Взаимодействие лекарственных средств Доцент кафедры фармакологии с курсами

Скачать презентацию Взаимодействие лекарственных средств Доцент кафедры фармакологии с курсами

!Взаимодействие_лекарственных_средств 20ё15.ppt

Количество слайдов: 151

Взаимодействие лекарственных средств Доцент кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармтехнологии и ПО Свидерская Л. Н

Основные разделы клинической фармакологии • Фармакодинамика • Фармакокинетика • Побочное действие ЛС • Взаимодействие ЛС

Homo sapiens отличается от других млекопитающих страстью к лекарствам Ослер

Взаимодействие лекарственных средств количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами, при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов

Взаимодействие лекарственных средств • изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС.

• Взаимодействием лекарственных средств называется такое явление, когда одновременное применение 2 -х и более ЛС дает эффект, отличный от эффекта, вследствие употребления каждого из них отдельно. • Отличный либо количественно (чаще), либо качественно (реже).

Взаимодействие лекарственных средств • При этом происходит изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС, ксенобиотиком, пищей, алкоголем, компонентами табачного дыма, фитопрепаратами или др. • Клинически значимыми взаимодействиями являются взаимодействия ЛС, приводящие к изменению эффективности и/или безопасности фармакотерапии.

¨Классификация количественной оценки результатов взаимодействия лекарственных средств (Ариенс, Симонс, 1977 г. ):

1. Кооперативное (синергидное) взаимодействие 1. 1. Сенситизация Э АБ > ЭА+ ЭБ При ЭА = 0 (0+1=1, 5)

Пример Сенситизации • Инсулин и Глюкоза усиливают проникновение Калия в клетку • Аскорбиновая кислота при одновременном назначении с препаратами Железа увеличивает % последних в ПК • Линкомицин усиливает эффект Миорелаксантов

1. 2. Аддитивное взаимодействие Э АБ > ЭА , ЭБ , но ЭА , ЭБ < ЭА + ЭБ (1+1=1, 75)

Пример Аддитивного взаимодействия • Фуросемид + Гипотиазид • Нитраты + -адрено блокаторы • Тетрациклин + Эритромицин

1. 3. Суммация Э АБ = ЭА + ЭБ (1+1=2)

Пример Суммации Фуросемид + Урегит • Триметоприм + Сульфаметоксазол • Антибиотики цефалоспоринового+ пеницилинового ряда •

1. 4. Потенцирование Э АБ > ЭА+ ЭБ При ЭА> 0 и ЭБ>0 (1+1=3)

Примеры Потенцирования: • ГКС + Теофиллин или b 2 адреноблокаторы • ГКС + НПВС • Пенициллин + Гентамицин (на стафилококк, энтерококк) • Транквилизаторы +Клофелин • Клофелин + алкоголь

Примеры Потенцирования (продолжение) • Нейролептики + средства для наркоза • Антигипертензивные разных групп при одновременном назначении • Антиангинальные разных групп при одновременном назначении

2. Антагонистическое взаимодействие 1+1=0, 5 или 1+1=0

Пример аантагонистического взаимодействие • Резерпин ослабляет анальгетическое действие Морфина и противоэпилептических ЛС

• Прямой антагонизм (синергизм) – ЛС действуют на один субстрат • Косвенный антагонизм (синергизм) – разная локализация действия

3. Синергоантагонистическое взаимодействие – одни эффекты комбинируемых ЛВ усиливаются, а другие ослабляются

Пример Синерго-антагонистического взаимодействия На фоне действия альфаадреноблокаторов стимулирующее действие Адреналина на альфаадренорецепторы уменьшается, а на бета-адренорецепторы становится более выраженным

4. Индифферентное взаимодействие (1+1=1)

Пример: Индифферентного взаимодействия Антибиотики бактерицидного+бактериостати ческого типов действия при одновременном назначении, если не происходит расширения спектра действия

Качественные изменения результатов ВЗ (происходят значительно реже): • Резерпин+трициклические антидепрессанты (резкое повышение АД, иногда – кома или психомоторное возбуждение)

Частота случаев НПР ЛС в зависимости от количества назначаемых ЛС Мальцев В. И. , Викторов А. П. , 2004

ПОКАЗАНО, ЧТО У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ МЕНЕЕ 6 ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВОЗНИКАЮТ В 18% СЛУЧАЕВ, БОЛЕЕ 6 ПРЕПАРАТОВ - в 80%

Взаимодействие ЛС в педиатрической практике Проблемы: • Низкая степень связывания с белком • Грудное вскармливание, молочные продукты, препараты кальция • фенобарбитал

Комбинированное назначение ЛС - предпосылки Наличие нескольких заболеваний Самолечение Недостаточная эффективность и безопасность фармакотерапии при монотерапии Кукес В. Г. 1991

Полипрагмазия [от poly – «много» и pragma  «предмет, вещь» ; синоним – политерапия, избыточное лечение, полифармация, рolypharmacy (англ. )] – избыточность медицинских назначений

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ, проведенное в Москве в 2008 г. показало, что в среднем в поликлинике пациент получает 4, 5 ед. медикаментов, в стационаре 7, 5 ед. медикаментов У 75% стационарных больных количество одновременных назначений более 10 ед. медикаментов Остроумова О. Д. , Ищенко В. А.

Комбинации лекарственных средств РАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ НЕРАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПАСНЫЕ КОМБИНАЦИИ

Рациональные лекарственные комбинации - комбинации, в которых препарат одной группы усиливает необходимый эффект и не увеличивает, а, возможно, даже уменьшает нежелательное действие препарата другой группы

Рациональные комбинации лекарственных средств ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОВЫШЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ Комбинация β 2 -адреномиметика сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта Комбинация ацетилсалициловой кислоты с омепразолом снижает риск возникновения язвы желудка

Рациональные комбинации лекарственных средств ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ Железа сульфат + аскорбиновая кислота усиление всасывания железа и повышение эффективности терапии железодефицитной анемии (ФЕРРОПЛЕКС) ПОВЫШЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ НПВС+ синтетический аналог простагландина Е снижает риск ульцерогенного действия НПВС (АРТРОТЕК)

Рациональные комбинации лекарственных средств ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ Ингибиторы АПФ + диуретики (Ко-ренитек)_ ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ Ингибиторы АПФ + антагонисты кальция (Престанс)

Нерациональные комбинации лекарственных средств взаимодействие ЛС, которое может приводить к снижению эффективности фармакотерапии (другого лекарственного средства)

Нерациональные комбинации лекарственных средств Ингибиторы АПФ + Аспирин Снижение гипотензивного эффекта у больных АГ Повышение частоты госпитализаций по поводу декомпенсации у больных ХСН

Нерациональные комбинации лекарственных средств Ингибиторы АПФ + НПВС Снижение гипотензивного эффекта у больных АГ

Потенциально опасные комбинации лекарственных средств повышают риск нежелательных лекарственных реакций

Потенциально опасные комбинации лекарственных средств • 25% назначаемых комбинаций потенциально опасные • При назначении потенциально - опасных комбинаций в 8% развиваются НЛР Durance et al. 1985 Brater et al. 2001

Потенциально опасные комбинации лекарственных средств Бетаадреноблокаторы + Верапамил Брадикардия, А-V блокады

Виды взаимодействия ЛС в зависимости от механизма ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ • Физико-химические реакции ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ • Изменение концентрации ЛС ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ • Изменение механизма действия ЛС на уровне молекул-мишеней Кукес В. Г. 2003

Фармацевтическое взаимодействие ЛС Происходит вне организма На этапах приготовления и хранения комбинированных ЛС, при смешивании ЛС в одном шприце могут возникнуть изменения, которые делают препарат непригодным для использования. Активность компонентов снижается или исчезает, либо появляются новые свойства (токсические) Фармацевтическая несовместимость может быть: химической, физико-химической.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС Витамин В 12 + Аскорбиновая кислота Разрушение ионами кобальта аскорбиновой кислоты

Фармацевтическое взаимодействие ЛС Гепарин + Гентамицин Образование осадка

Фармакокинетическое взаимодействие

Общая схема фармакокинетических процессов – 1 Введение ЛВ Всасывание Эффект Свободное ЛВ в плазме крови Распределение в неактивных тканях Связанное с белками ЛВ Биотрансформация в метаболиты Почечная экскреция Выведение метаболитов Выведение в неизмененном виде

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на разных уровнях: Всасывание (изменение р. Н желудочного содержимого, изменение моторики ЖКТ, влияние на активность гликопротеина Р) Распределение в органах и тканях (на уровне связи с белками крови) Метаболизм (индукция и ингибирование ферментов метаболизма) Выведение (изменение клубочковой фильтрации, изменение канальцевой секреции, изменение канальцевой реабсорбции).

Фармакокинетическое взаимодействие Всасывание Распределение Метаболизм Выведение ЛС ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛС + ЛС 1 ИЗМЕНЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ЛС Кукес В. Г. 2003

Точки приложения фармакокинетического взаимодействия РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВСАСЫВАНИЕ Транспортеры лекарственных средств Ферменты метаболизма лекарственных средств МЕТАБОЛИЗМ ЛС ВЫВЕДЕНИЕ Кукес В. Г. 2003

Транспортеры лекарственных средств ГЛИКОПРОТЕИН-Р • Почки ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1) • Печень • Почки ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1) • Почки

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания

Механизмы фармакокинетического взаимодействия на уровне всасывания • Образование хелатных соединений • Изменение р. Н желудочного содержимого • Влияние на нормальную микрофлору кишечника • Изменение моторики ЖКТ • Влияние на активность гликопротеина-Р

Образование хелатных соединений Препараты железа Нарушение всасывания железа + ТЕТРАЦИКЛИНЫ Образование не всасывающихся хелатных соединений Нарушение всасывания антибиотика

Изменение р. Н желудочного содержимого БАРБИТУРАТЫ ЗАЩЕЛАЧИВАНИЕ ИОНИЗИРОВАННЫЕ БАРБИТУРАТЫ Нарушение всасывания Снижение снотворного действия Ингибиторы протонового насоса Блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов

Изменение моторики ЖКТ Слабительные ЛС Эритромицин Усиление моторики кишечника ЛС «не успевают» всасываться Холинолитики Наркотические анальгетики Нейролептики Угнетение моторики кишечника Прокинетики (метоклопрамид, домпиридон) Ускорение опорожнения желудка Усиление всасывания ЛС

Р - гликопротеин – специфический протеин-переносчик клеточной мембраны, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток , Р- гликопротеин участвует в процессе всасывания, распределения и выведения лекарственных веществ

ЭНТЕРОЦИТЫ ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ ГЕПАТОЦИТЫ

Влияние на активность гликопротеина-Р Ингибиторы гликопротеина-Р • • Карведилол Амиодарон Хинидин Верапамил Спиронолактон Никардипин Пропафенон Аторвастатин • • Кларитромицин Эритромицин Кетоконазол Интраконазол Циклоспорин Флуоксетин Пароксетин Пентазоцин Marzolini et al. , 2004

Взаимодействие дигоксина с хинидином, верапамилом на уровне гликопротеина-Р ХИНИДИН ИНГИБИРОВАНИЕ ВЕРАПАМИЛ СПИРОНОЛАКТОН Повышение концентрации ДИГОКСИН дигоксина Энтероцит Дигиталисная интоксикация

Индукторы гликопротеина-Р • Морфин • Зверобой продырявленный • Рифампицин • Ретиноиды • Дексаметазон ВЫВЕДЕНИЕ ЭТИХ ПРЕПАРАТОВ УСКОРЯЕТСЯ, КОНЦЕНТРАЦИЯ СНИЖАЕТСЯ, СНИЖАЕТСЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ Marzolini et al. , 2004

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне распределения

Вытеснение их связей с белками плазмы крови. Целый ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. ЛС–слабые кислоты связываются с альбумином, ЛС- слабые основания, с альфа– 1 кислым гликопротеином ЛС с более высоким сродством к белкам вытеснит из связи с белком своего конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот механизм взаимодействия ЛС приводит к увеличению активной фракции того ЛС, который хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие (НЛР)

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма (биотрансформации) ЛС

Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС ЛС-ИНДУКТОР Повышение активности CYP Снижение концентрации ЛС Недостаточная эффективность ЛС ЛС-ИНГИБИТОР Снижение активности CYP Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP НЛР ЛС

Характеристика CYP 3 A 4 • Локализуется в печени и кишечнике • Участвует в метаболизме 60% известных ЛС: - Антагонисты кальция - Большинство бензодиазепинов - Статины - Циклоспорин - Антигистаминные ЛС - Ивабрадин - Лосартан

Ингибиторы CYP 3 A 4 (> концентрацию ЛС) • • • Кетоконазол Интраконазол Флуконазол Циметидин Эритромицин Кларитромицин Сок грейпфрута Дилтиазем Омепразол Метронидазол Индукторы CYP 3 A 4 • Карбамазепин • Рифампицин • Рифабутин • Ритонавир • Зверобой продырявленный Витамин Е Дексаметазон

Клиническое наблюдение • Женщина 39 лет, страдающая аллергическим ринитом и вагинальным кандидозом • В течение 2 -х недель принимала терфенадин 60 мг/сутки совместно с кетоконазолом 200 мг/сутки • Обратилась с жалобами на периодически возникающие эпизоды потери сознания • На ЭКГ зарегистрировано удлинение интервала QTс до 650 мс Monarhan et al. 1990

Клиническое наблюдение «пируэт» Monarhan et al. 1990

Клиническое наблюдение КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP 3 A 4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ Концентрация после до УДЛИНЕНИЕ ИНТЕРВАЛА QT НА ЭКГ Время АРИТМИЯ ПО ТИПУ «ПИРУЭТ» Monarhan et al. 1990

Механизм взаимодействия верапамила с флуконазолом и дексаметазоном ФЛУКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP 3 A 4 ДЕКСАМЕТАЗОН -ИНДУКТОР CYP 3 A 4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВЕРАПАМИЛА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВЕРАПАМИЛА В ПЛАЗМЕ ГИПОТОНИЯ БРАДИКАРДИЯ ОТСУТСТВИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

Клиническое наблюдение • Мужчина 65 лет, страдающий частой ЖЭ, принимающий в течение 2 месяцев хинидин (пролонгированная форма) 400 мг/сутки • В связи с возникновением «функциональной» диареи больному назначен лоперамид (имодиум) 8 мг/сутки • Через сутки обратился с жалобами на сонливость, одышку, сухость во рту Sadeque. , et al. , 2000

Клиническое наблюдение ХИНИДИНИНГИБИТОР ГЛИКОПРОТЕИНА-Р ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЭБ ДЛЯ ЛОПЕРАМИДА ПРОНИКНОВЕНИЕ ЛОПЕРАМИДА В ЦНС «МОРФИНОПОДОБНЫЕ» ЭФФЕКТЫ Sadeque. , et al. , 2000

НПВС тормозят метаболизм Противоэпилептических средств (особенно фенитоина) и наоборот, метаболизм НПВС может тормозится другими ЛС: так, Циклоспорин тормозит метаболизм диклофенака (надо снизить в 2 раза дозу диклофенака)

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ В ПОЧКАХ КАНАЛЬЦЕВАЯ РЕАБСОРБЦИЯ В ПОЧКАХ АКТИВНАЯ СЕКРЕЦИЯ В ПОЧКАХ И ПЕЧЕНИ

Лекарственные средства, канальцевая реабсорбция которых угнетается при изменениях р. Н мочи Снижение р. Н Повышение р. Н Амфетамин Имипрамин Кодеин Морфин Новокаин Хинин Хлорохин Цефалоридин Амнокислоты Барбитураты Нилидиксовая кислота Нитрофурантоин Салицилаты Сульфаниламиды Фенилбутазон

Взаимодействие лекарственных средств с пищей, лекарственными растениями, табаком и алкоголем

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (1) Влияние пищи на всасывания ЛС Увеличение Амитриптилин, пропранолол, гидралазин, гризеофульвин, гидрохлортиазид, дифенин, карбамазепин, спиронолактон, фурадонин, фуразолидон, хлорохин Замедление Дигоксин, диклофенак, препараты калия, ацетаминофен (парацетамол), сульфаниламиды, фенобарбитал, фуросемид, хинидин, циметидин Снижение Ампициллин, антипирин, дигоксин, доксициклин, ибупрофен, изониазид, АСК, канамицин, леводопа, хлорамфеникол, линкомицин, метациклин

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (2) Продукты, повышающие секрецию соляной кислоты в желудке + Полусинтетические пенициллины Разрушение полусинтетических пенициллинов в кислой среде

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (3) Продукты, богатые кальцием + Тетрациклины фторхинолоны Образование не всасывающихся комплексных соединений

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (2) Сок грейпфрута является мощным ингибитором CYP 3 A 4, что приводит к увеличению биодоступности: • Нифедипина на 100% • Циклоспорина на 62% • Мидозалама на 52% • Цизаприда на 52% • Триазалама на 42% и др. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Сок грейпфрута повышает концентрацию силденафила (Виагры) в крови Сок грейпфрута Высокая концентрация силденафила Вода Jetter A. , et al. , 2002

Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком СОК ГРЕЙПФРУТАИНГИБИТОР CYP 3 A 4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА Концентрация ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ после до Время ГИПОТОНИЯ Jetter A. , et al. , 2002

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма (1) Зверобой является мощным индуктором CYP 3 A 4, что приводит к снижению концентрации: • Оральных конрацептивов • Циклоспорина • Симвастатина • Мидазолама и др. СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

Зверобой снижает концентрацию «прогестинового» компонента оральных контрацептивов Снижение концентрации «прогестиннового» компонента Концентрация «эстрогеннового» компонента не изменяется Hall S, et al. , 2003

Механизм взаимодействия оральных контрацептивов со зверобоем ЗВЕРОБОЙ ИНДУКТОР CYP 3 A 4 УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА Концентрация СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА В ПЛАЗМЕ до после Время ОТСУТСТВИЕ КОНТРАЦЕПТИВНОГО ЭФФЕКТА Hall S, et al. , 2003

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с табаком Нейролептики Галоперидол Клозапин Хлорпротиксен Антидепрессанты Имипрамин Кломипрамин Теофиллин Анксиолитики Диазепам Лоразепам Алпрозалам МЕТАБОЛИТЫ CYP 1 A 2 ИНДУКЦИЯ ПАУ Табачного дыма

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с табаком НИКОТИН Высвобождение адреналина в мозговом слое надпочечников Высвобождение норадреналина в в симпатических ганглиях Устранение гипотензивного действия ß-адреноблокаторов

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2) ВЛИЯНИЕ АЛКОГОЛЯ НА МЕТАБОЛИЗМ ЛС АЛКОГОЛЬ Однократное применение в больших дозах Длительное применение в небольших дозах Ингибирирование всех изоферментов цитохрома Р-450 Индукция CYP 2 E 1

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем АЛКОГОЛЬ + Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы Наркотические анальгетики Угнетающие действие на ЦНС вплоть до остановки дыхания

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем АЛКОГОЛЬ + КЛОФЕЛИН Коллапс Амнезия Летальный исход

Факторы риска взаимодействия ЛС ФАРМАКОГЕНЕТИКА УЗКАЯ ТЕРПАВТИЧЕСКАЯ ШИРОТА ПОЛИПРАГМАЗИЯ СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ «КРАЙНИЙ» ВОЗРАСТ

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ по теме «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» под редакцией академика РАМН, профессора Кукеса В. Г.

Спасибо за внимание!

Благодарю за внимание!

Взаимодействие лекарственных средств с пищей, лекарственными растениями, табаком и алкоголем

Взаимодействие лекарственных средств с пищей

Пища способна повлиять на клиническую эффективность лекарств Существует только около 200 лекарств. средств, в рекомендательной записке которых указано, как продукты влияют на действие препарата.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (1) Влияние пищи на всасывания ЛС увеличение замедление Амитриптилин, пропранолол, гидралазин, гризеофульвин, гидрохлортиазид, дифенин, карбамазепин, этил бискумацетат, диазепам, спиронолактон, фурадонин, фуразолидон, хлорохин Дигоксин, диклофенак, препараты калия, ацетаминофен (парацетамол), сульфаниламиды, фенобарбитал, фуросемид, хинидин, циметидин снижение Ампициллин, антипирин, дигоксин, доксициклин, ибупрофен, изониазид, ацетилсалициловая кислота, канамицин, леводопа, хлорамфеникол, линкомицин, метациклина

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне всасывания (3) Продукты, богатые кальцием + Тетрациелины фторхинолоны Образование не всасывающихся комплексных соединений

Сок грейпфрута повышает концентрацию силденафила (Виагры) в крови Сок грейпфрута Высокая концентрация силденафила Вода

Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком СОК ГРЕЙПФРУТАИНГИБИТОР CYP 3 A 4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА Концентрация ПОВЫШЕНИЕ после КОНЦЕНТРАЦИИ до СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ Время ГИПОТОНИЯ

Механизм взаимодействия оральных контрацептивов со зверобоем ЗВЕРОБОЙ ИНДУКТОР CYP 3 A 4 УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА Концентрация до после СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА В ПЛАЗМЕ Время ОТСУТСТВИЕ КОНТРАЦЕПТИВНОГО ЭФФЕКТА

Препараты, взаимодействующие с грейпфрутовым соком Препарат Эффект Амиодарон Кардиотоксичный Комментарии Избегать совместного применения Будесонид Токсичность Удвоение системного эффекта Теофиллин Ослабление действия Избегать совместного применение Нифедипин Кардиотоксичный Варфарин Возможно усиление антикоагулянтного эффекта Аспирин Возможно усиление антикоагулянтного эффекта Избегать совместного применения Впервые зафиксирован в 1999 г.

Забыть о грейпфрутовом соке придется, во время приёма: • • • Анксиолитики: Алпразолам, Мидазолам Антиаритмические: Амиодарон Антигистаминные: Фексофенадин (Телфаст) Антикоагулянты: Варфарин Блокаторы кальциевых каналов: Верапамил, Дилтиазем • Гормональные препараты, содержащие: Кортизол, Метилпреднизолон, Прогестерон, Эстрадиол • Гиполипидемические: Аторвастатин, Симвастатин, Ловастатин • Ксантины: Теофиллин

Взаимодействие лекарственных препаратов с пищей Препараты Влияние пищи Аспирин, дигоксин Снижение абсорбции Ингибиторы АПФ Снижение концентрации в плазме крови Кетоконазол Повышение абсорбции под влиянием кислых продуктов, соков, колы Фамотидин Снижение абсорбции Железо, пенициллины, тетрациклины, эритромицин Снижение абсорбции под влиянием пищи с высоким содержанием углеводов Фторхинолоны, терациклины Снижение абсорбции при совместном применении с антацидами Спиронолактон, статины Повышение абсорбц. с жирной пищей

Ингибиторы МАО. Продукты богатые тирамином Ингибиторы МАО Продукты Бефол Инказан Пиразидол Сиднофен Тетриндол Авокадо, бананы, бобы, вина (особенно красные), изюм, инжир, йогурт, кофе, лосось, обработанное мясо (шашлык, салями, копченое), печень (говяжья, куриная), пиво, сметана, соя, сыр, шоколад

Продукты богатые гистамином и гистаминолибераторы Продукты, бога Гистаминолибераторы тые гистамином Квашенная капуста Тунец Цитрусовые (особенно апельсины) Шоколад

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с пищей «Сырный синдром» : повышение АД, ЧСС, аритмии Метаболиты норадреналина Пресинаптическая мембрана МАО Норадреналин ИНГИБИРОВАНИЕ СТИМУЛЯЦИЯ ВЫБРОСА Адренорецепторы Постсинаптическая мембрана Антидепрессанты ингибиторы МАО (Моклобемид) ТИРАМИН

Таким образом, • Назначая лекарственную терапию, врач должен обязательно оговаривать режим питания больного, с целью снижения риска взаимодействия продуктов с лекарственными средствами • Пациенту – внимательно ознакомится с инструкцией

Алкоголь, никотин и лекарство не совместимы

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С АЛКОГОЛЕМ • По данным МЗ РФ, 20% населения России подвержено бытовому пьянству, а 1, 5%-страдает алкоголизмом • Известно, что взаимодействие ЛС с алкоголем (спиртом этиловым) может привести к серьезным нежелательным НЛР, которые в некоторых случаях даже приводят к летальному исходу. • Алкоголь может вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие с ЛС. • Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем осуществляется в основном на уровне метаболизма. • При этом, как ЛС могут вмешиваться в метаболизм алкоголя, так и сам алкоголь влияет на метаболизм ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем (1) «АНТАБУСОПОДОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ» ЛС Метронидазол Хлорамфеникол Фуразолидон Цефалоспорины Клотримазол ЭТАНОЛ АЦЕТАЛЬДЕГИД Жар, озноб, одышка, сердцебиение, страх - УКСУСНАЯ Ацетальдегид- КИСЛОТА дегидрогеназа «Синдром ацетальдегида»

Влияние ЛС на метаболизм алкоголя. • «Синдром ацетальдегида» развивается применении тетурама (антабуса) на фоне приема алкоголя, • причем этот эффект данного ЛС лежит в основе одного из методов лечения алкоголизма (метод сенсибилизирующей терапии).

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (1) АЛКОГОЛЬ + Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы Наркотические анальгетики Угнетающие действие на ЦНС вплоть до остановки дыхания

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем (2) АЛКОГОЛЬ + КЛОФЕЛИН Коллапс Амнезия Летальный исход

Влияние алкоголя на метаболизм ЛС не однозначно(1) • При однократном приеме алкоголя в больших дозах отмечается неспецифическое ингибирование изоферментов цитохрома Р-450. • Так, однократный прием алкоголя в больших дозах на фоне применения непрямого антикоагулянта варфарина приводит к угнетению метаболизма последнего за счет ингибирования изофермента цитохрома Р-450 2 С 9. • Это приводит к повышению концентрации варфарина в плазме крови и усилению антикоагулянтного эффекта, что повышает риск геморрагических осложнений. • С другой стороны, длительное применение алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р-450. • При этом индукции могут подвергаться все изоферменты цитохрома Р 450, но наиболее сильно индуцируется изофермент цитохрома Р-450 2 Е 1. • Так, за счет индукции изофермента цитохрома Р-450 2 С 9 на фоне длительного применения алкоголя, равновесная концентрация варфарина снижается, что приводит к недостаточному антикоагулянтному эффекту и требует коррекции дозы ЛС.

Влияние алкоголя на метаболизм ЛС не однозначно (2) Аналогичные изменения на фоне длительного применение алкоголя претерпевает и фармакокинетика других ЛС (андрогенные ЛС, анаболические стероиды, фенитоин и др. ). • Известно, что гепатотоксическое действие парацетамола (ацетаминофена) усиливается на фоне хронического употребления алкоголя. • Это объясняется тем, что этанол вызывая индукцию изофермента цитохрома Р-450 2 Е 1, увеличивает вклад окислительного пути метаболизма парацетамола до гепатотоксичного метаболита Мацетибензохинонимина. • Следует отметить, что однократные дозы алкоголя, необходимые для ингибирования метаболизма ЛС, как и режим его длительного потребления, вызывающего индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют в широких пределах. •

Наибольшее клиническое значение имеет непрямое фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем на уровнях: ЦНС, функциональной системы, регулирующей уровень АД, системы гемостаза. • Результатом взаимодействия алкоголя с ЛС на уровне ЦНС ( наркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты, барбитураты, бензодиазепины, блокаторы Н 1. -гистаминовых рецепторов с седативным эффектом, гризофульвин, кетотифен, метоклопрамид, нейролептики, антиконвульсанты) является потенцирование угнетающего эффекта, вплоть до подавления дыхания. • При этом пациентам, применяющим перечисленные ЛС, следует полностью исключить потребление алкоголя на весь период лечения.

Наибольшее клиническое значение имеет непрямое фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем на уровнях: ЦНС, функциональной системы, регулирующей уровень АД, системы гемостаза. • Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне, функциональной системы, регулирующей АД (клофелин, нифедипин, бета -адреноблокаторы, нитраты) приводит к потенцированию гипотензивного эффекта, вплоть до коллапса. • Особенно опасным в отношении развития коллапса является взаимодействие алкоголя с клофелином, которое может привести к летальному исходу. • Поэтому следует предупредить больного о недопустимости совместного приема клофелина с алкоголем. • Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне системы гемостаза (ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрелъ) может приводить к потенцированию антиагрегантного эффекта и развитию геморрагических осложнений. • Возможности развития гипогликемии при взаимодействии алкоголя с дизопирамидом.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С КОМПОНЕТАМИ ТАБАЧНОГО ДЫМА (1) • Наибольшее влияние на фармакокинетику ЛС оказывают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма. • Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с ПАУ осуществляется на уровне метаболизма, т. к. ПАУ являются индукторами изоферментов цитохрома Р-450 1 А 1 (локализован в легких) и 1 А 2 (локализован в печени). • Клиническое значение имеет индукция под влиянием ПАУ изофермента цитохрома Р-450 1 А 2 в печени, при этом ускоряется метаболизм субстратов этого изофермента: теофиллина, мексилетина, кофеина, пентазоцина, пропранолола, флекаинида, эстрадиола и ряда психотропных препаратов, что ведет к снижению их концентрации в крови и уменьшению фармакологической эффективности. Это требует назначения курильщикам табака данных ЛС в больших дозах.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С КОМПОНЕТАМИ ТАБАЧНОГО ДЫМА (2) • • • Из всех компонентов табачного дыма наиболее значимое воздействие на фармакодинамику ЛС оказывает никотин. Например, известно непрямое фармакодинамическое взаимодействие β-адреноблокаторов с никотином. Никотин, стимулируя н-холинорецепторы клеток мозгового слоя надпочечников и симпатических ганглиев, вызывает высвобождение адреналина и норадреналина соответственно. При этом действие β-адреноблокаторов может нивелироваться, что приводит к недостаточному гипотензивному и антиангинальному эффекту и требует повышения дозы βадреноблокаторов. С непрямым фармакодинамическим взаимодействием наркотических анальгетиков и никотина связывают иногда недостаточный обезболивающий эффект этих ЛС у курильщиков.

Алкоголь, никотин и лекарство не совместимы

Взаимодействие лекарственных средств и лекарственных растений: существует ли проблема?

По данным разных авторов, от 20 до 30% больных, длительно получающих те или иные лекарственные средства (ЛС), дополнительно самостоятельно принимает различные БАД. Из них 16% это БАД, содержащие лекарственные растения.

• При этом, следует отметить, что лишь 20 -25% больных, принимающих дополнительно БАД, сообщают об этом своему лечащему врачу. • Скорее всего, пациенты либо бояться неодобрения со стороны врача факта приема БАД, либо вообще не считают важным подобное информирование. • Однако, большинство пациентов не подозревают о возможности взаимодействия между ЛС и БАД, содержащими лекарственные растения, а лечащие врачи- его просто недооценивают.

• С одной стороны это можно объяснить недостатком информации о клинически значимых взаимодействиях ЛС как с БАД, содержащими лекарственные растения, так и даже с лекарственными препаратами, содержащими лекарственные растения. • А с другой- неверным представлением пациентов и даже врачей (!) о том, что природное происхождение БАД, и лекарственных растений вообще автоматически означает абсолютную безопасность как в отношении развития нежелательных реакций так и в плане взаимодействия с другими ЛС.

Наиболее часто применяемые лекарственные растения, входящие в состав БАД (Izzo и соавт. 2001) · · Гинкго Билоба (Ginco biloba) · Зверобой (Hypericum perforatum) · Жень-шень (Panax spp) · Чеснок (Allium sativum) · Эхинацея (Echinacea spp) · Serenoa palmetto · Кава (Piper methysticum)

• Взаимодействие ЛС с БАД, содержащими лекарственные растения могут приводить к клинически значимым изменениям фармакологического ответа: • Снижениею эффективности • и (или) безопасности фармакотерапии.

При том, что взаимодействие ЛС с БАД, содержащими лекарственные растения на сегодняшний день изучено недостаточно • По некоторым данным нежелательные лекарственные реакции при совместном применении ЛС и БАД, содержащих лекарственные растения встречаются в 16% случаев.

• Имеются лишь отдельные сообщения о клинически значимых взаимодействиях подобного рода, а также небольшое число клинических исследований, посвященных изучению влияния лекарственных растений на фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС.

• Поэтому для предупреждения развития нежелательных лекарственных реакций и предотвращения снижения эффективности, которые могут явиться следствием подобных взаимодействий, врач не должен назначать подобные комбинации. • Но должен учитывать эту информацию при проведении фармакотерапии и активным образом интересоваться у больного о самостоятельном применении им БАД. • В том числе обязательно и в первую очередь в случае развития осложнений фармакотерапии.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ФИТОПРЕПАРАМИ • В настоящее время препараты или биологически активные добавки (БАД), содержащие лекарственные растения применяют около 14% населения США. • По данным разных авторов, от 20 до 30% больных, длительно получающих те или иные ЛС, дополнительно самостоятельно принимает различные препараты и БАД, содержащие лекарственные растения. • При этом лишь 20 -25% больных, принимающих дополнительно лекарственные растения, сообщают об этом своему лечащему врачу. • Источник: Fugh-Berman A, Ernst E. Herb-drug interactions: review and assessment of report reliability. Br J Clin Pharmacol 2001 ; 52: 187 -95.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ФИТОПРЕПАРАМИ • Скорее всего, пациенты либо бояться неодобрения со стороны врача факта приема БАД, либо вообще не считают важным подобное информирование. • Однако большинство пациентов не подозревают о возможности взаимодействия между ЛС и лекарственными растениями, а лечащие врачи - его просто недооценивают. • Так, по некоторым данным НЛР при совместном применении ЛС и лекарственных растений встречаются в 16% случаев. • Источник: Fugh-Berman A, Ernst E. Herb-drug interactions: review and assessment of report reliability. Br J Clin Pharmacol 2001 ; 52: 187 -95.

Влияние некоторых лекарственных растений на активность изоферментов цитохрома Р-450 CYP 1 A 2 CYP 2 D 6 CYP 2 E 1 CYP 3 A 4 Зверобой Чеснок Женьшень Гинкго Билоба Не влияет Индуцирует Не влияет Ингибирует Не влияет Индуцирует Не влияет Не влияет

Раз за разом в больницу поступали пожилые люди в ужасно тяжелом состоянии… Спустя несколько дней эти люди покидали ее самостоятельно вполне здоровыми. За время их пребывания произошло только одно: им отменили все их лекарства и повторно назначили только те, которые были признаны абсолютно необходимыми. Этих людей отравляло сочетанное действие и взаимодействие четырех, шести или даже девяти препаратов, которые они глотали. Норман Сван, продюсер и ведущий программы о здоровье на радиоканале АВС в Австралии (воспоминания о медицинском институте в Шотландии)

Спасибо за внимание!