Выбор схемы контролируемой овариальной стимуляции у пациенток с

Выбор схемы контролируемой овариальной стимуляции у пациенток с эндометриозом в программе ЭКО и ПЭ Боярский К. Ю. Клиника «ГЕНЕЗИС» Кафедра акушерства и гинекологии ГОУ СПБГПМА 17 октября 2012 г.

Выбор схемы овариальной стимуляции при эндометриозе базируется на эффективности, безопасности и доказанности n n n Эффективность – получение достаточного количества ооцитов для максимальных шансов беременности Безопасность – избежание негативных моментов, таких как плохой или избыточный ответ на овариальную стимуляцию, а также минимизировать вероятность осложнений Доказанность – основана на принципах доказательной медицины

Возраст и тесты овариального резерва (Овариальный резерв = количество ооцитов, Возраст = качество ооцитов) n n n Молодой возраст Низкий АМГ и высокий б. ФСГ Высокая частота плохого ответа Мало ооцитов Средняя ЧНБ n n n Возраст больше 40 лет Нормальный уровень АМГ и б. ФСГ Хороший ответ на овариальную стимуляцию Большое или умеренное число ооцитов Низкая ЧНБ

Эндометриоз – сложное и загадочное заболевание. Дело осложняется тем, что два главных симптома - боли в малом тазу и бесплодие имеют разную степень выраженности и могут быть представлены отдельно друг от друга. Часто бесплодие при эндометриозе относительное, т. е. беременность и роды могут наблюдаться при любой стадии заболевания. В англоязычной литературе относительное бесплодие носит также название сниженной способности к зачатию (subfertility). Интерес к лечению эндометриоза в отечественной литературе огромен (Баскаков В. П. , 1990, Адамян Л. В. , Кулаков В. И. , 1998, Савицкий Г. А. , Горбушин С. М. , 2002). Также широко обсуждаются вопросы применения методик ЭКО в лечении различных стадий эндометриоза (Смольникова В. Ю. , 2002)

Stilley J. с соавт. «Молекулярные и клеточные основы эндометриоз – ассоциированного бесплодия» , Cell Tissue Res, т. 349, стр. 849– 862, 2012

Факторы определяющие бесплодие у пациенток с эндометриозом. n n Нарушения анатомии малого таза (спаечный процесс в фимбриальном отделе труб, позадиматочном пространстве, спайки кишечника и т. д. ) Нарушения функции брюшины (повышение выпота, повышенная концентрация активированных макрофагов, интерлейкина-1, ФНО, протеаз, что может приводить к нарушению взаимодействия ооцитсперматозоид) Нарушения овуляции (могут наблюдаться преждевременный пик ЛГ, лютеинизация неразорвавшегося фолликула, дефект лютеиновой фазы цикла) Нарушения имплантации и межклеточного взаимодействия (повышение числа лимфоцитов в эндометрии и увеличение продукции антител Ig. A и Ig. G, и возможно аутоантител, уменьшение экспрессии в эндометрии интегрина αvβ и L-селектина) Эндометриоз и бесплодие. Рекомендации Практического Комитета Американского Общества Репродуктивной Медицины. Fertility and Sterility, т. 86, прил. 4, S 156 -160, 2006

Роль лечения эндометриоза с помощью лапароскопии у пациенток с многочисленными неудачами ЭКО. Littman E, Giudice L, Lathi R. с соавт. Fertil Steril. т. 84 стр. 1574 -1578, 2005.

Подавление овуляции у пациенток с эндометриозом и бесплодием (Обзор) Hughes E, Brown J, Collins J. с соавт. The Cochrane Collaboration Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3): CD 000155. Назначение препаратов, которые подавляют овуляцию не приводит к увеличению частоты наступления беременности у пациенток с эндометриозом и относительным бесплодием.

Лечение эндометрироза I и II методом внутриматочной инсеминации Наличие эндометриоза уменьшает вероятность беременности: Да Искусственная инсеминация спермой мужа у пациенток с необъяснимым бесплодием по сравнению с пациентками с перитонеальным эндометриозом. Omland A. , Tanbo T, Dale P. , Abyholm T. Hum Reprod. т. 13, стр. 2602 -2605, 1998 Нет различия в частоте наступления беременности и суммарной частоте родов живым плодом у пациенток с пролеченным минимальным и умеренным эндометриозом по сравнению с пациентками с необъяснимым бесплодием при лечении методом искусственной инсеминации и контролируемой овариальной стимуляцией. Werbrouck E, Spiessens C, Meuleman C, D'Hooghe T. Fertil Steril. 2006 Sep; 86(3): 566 -71.

Нет различия в частоте наступления беременности и суммарной частоте родов живым плодом у пациенток с пролеченным минимальным и умеренным эндометриозом по сравнению с пациентками с необъяснимым бесплодием при лечении методом искусственной инсеминации и контролируемой овариальной стимуляцией. Werbrouck E, Spiessens C, Meuleman C, D'Hooghe T. Fertil Steril. 2006 Sep; 86(3): 566 -71.

Влияние эндометриоза на результаты ЭКО n n n Нет влияния: Geber S. с соавт. Hum Repr, т. 10, стр. 1507 -1511, 1995, Olivennes F. с соавт. , Fertility and Sterility, т. 64, стр. 392 -398, 1995, Dmowski с соавт. , Fertility and Sterility, т. 63, стр. 555 -562, 1995. Уменьшен ответ яичников, но нет влияния на исход ЭКО: Bergendal A. с соавт. , JARG, т. 15, стр. 530 -534, 1998, Pal L. с соавт. , JARG, т. 15, стр. 530 -534, 1998, Al-Azemi с соавт. , Hum Repr, т. 15, стр. 73 -75, dos Reis R. с соавт. , JARG, т. 21, стр. 311 -314, 2004, Suzuki T. с соавт. , Fertility and Sterility, т. 83, стр. 908 -913, 2005 Уменьшены результаты после ЭКО: Matson and Yovich, Fertility and Sterility, т. 46, стр. 432 -434, 1986, Oehinger с соавт. , JIVFET, т. 5, стр. 249 -246, 1988, Barnhart K. с соавт. , Fertility and Sterility, т. 77, стр. 1148 -1155, 2002

Эффект эндометриоза на процедуру ЭКО Barnhart K. , Dunsmoor-Su R. , Christos Coutifaris C. Fertil Steril, т. 77, стр. 1148 -1155, 2002

Нет влияния Diaz I. с соавт. «Влияние эндометриоза III-IV стадии у реципиентов в программе донации ооцитов: исследование случай-контроль» , Fertil. Steril. , т. 74, стр. 31 -34, 2000 Есть влияние Prapas Y. с соавт. «Эндометриоз может отрицательно влиять на исход у менопаузальных пациенток в программе донации ооцитов» , RBM online, 2012 in press

Эндометриоз и качество ооцитов Saito H. , Seino T. , Kaneko T. с соавт. Gynecologic and Obstetric Investigation, т. 53 (прил. 1), стр. 46 -51, 2002 Заключение: количество апоптотических клеток в фолликулах возрастает с увеличением тяжести эндометриоза. Наличие эндометриодной кисты в яичнике значительно увеличивает вероятность апоптоза в клетках гранулезы.

Уменьшенный уровень АМГ и повреждение в когорте овариальных фолликулов у пациенток с минимальным и умеренным эндометриозом. Lemos N. , Arbo E. , Scalco R. с соавт. Fertility and Sterility, т. 89, стр. 10641068, 2008 Эти данные совпадают с полученными в работе Курило Л. Ф. , Михалева Л. М. , Адамян Л. В. с соавт. Количественный анализ состава фолликулов яичника при эндометриозе Проблемы Репродукции, т. 12, № 3, стр. 34 -36, 2006

Уровень АМГ в сыворотке крови у пациенток с эндометриозом : исследование случай - контроль. Shebl. O. , Ebner T. , Sommergruber M. с соавт. , Gynecol. Endocrin. , 2009, in press Показание к ЭКО/ИКСИ Уровень АМГ, нг/мл Мужской фактор 3, 44 + 2, 06 Эндометриоз I-II ст. 3, 28 + 2, 46 Эндометриоз III-IV ст. 2, 38 + 1, 83

Exacoustous C. с соавт. Лапароскопическое удаление эндометриомы: измерение остаточного объема яичника с помощью ультразвука. AJOG, т. 191, стр. 68 -72, 2004

Эффект хирургического лечения эндометриомы на исходы ЭКО: систематический обзор и мета-анализ. Tsoumpou I. , Kyrgiou M. , Tarek A. с соавт. , Fertility and Sterility, т. 92, стр. 75 -87, 2009 Влияние на число ооцитов Влияние на частоту наступления беременности

Влияние размера эндометриомы на исходы лечения бесплодия Эндометриомы больше 3 -4 см в диаметре отрицательно влияют на результаты лечения бесплодия, вызывают тазовые боли. Эксцизия псевдокапсулы по сравнению с коагуляцией и лазерной вапоризацией приводят к меньшему числу рецидивов. Однако эти агрессивные методики могут значительно уменьшить объем яичника и привести к плохому ответу на стимуляцию. Особенно нужно быть осторожным при планировании повторных операций на яичнике. Рандомизированное клиническое исследование двух методик лапароскопического лечения эндометриом: цистэктомия против дренажа и коагуляции. Beretta P, Franchi M, Ghezzi F. с соавт. Fertil Steril. т. 70, стр. 1176 -1180, 1998 Лечение эндометриомы яичника. Chapron C, Vercellini P, Barakat H. с соавт. , Hum Reprod Update. т. 8 стр. 591 -597, 2002

Influence of indications for IVF treatment on clinical pregnancy and implantation rates Boyarsky C. et al. Endometriosis and IVF results: a function of ovarian reserve. The 1 st Congress on Endometriosis of North Countries, Stockholm, Sweden, 2001

Эффект эндометриоза на исход ЭКО/ИКСИ: III и IV стадии эндометриоза ухудшают суммарные частоты наступления беременности и родов Kuivasaari P, Hippeläinen M, Anttila M, Heinonen S. Hum Reprod. , т. 20, стр. 3130 -3135, 2005

Результаты ЭКО-ПЭ у пациенток после цистэктомии по поводу эндометриодных кист яичников Число пациенток 15 Возраст, годы 30, 8 + 3, 7 (27 – 38) Базальный уровень ФСГ, м. Ед/Л 11, 5 + 2, 4 (6, 1 – 14, 0) Доза ФСГ, м. Ед 3190 + 537 (2100 – 4500) Частота отмены цикла 3/15 = 20% Количество ооцитов 3, 1 + 2, 3 (0 – 8) Количество подсаженных эмбрионов 1, 2 + 0, 8 (0 -3) Частота наступления беременности на цикл 3/15 = 20% Частота наступления беременности на перенос 3/ 11 = 27, 3% Частота имплантации 4/ 18 = 22, 2%

Ход иглы при пункции яичника с эндометриодной кистой

Результаты ЭКО-ПЭ у пациенток с эндометриодными кистами яичников Число пациенток 18 Возраст, годы 30, 8 + 3, 5 (23 – 41) Базальный уровень ФСГ, м. Ед/Л 8, 5 + 1, 9 (5, 1 – 12. 1) Размер эндометриодной кисты, мм 23, 1 + 4, 5 (14 – 36) Уровень СА 125, Ед/мл 25, 5 + 7, 3 (8, 1 – 37, 0) Доза ФСГ, м. Ед 2565 + 198 (2400 – 2925) Количество ооцитов 8, 0 + 2, 9 (3 – 17) Количество подсаженных эмбрионов 2, 1 + 0, 6 (1 -3) Частота наступления беременности 13/ 17 = 72% Частота имплантации 17/ 38 = 44, 7%

Правильное название Описание Сверхдлинный протокол Назначение агонистов люлиберина за 2 -7 Superlong protocol месяцев до стимуляции яичников Длинный протокол Long protocol Короткий протокол Short protocol Flare – up Протокол с антагонистами Antagonist protocol Начало назначение агонистов в середине лютеиновой фазы цикла, предшествующего стимуляции Неправильное название - - Параллельное назначение агонистов и стимуляции яичников в начале цикла - Назначение препаратов антагонистов на 5 -7 дни овариальной стимуляции Короткий протокол

Определение Терминология Цель Методология Естественный цикл ЭКО Один ооцит Препараты не применяются Модифицированный естественный цикл Один ооцит ХГЧ и ант. ЛГРГ + ФСГ/ЧМГ Умеренная стимуляция в цикле ЭКО 2 -7 ооцитов Низкие дозы ФСГ/ЧМГ, пероральные препараты и ант. ЛГРГ Обычная стимуляция в ЭКО > 8 ооцитов аг. ЛГРГ или ант. ЛГРГ и обычные дозы ФСГ/ЧМГ Nargund G. et al. “ISMAAR рекомендации по терминологии”, Human Reproduction, т. 22, стр. 2801 -4, 2007

Влияние применения агонистов люлиберина на результаты ЭКО у пациенток с эндометриозом Oehninger S. , Brzyski R. , Muasher S. с соавт. , ЭКО и ПЭ у пациенток с эндометриозом: влияние агонистов люлиберина, Hum. Repr. , т. 4, стр. 541544 , 1989 Olivennes F. , Feldberg D. , Liu H. c соавт. , Эндометриоз: анализ по стадиям – роль ЭКО Fertil. Steril. , т. 64, стр. 392 -398, 1995

Влияние длинного и короткого протоколов на результаты ЭКО у пациенток с эндометриозом Remorgida V. , Anserini P. , Croce S. с соавт. , Сравнение различных схем овариальной стимуляции применении ГИФТ у пациенток с минимальным и умеренным эндометриозом. Fertil. Steril. , т. 53, стр. 10601063, 1990 Surrey E. , Silverberg KM, Surrey MW, Schoolcraft WB. Эффект пролонгированного воздействия агонистов люлиберина на исход ЭКО у пациенток с эндометриозом. Fertil Steril. , т. 78, 699 -704, 2002.

Сверхдлинный протокол в ЭКО при эндометриозе Высокая частота беременности после долговременной десенситизации гипофиза у пациенток с выраженным эндометриозом. Marcus SF, Edwards RG. Am J Obstet Gynecol. Т. 171, стр. 812 -817, 1994.

Долговременная десенситизация гипофиза перед ЭКО у пациенток с эндометриозом (Обзор) Sallam H. , Garcia-Velasco J. , Dias S. , Arici A. The Cochrane Collaboration Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25; (1): CD 004635.

Данные мета-анализа показывают, что назначение долговременной десенситизации гипофиза перед процедурой ЭКО, у пациенток с эндометриозом увеличивает частоту наступления беременности более чем в 4 раза.

Подход к контролируемой овариальной стимуляции в вспомогательной репродукции, основанная на уровне АМГ Nelson SM, Yates RW, Lyall H с соавт. Hum Reprod. т. 24, стр. 867 -875, 2009

Воияние процедуры ЭКО на частоту рецидива эндометриоза Benaglia L. , Somigliana E. , Vercellini P. с соавт. , EJOG, 2009, in press

Операция показана в случае рецидива эндометриомы n n При наличии кисты более 4 см в диаметре, двухсторонних кист (? ) Появлении болей Необходимо предупредить пациентку о риске ПИЯ после повторной операции Возможно назначение агонистов ЛГРГ до операции

Рекомендации для проведения ЭКО при рецидиве эндометриомы n n Эндометриома менее 4 см, с одной стороны (? ) Наличие мужского фактора Возраст пациентки Выбор схемы – схема с агонистами, длинный протокол (? ), сверхдлинный протокол (? )

Тактика лечения бесплодия при эндометриозе (1) При постановке диагноза эндометриоза необходимо провести анализ стадии заболевания и коагулировать очаги эндометриоза. При обнаружении эндометриодной кисты яичника необходимо провести тщательное вылущивание кисты. Стоит отметить, что такие процедуры как эксцизия и вапоризация могут привести к значительному повреждению фолликулярного аппарата в яичнике и снижению овариального резерва, хотя и снижают риск рецидивов. При эндометриозе I и II стадии и проходимых трубах возможно, в течении года после операции и/или медикаментозной терапии агонистами ЛГРГ, дать супружеской паре забеременеть самостоятельно. При отсутствии беременности повторная лапароскопия не показана. Целесообразность применение процедуры ВМИ спермой мужа и КОС оспаривается рядом экспертов.

Тактика лечения бесплодия при эндометриозе (2) При эндометриозе III и IV стадии необходимо не только провести тщательное оперативное вмешательство, но и провести терапию агонистами ЛГРГ. У этой группы пациенток вероятность самостоятельной беременности не велика и показано ЭКО. Хорошие результаты были получены применении т. н. сверхдлинного протокола, однако, учитывая сниженный овариальный резерв возможен плохой ответ на стимуляцию, большой расход препаратов ФСГ, отмена цикла. В этом случае возможно применение протоколов с менее глубокой десенситизацией, а также схем с антагонистами ЛГРГ, естественных циклов ЭКО.

Тактика лечения бесплодия при эндометриозе (3) При рецидиве эндометриоза повторная лапароскопия может быть показана по причине болевого синдрома, тогда как такое вмешательство не повышает вероятность беременности. В случае низкого овариального резерва и неудачных попыток ЭКО показана программа донации ооцитов.

Описание клинического случая n n n Пациентка С. , 28 лет обратилась в 2009 г. в клинику лечения бесплодия по поводу отсутствия беременности в течении 3 лет. При обследовании была обнаружена частичная непроходимость маточных труб и мужской фактор (изолированная форма тератозооспермии). Было рекомендовано применение ВРТ: ЭКО + ИКСИ. С 2009 по 2010 гг. было проведено 3 попытки КОС с применением антагонистов и стартовой дозой ФСГ 200 м. Ед. Было получено от 0 до 4 ооцитов, причем отмечалось плохое качество эмбрионов. В 2010 году в Финляндии была предпринята попытка КОС по длинному протоколу. Пациентка была снята в связи с отсутствием ответа на препараты ФСГ в стартовой дозе 300 м. Ед. С 2010 по 2011 гг. было предпринято 2 попытки КОС с антагонистами стартовая доза 225 м. Ед ФСГ. В обоих случаях наблюдался плохой ответ. Также в 2011 году предпринята попытка КОС по длинному протоколу со стартовой дозой 225 м. Ед. Получено 2 ооцита и на третьи сутки перенесено 2 эмбриона 8 А и 8 В. С связи с многочисленными неудачными попытками КОС и ЭКО-ИКСИ было предпринято более глубокое обследование. Показатели овариального резерва летом 2012 года составили: базальный уровень ФСГ – 12, 6 м. Ед/Л, АМГ – 0, 47 нг/мл. При проведении лапароскопии был обнаружен распространенный генитальный эндометриоз с наличием эндометриоидных сращений с брюшиной и эндометриоидной кистой левого яичника размером 1 см. Также отмечен позадиматочный эндометриоз и эндометриоз мочевого пузыря. Произведена коагуляция видимых очагов эндометриоза, вылущивание эндометриодной кисты яичника и сальпингоовариолизис. В послеоперационный период были назначены препараты депонированного агониста ЛГ-РГ, срокам на 3 месяца и врачом – репродуктологом планировалось начать КОС по схеме «супер-длинного» протокола (? ? ). При анализе уровня АМГ выяснилось, что он равняется нулю. При УЗИ яичники лацируются с обеих сторон 20 на 16 мм фолликулярный аппарат не определяется. В настоящее время, прошло 2 месяца последней инъекции агониста, признаков восстановления функции яичников не наблюдается.

Вопросы по данному случаю n n Вероятной причиной бесплодия в данном случае можно признать наличие эндометриоза. Могла ли операция, проведенная раньше улучшить прогноз в данном случае? И какие были признаки наличия эндометриоза? Какова тактика лечения в нынешних обстоятельствах? Применение андрогенов с целью подъема уровня АМГ? Естественный цикл? Короткий протокол?