Выбор оптимальной противовирусной терапии ОРВИ с точки зрения

Выбор оптимальной противовирусной терапии ОРВИ с точки зрения клинической фармакологии и доказательной медицины Шаповалова Ю. С. , к. м. н. , главный клинический фармаколог ЮУЖД Москва 13. 11. 2014 г.

СТРУКТУРА ОРВИ в РФ Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 6 августа 2012 г. N 43 г. Москва "О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в эпидсезоне 2012 - 2013 годов" Опубликовано: 29 августа 2012 г. в "РГ" - Федеральный выпуск № 5870

Терминология • Сезонный грипп - вызывается вирусом, который ежегодно подвергается небольшим мутациям • Причиной пандемии гриппа является вирус, к которому у человека нет иммунитета. Вирус легко передаётся от человека к человеку, распространяясь по всему миру

Ключевые моменты • Грипп вызывается тремя РНК-содержащими вирусами: А, В и С • Ежегодно 5 – 20% населения инфицируется вирусами гриппа • Пожилые, младенцы, больные хр. кардиопульмональными заболеваниями, СД, иммунокомпрометированные, беременные – повышенный риск тяжелого гриппа и смерти от гриппа

• Пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания и иммунокомпрометированные пациенты при заболевании ОРВИ часто имеют ко-инфекцию от 2 до 4 вирусов Co-infection with influenza and other respiratory viruses. Stefanska I. at all. Adv Exp Med Biol. 2013; 756: 291 -

Длительность заболевания • Иммунокомпетентные лица – около 5 дней • Дети до 9 лет – 1 неделя или дольше • Иммунокомпрометированные лица – недели или месяцы

Пандемии гриппа за последние 100 лет Пандемии Годы Подтип Число вируса инфицированных гриппа А Кол-во смертей % смертности 50 млн >2. 5% H 2 N 2 2 млн >1. 2% Гонконгский 1968 -69 H 3 N 2 1 млн <0. 1% Свиной 20092011 Испанка 1918 -19 Н 1 N 1 1 млрд А (Нsw. N 1) Азиатский 1957 Н 1 N 1 sw 1 >200 тыс. 6 000 0. 8 – 1. 2%

Особенности пандемии 2009 – 2010 гг. • А(Н 1 N 1)v – вирус тройного происхождения, содержащий в геноме гены вирусов свиней, птиц и человека (антигенная новизна) • Умеренная патогенность • Максимальная заболеваемость 7 – 14 лет (12, 1%)

Лечение гриппа и ОРВИ • Этиотропные препараты • Препараты интерферона • Индукторы интерферона • Симптоматические препараты • Иммуномодуляторы, общеукрепляющие средства

Этиотропные препараты, грипп • Блокаторы ионных каналов /М-белка/ (ремантадин, орвирем) • Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир) • Ингибитор слияния (арбидол) • Ингибиторы NP-белка (ингавирин)

Этиотропные препараты, ОРВИ • Умифеновир (арбидол) • Рибавирин: аденовирусная, RS-вирусная инфекции

Осельтамивир (Тамифлю) • Профилактика – старше 1 года • Лечение – старше 1 года • • • Биодоступность 30 – 100% длительность заболевания на 0, 7 дня Частоту осложнений не снижает Риск передачи инфекции не снижает Появление R штаммов П. э. : тошнота 15%, диарея 9, 5%, отит 8, 7% 1. Tom Jefferson, Peter Doshi. Multisystem failure: the story of anti-influenza drugs. BMJ 2014; 348 doi: http: //dx. doi. org/10. 1136/bmj. g 2263 (Published 10 April 2014) 2. Zosia Kmietowicz. Study claiming Tamiflu saved lives was based on “flawed” analysis. BMJ 2014; 348 doi: http: //dx. doi. org/10. 1136/bmj. g 2228 (Published 19 March 2014)

Занамивир (Реленза) ü Старше 5 лет ü Лечение и профилактика гриппов А и В Ø Профилактическая эффективность > 80% • на 81% риск передачи инфекции • на 83% риск развития гриппа, NNT=51 Ø Лечение: риск бронхита (NNT=56), НО не пневмонии, острого среднего отита или синусита • Сокращает продолжительность заболевания с 6, 6 до 6, 0 дней Carl J Heneghan et all. Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ 2014; 348: g 2547. http: //datadryad. org/resource/doi: 10. 5061/dryad. 77471

Реленза VS Тамифлю в лечении гриппа Реленза сокращает продолжительность лихорадочного периода у пациентов с гриппом А и В после приема первой дозы противовирусного препарата* по сравнению с озельтамивиром Продолжительность лихорадочного периода, часы Пациенты с гриппом А *Adapted from Kawai N et al, Journal of Infection, 2008: 56; pp. 51 -57. P<0, 05

Ø Тамифлю и реленза имеют небольшой неспецифический эффект на сокращение длительности симптомов гриппа у взрослых. Низкая системная биодоступность обусловливает низкую токсичность Релензы в сравнении с Тамифлю. Заявленный производителями механизм действия не имеет клинических доказательств

Арбидол • Разработан в 1960 -е годы • Мишень действия – гемагглютинин вируса гриппа • Двойной механизм действия: 1) Ингибирует слияние липидной оболочки вируса с клеточной мембраной 2) Стимулятор синтеза интерферона 1. Blaising J, Polyak SJ, Pécheur EI. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: an update. Antiviral Res. 2014 Jul; 107: 84 -94. doi: 10. 1016/j. antiviral. 2014. 006. Epub 2014 Apr 24. 2. Liu Q, Xiong HR, Lu L, Liu YY, Luo F, Hou W, Yang ZQ. Antiviral and anti-inflammatory activity of arbidol hydrochloride in influenza A (H 1 N 1) virus infection. Acta Pharmacol Sin. 2013 Aug; 34(8): 107583. doi: 10. 1038/aps. 2013. 54.

Позиционирование арбидола • • • Активен в отношении вирусов гриппа А и В, вкл. подтипы «Свиного» и «птичьего» гриппа, резистентных к ремантадину и осельтамивиру штаммов, др. возбудителей ОРВИ: РС-вируса, парагриппа, рота-, корона-, адено- вирусов 1. Brooks MJ, Burtseva EI, Ellery PJ, Marsh GA, Lew AM, Slepushkin AN, Crowe SM, Tannock GA. Antiviral activity of arbidol, a broad-spectrum drug for use against respiratory viruses, varies according to test conditions. J Med Virol. 2012 Jan; 84(1): 170 -81. doi: 10. 1002/jmv. 22234. 2. Shi L, Xiong H, He J et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo. Arch Virol 2007; 152: 1447– 1455.

• ВОЗ не рассматривает арбидол в качестве перспективного противовирусного препарата • Американская FDA отказалась регистрировать арбидол в качестве лекарственного средства в США в 2007 г.

Ингавирин • Ранее использовался как стимулятор кроветворения у онкологических больных на химиотерапии • Исследовался в этом качестве, но убедительных доказательств эффективности не получено

Ингавирин при гриппе • Вышел на рынок в 2008 г. без полноценных плацебо-контролируемых испытаний • …а через несколько месяцев началась так называемая эпидемия свиного гриппа, сильно способствовавшая его продажам • Несмотря на отсутствие научно обоснованных доказательств эффективности при гриппе, … рекомендован к применению МЗ и СР

Интерфероны • Альфа-интерферон (альфарон, виферон, гриппферон) • Гамма-интерферон (ингарон)

Индукторы интерферона • Циклоферон, амиксин, кагоцел • «Ни один из «стимуляторов иммунитета» не имеет убедительных доказательств полезности, если, конечно, не считать пользой прибыль производителя» , - В. Власов, президент общества специалистов доказательной медицины Esquire. Октябрь 2010. С 156 -166

Состав препарата Эргоферон Релиз - активная форма антител к: Ø гамма – интерферону – 0, 006 г Ø CD 4 – 0, 006 г Ø гистамину- 0, 006 г Вспомогательные вещества: §Лактоза моногидрат - 0, 267 г §Целлюлоза микрокристаллическая – 0, 03 г §Магния стеарат 0, 003 г В упаковке 20 таблеток, срок годности – 3 года • 39

Что такое релиз - активная форма? Релиз активная форма – это специальная форма антител, полученная в результате технологической обработки. Благодаря этому антитела получают способность модулировать (регулировать) функциональную активность молекулмишеней. Таким образом, все препараты являются препаратами регулирующей терапии. • 40

Механизм действия Эргоферона • 41

Ранние противовирусные функции CD 4+ T клеток установление антивирусного статуса окружающих клеток вирус распознавание антигена ü CD 4 üвыделение цитокинов антивирусный статус АПК ИЛ-10 üактивация противовирусного статуса окружающих клеток здоровой клетки ИФНγ ФНО ЦКР CD 8+ TЛ Swain SL, Mc. Kinstry KK, Strutt TM. Nat Rev Immunol. 2012 January 20; 12(2): 136– 148. АПК – антигенпрезентирующая клетка, ЦКР – цитокиновый рецептор, ТЛ – Т лимфоциты ИФН – интерферон, ФНО – фактор некроза опухоли, ИЛ – интерлейкин

Среди самых популярных ЛС, продающихся в аптеках без рецепта, есть не только препараты с недоказанной эффективностью, но и абсолютно бесполезные

Оциллококцинум

Какова реальность? КАГОЦЕЛ J 05 AX «Прочие противовирусные препараты» • 2000 -2003 г. - разработан • 2003 г - зарегистрирован • 2005 - налажено производство и распространение • «. . . В НИИ гриппа РАМН, и НИИ вирусологии РАМН были проведены первые клинические испытания препарата» Источник: http: //ru. wikipedia. org/wiki/Кагоцел#cite_note-1

Другие препараты • Оксолиновая мазь • ИРС-19 • Иммунал, др. препараты эхинацеи

На пути к эффективному лечению Предлагаемое вмешательство Если Уровень убедительности А или В Оценка клинической эффективности и безопасности Если уровень убедительности С Оценка экономической целесообразности Принятие решений о его применении

• http: //www. eurosurveillance. org/

• http: //journals. bmj. com/site/journals/index. xhtml

http: //onlinelibrary. wiley. com/journal/10. 1111/(ISSN)1 750 -2659

http: //onlinelibrary. wiley. com/subject/code/000094