Скачать презентацию Введение в популяционный анализ в фармакометрике Анализ PK PD Скачать презентацию Введение в популяционный анализ в фармакометрике Анализ PK PD

NSAIDs popPK_v8.ppt

  • Количество слайдов: 74

Введение в популяционный анализ в фармакометрике. Анализ PK/PD данных для фенопрофена с помощью программы Введение в популяционный анализ в фармакометрике. Анализ PK/PD данных для фенопрофена с помощью программы MONOLIX 15. 06. 2013 «Новартис Фарма» , группа математического моделирования

План занятия 1. Постановка задачи (15 мин) 2. Практикум по MONOLIX (120 мин. ) План занятия 1. Постановка задачи (15 мин) 2. Практикум по MONOLIX (120 мин. ) 1) Структура таблицы данных для MONOLIX 2) Моделирование фармакокинетики (PK) фенопрофена 3) Моделирование фармакодинамики (PD) фенопрофена 4) PK/PD моделирование – объединение моделей, изученных на предыдущих этапах. 5) Использование PK/PD модели для симуляция многократного применения фенопрофена 3. Обсуждение полученных результатов и дополнительные вопросы (20 мин. )

I. Постановка задачи I. Постановка задачи

Краткое описание задачи § Мы будем исследовать эффективность фенопрофена для подавления симптомов воспаления у Краткое описание задачи § Мы будем исследовать эффективность фенопрофена для подавления симптомов воспаления у больных системной красной волчанкой. Ресурсы для проведения клинических испытаний лекарства ограничены. Мы располагаем измерениями PK и PD фенопрофена для небольшой группы испытуемых (20 здоровых и 35 больных) после однократного приема лекарства. § С помощью фармакометрических методов мы проанализируем и обобщим имеющиеся данные ввиде популяционной модели. С помощью этой модели мы сможем предсказывать эффективность лекарства при любом интересующем нас режиме дозировки. § Итак, результатами нашего исследования будут – - Предсказание эффективности выбранного регулярного дозового режима фенопрофена; - Подходы к индивидуализации дозового режима на основании информации о пациентах. 4 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

ингибируют активность фермента циклооксигеназы, синтезирующей простагландин H 2 (PGH 2), предшественника всех биоактивных простаноидов ингибируют активность фермента циклооксигеназы, синтезирующей простагландин H 2 (PGH 2), предшественника всех биоактивных простаноидов Повреждение и другие провоспалительные факторы Медиатор воспаления

Свойства фенопрофена представитель класса НСПВП Форма применения Таблетки (фенопрофен кальций) внутрь. Фармакокинетика Время полу-жизни Свойства фенопрофена представитель класса НСПВП Форма применения Таблетки (фенопрофен кальций) внутрь. Фармакокинетика Время полу-жизни в организме человека - 3 часа. Экскреция почками (90%). Механизм действия Ингибирует активность циклооксигеназы. В результате подавления синтеза простагландинов снижаются такие симптомы воспаления, как боль и повышенная температура тела.

Постановка задачи • Данные Измерения концентрации фенопрофена в плазме крови после однократного приема таблетки Постановка задачи • Данные Измерения концентрации фенопрофена в плазме крови после однократного приема таблетки в группе здоровых людей и группе больных системной красной волчанкой (СКВ). Параллельно измерялись концентрации PGE 2, отражающие эффект фенопрофена. • Построение фармакокинетической (PK) и фармакодинамической (PD) популяционных моделей с помощью программы MONOLIX Модель должна с удовлетворительной точностью описывать все индивидуальные зависимости концентрации лекарства от времени, а также индивидуальные зависимости эффекта от концентрации лекарства. • Использование модели для предсказания эффективности режима регулярных дозировок фенопрофена для больных СКВ 7 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

II. Практикум II. Практикум

II. 1. Таблица данных для MONOLIX 9 | Presentation Title | Presenter Name | II. 1. Таблица данных для MONOLIX 9 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Характеристики исследуемой популяции Средние ± стандартные отклонения N жен. /муж. Возраст, лет Клиренс Масса Характеристики исследуемой популяции Средние ± стандартные отклонения N жен. /муж. Возраст, лет Клиренс Масса тела, кг креатинина, базовый PGE 2, ng/m. L Здоровые 16/4 26± 2 69± 4 114± 10 643± 208 Пациенты SLE 35/0 32± 3 61± 4 58± 16 1911± 624 ml/min Значения в таблице были получены с помощью скрипта: R_scripts/dataset_demography 1. R 10 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Формат данных, поддерживаемый MONOLIX файл datasets/PKPD_data 1. csv а нт е ци ы ин Формат данных, поддерживаемый MONOLIX файл datasets/PKPD_data 1. csv а нт е ци ы ин ин E 2 PG ва нщ ) in т l/m е рс m х ( я -ж а ия й в а ы g) ов ек ци а ен о E 2) ин ьн л нт п (m ра р н я е р т м ти бол г) ме ряе - PG ени тва цен то ци а з а (к а и ме т; 2 ре для й а п уч арс кон ик т л к о ля та из пара пол ек иф те я аст нс лаг анк ь п е т д л а е л г а ен мя Ф лч аг оза ов озр зу Ти - пр ир сс ла л е л а ре аз Ф 1 Ид Р К Ф ( В во Д М В Б ID T Y 1 1 0 0 0. 25 0. 0 10. 3 223. 9 ч и ел YTYPE EVID 1 1 1 2 1 0 0 0 AMT BPGE AGE FEMALE 600 0 452 452 24 24 1 1 WT CRCL SLE 65 65 115 115 0 0 Назначение этих столбцов определяется MONOLIX автоматически по их имени. Рекомендуется использовать эти имена для соответствующих типов данных.

II. 2. Моделирование PK 12 | Presentation Title | Presenter Name | Date | II. 2. Моделирование PK 12 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

PK модель 1 -компартментная с абсорбцией 1 -го порядка Компартмент дозы (ЖКТ), Ad ka PK модель 1 -компартментная с абсорбцией 1 -го порядка Компартмент дозы (ЖКТ), Ad ka Абсорбция Компартмент плазмы крови, Ac Концентрация лекарства C =Aс/Vс Константа элиминации определяется через клиренс CL = ke* Vс 13 ke Элиминация

Модель для группы обследуемых = популяционная фармакокинетическая модель yij - измерение j для индивидуума Модель для группы обследуемых = популяционная фармакокинетическая модель yij - измерение j для индивидуума i f - функция, описывающая структуру модели kai, kei, Vi - параметры для индивидуума i ij - остаточная ошибка Для каждого обследуемого оцениваются его индивидуальные значения параметров 14 Примеры статистического распределения индивидуальных значений параметров: а) Vi= V + i б) Vi= V * exp( i) i - случайный эффект для индивидуума – величина, распределенная по закону N(0, Wv ); V - популяционное среднее значение

Работа с PK моделью из библиотеки MONOLIX Последовательность действий в Monolix: 1) Создать новый Работа с PK моделью из библиотеки MONOLIX Последовательность действий в Monolix: 1) Создать новый проект 2) Выбрать файл данных 3) Выбрать модель из библиотеки 4) Выбрать стат. распределения параметров 5) Проверить начальные значения параметров 6) Выбрать модель для остаточной ошибки 7) Проставить флажки заданий в панели “Run” 8) Сохранить проект как “fenoprofen_pk 1” 9) Стартовать расчет нажатием кнопки “Run” 15 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Шаг 1: cоздадим новый проект в MONOLIX 16 | Presentation Title | Presenter Name Шаг 1: cоздадим новый проект в MONOLIX 16 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Шаг 2: выбор файла данных Выбрать файл datasets/PKPD_data 1. csv, проверить назначение столбцов 17 Шаг 2: выбор файла данных Выбрать файл datasets/PKPD_data 1. csv, проверить назначение столбцов 17 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Шаг 2: выбор файла данных файл PKPD_data 1. csv, выбрать ковариаты Обозначим столбцы BPGE, Шаг 2: выбор файла данных файл PKPD_data 1. csv, выбрать ковариаты Обозначим столбцы BPGE, AGE, WT, CRCL типом “COV”, а столбец SLE – типом “CAT” 18 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Шаг 3: выбор модели PK данные фенопрофена визуально соответствуют 1 -компартментной модели с абсорбцией Шаг 3: выбор модели PK данные фенопрофена визуально соответствуют 1 -компартментной модели с абсорбцией 1 -го порядка Для визуализация данных в MONOLIX ввиде “spaghetti plot” используем элемент в панели инструментов

Шаг 3: выбор модели Для использования 1 -компартментной модели с абсорбцией 1 -го порядка Шаг 3: выбор модели Для использования 1 -компартментной модели с абсорбцией 1 -го порядка необходимо выбрать в списке моделей “oral 1_1 cpt_ka. VCl”

Состояние проекта после Шага 3 Все настройки установлены “по-умолчанию” Итак, в модели 3 параметра Состояние проекта после Шага 3 Все настройки установлены “по-умолчанию” Итак, в модели 3 параметра (ka, V, Cl). Индивидуальные значения всех параметров распределены логнормально (L) и независимо друг от друга. 21 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Шаг 4: выбор распределения параметров Для всех трех параметров оставим лог-нормальный закон распределения Популяционные Шаг 4: выбор распределения параметров Для всех трех параметров оставим лог-нормальный закон распределения Популяционные средние значения параметров (стартовые) Величины индивидуальной вариабельности (W) Примеры статистического распределения индивидуальных значений параметров Нормальное распределение (N): Vi= V + i ; Лог-нормальное распределение (L): Vi= V * exp( i) i - случайный эффект для индивидуума; величина, распределенная по закону N(0, Wv ); V - популяционное среднее значение

Шаг 5: проверка начальных значений параметров модели Перед запуском алгоритма фиттинга параметров модели полезно Шаг 5: проверка начальных значений параметров модели Перед запуском алгоритма фиттинга параметров модели полезно убедиться, что выбраная модель в принципе способна описать данные Значение объема распределения лекарства V=6 л. позволяет описать PK данные в первом приближении

Шаг 6: Выбрать модель для остаточной ошибки Выберем пропорциональную (“prop”) модель остаточной ошибки Модель Шаг 6: Выбрать модель для остаточной ошибки Выберем пропорциональную (“prop”) модель остаточной ошибки Модель постоянной ошибки: eij = a *eij , где eij – случайная величина, распределенная по закону N(0, 1). Модель пропорциональной ошибки: eij = b* fij *eij , где eij – случайная величина, распределенная по закону N(0, 1). Стартовое значение для параметра b в пропорциональной модели остаточной ошибки 24 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Шаг 7: выбор заданий для проекта Включим всю линейку заданий При выполнении задания MONOLIX: Шаг 7: выбор заданий для проекта Включим всю линейку заданий При выполнении задания MONOLIX: 1) оптимизирует значения популяционных значений параметров (популяционные средние и вариабельности); 2) Вычислит оценки индивидуальных значений параметров модели для всех испытуемых; 3) Оценит значение функции максимального правдоподобия (Loglikelihood), которая служит основным критерием при сравнении качества разных моделей на одном наборе данных. Включим оба метода для оценки значения Log-likelihood – метод линеаризации модели + метод сэмплирования (Монте-Карло) 4) Построит набор графиков для анализа модели и данных

Шаги 8 и 9: сохраним проект как “fenoprofen_pk 1. mlxtran” и запустим расчет Стартовое Шаги 8 и 9: сохраним проект как “fenoprofen_pk 1. mlxtran” и запустим расчет Стартовое значение V=6 (л) 26 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

После окончания расчета откроем текстовый файл, суммирующий результаты оптимизации В нашей модели индивидуальные значения После окончания расчета откроем текстовый файл, суммирующий результаты оптимизации В нашей модели индивидуальные значения параметров распределены лог-нормально. Пример: CL = N(0, omega_Cl ) Cli = Cl * exp( CL ) В качестве целевой функции, отражающей качество описания данных моделью, выберем -2 x log-likelihood. Отличия этого значения для разных моделей позволяет сравнивать их качество на одном и том же наборе данных. 27 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Результаты расчетов PK в модели: использование средних популяционных значений параметров (красные линии) и индивидуальных Результаты расчетов PK в модели: использование средних популяционных значений параметров (красные линии) и индивидуальных значений параметров (зеленые линии) 28 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Observations vs. predictions diagnostic plots: Предсказания PK модели со средними популяционными значениями параметров описывают Observations vs. predictions diagnostic plots: Предсказания PK модели со средними популяционными значениями параметров описывают данные плохо. Качество популяционных предсказаний модели может быть улучшено с помощью учета значений ковариат. 29 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Визуальный анализ связи между значением ковариаты CRCL (клиренс креатинина) и оценками индивидуальных значений параметра Визуальный анализ связи между значением ковариаты CRCL (клиренс креатинина) и оценками индивидуальных значений параметра Cl (клиренс лекарства) 30 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Log-трансформация и центрирование ковариаты CRCL Зависимость от ковариаты без трансформации 31 | Presentation Title Log-трансформация и центрирование ковариаты CRCL Зависимость от ковариаты без трансформации 31 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Зависимость от ковариаты после log-трансформации и центрирования

Включаем зависимость параметра CL от трансформ. ковариаты t_CRCL 32 | Presentation Title | Presenter Включаем зависимость параметра CL от трансформ. ковариаты t_CRCL 32 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Основные результаты проекта “fenoprofen_pk 2. mlxtran” 33 | Presentation Title | Presenter Name | Основные результаты проекта “fenoprofen_pk 2. mlxtran” 33 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Улучшение качества модели (-2 x log-likelihood 975 -> 779) в результате учета зависимости параметра Улучшение качества модели (-2 x log-likelihood 975 -> 779) в результате учета зависимости параметра CL от t_CRCL 34 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Визуальный анализ PK данных. Концентрация лекарства после однократного приема таблетки спадает медленее у больных Визуальный анализ PK данных. Концентрация лекарства после однократного приема таблетки спадает медленее у больных СКВ , чем у здоровых людей. Заболевание СКВ сопряжено с Healthy subjects дисфункцией почек, что SLE patients отражается в низких значения клиренса креатинина (CRCL). Клиренс фенопрофена также осуществляется через почки, повидимому, с участием тех же механизмов. . Отсюда сильная взаимосвязь между значением Cl и ковариатой CRCL. Диаграммы были получены с помощью скрипта: R_scripts/ PKPD_visual_analysis 1. R 35 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Визуальный анализ связи между значением ковариаты WT (масса тела) и оценками индивидуальных значений параметра Визуальный анализ связи между значением ковариаты WT (масса тела) и оценками индивидуальных значений параметра V (объем компартмента) 36 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Log-трансформация и центрирование ковариаты WT Зависимость от ковариаты без трансформации Зависимость от ковариаты после Log-трансформация и центрирование ковариаты WT Зависимость от ковариаты без трансформации Зависимость от ковариаты после log-трансформации и центрирования 37 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Включены две ковариационные зависимости: параметра CL от t_CRCL и V от t_WT 38 | Включены две ковариационные зависимости: параметра CL от t_CRCL и V от t_WT 38 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Основные результаты проекта “fenoprofen_pk 3. mlxtran” 39 | Presentation Title | Presenter Name | Основные результаты проекта “fenoprofen_pk 3. mlxtran” 39 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Улучшение качества модели (-2 x log-likelihood 975 -> 743) в результате учета ковариационных зависимостей Улучшение качества модели (-2 x log-likelihood 975 -> 743) в результате учета ковариационных зависимостей CL от t_CRCL и V от t_WT 40 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Результаты PK модели: при использовании средних популяционных значений параметров (красные линии) и индивидуальных значений Результаты PK модели: при использовании средних популяционных значений параметров (красные линии) и индивидуальных значений параметров (зеленые линии) 41 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

II. 3. Визуальный анализ PD данных 42 | Presentation Title | Presenter Name | II. 3. Визуальный анализ PD данных 42 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Фенопрофен ингибирует синтез PGE 2 Диаграммы были получены с помощью скрипта: R_scripts/ PKPD_visual_analysis 1. Фенопрофен ингибирует синтез PGE 2 Диаграммы были получены с помощью скрипта: R_scripts/ PKPD_visual_analysis 1. R

PD данные на scatter plot Healthy subjects SLE patients *Точки при Cp=0. 1 ug/m. PD данные на scatter plot Healthy subjects SLE patients *Точки при Cp=0. 1 ug/m. L соответствуют первым измерениям PGE 2, когда на самом деле Cp = 0. Эта «аппроксимация» необходима для отображения base-line данных на логорифмическую ось

PD данные: добавим линии трендов Healthy subjects SLE patients PD данные: добавим линии трендов Healthy subjects SLE patients

Для описания PD данных подойдет стандартная Imax модель непосредственного ответа, которая имеется в MONOLIX Для описания PD данных подойдет стандартная Imax модель непосредственного ответа, которая имеется в MONOLIX S 0==BPGE 2 =1000 ng/ml Значения коэффициента Хилла g: 0. 6; 1. 6 Healthy subjects SLE patients Диаграммы были получены с помощью скрипта: R_scripts/ PKPD_visual_analysis 1. R IC 50 =10 ug/ml

III. 4. Работа с PKPD моделью 47 | Presentation Title | Presenter Name | III. 4. Работа с PKPD моделью 47 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Добавим к имеющейся PK модели стандартную PD модель “immed_gamma. Imax_const” 48 | Presentation Title Добавим к имеющейся PK модели стандартную PD модель “immed_gamma. Imax_const” 48 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Сохраним проект PKPD модели как “fenoprofen_pkpd 4. mlxtran”. В проект были добавлены 4 Сохраним проект PKPD модели как “fenoprofen_pkpd 4. mlxtran”. В проект были добавлены 4 параметра (Imax, C 50, gamma, S 0). Установим для этих параметров log-нормальный закон распределения. Примем также пропорциональную (“prop”) модель остаточной ошибки для PD измерений. 49 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

PKPD модель, “Check initial fixed effects” Перед запуском алгоритма фиттинга параметров модели полезно убедиться, PKPD модель, “Check initial fixed effects” Перед запуском алгоритма фиттинга параметров модели полезно убедиться, что выбраная модель в принципе способна описать данные Подобранные значения параметров модели позволяют описать PD данные в первом приближении. Внесем эти значения в соответствующие поля “Fixed effects” 50 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Проект “fenoprofen_pkpd 4. mlxtran”. Внесем подобранные значения (Imax=0. 9; C 50=10; S 0=500) в Проект “fenoprofen_pkpd 4. mlxtran”. Внесем подобранные значения (Imax=0. 9; C 50=10; S 0=500) в соответствующие поля “Fixed effects”, сохраним состояние проекта, запустим расчет. . . 51 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Основные результаты проекта “fenoprofen_pkpd 4. mlxtran” 52 | Presentation Title | Presenter Name | Основные результаты проекта “fenoprofen_pkpd 4. mlxtran” 52 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Observations vs. predictions diagnostic plot (PGE 2) Популяционная PKPD модель (v. 4) плохо описывает Observations vs. predictions diagnostic plot (PGE 2) Популяционная PKPD модель (v. 4) плохо описывает PD данные 53 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Учтем в PD модели ковариационную зависмость от BPGE Очевидно, что значение параметра S 0 Учтем в PD модели ковариационную зависмость от BPGE Очевидно, что значение параметра S 0 должно быть близко к значению “baseline” PGE 2 (”BPGE” в таблице данных). (Cp - концентрация фенопрфена в плазме крови) Healthy subjects SLE patients 54 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Log-трансформация ковариаты BPGE Зависимость от ковариаты без трансформации Зависимость от ковариаты после logтрансформации. В Log-трансформация ковариаты BPGE Зависимость от ковариаты без трансформации Зависимость от ковариаты после logтрансформации. В этом выражении S 0, pop ~= 1. 55 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Сохраним проект PKPD модели как “fenoprofen_pkpd 5. mlxtran”. Включена зависимость значения параметра S 0 Сохраним проект PKPD модели как “fenoprofen_pkpd 5. mlxtran”. Включена зависимость значения параметра S 0 от лог-трансформированной ковариаты t_BPGE. Используем 1 как стартовое значение для S 0 56 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Основные результаты проекта “fenoprofen_pkpd 5. mlxtran” 57 | Presentation Title | Presenter Name | Основные результаты проекта “fenoprofen_pkpd 5. mlxtran” 57 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Улучшение качества PD модели (-2 x log-likelihood 10456 -> 10239) в результате учета ковариационной Улучшение качества PD модели (-2 x log-likelihood 10456 -> 10239) в результате учета ковариационной зависимости S 0 от t_BPGE 58 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Результаты PD модели: использование средних популяционных значений параметров (красные линии) и индивидуальных значений параметров Результаты PD модели: использование средних популяционных значений параметров (красные линии) и индивидуальных значений параметров (зеленые линии) 59 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Оценки индивидуальных значений коэффициента Хилла (gamma) в PD модели у здоровых и больных SLE Оценки индивидуальных значений коэффициента Хилла (gamma) в PD модели у здоровых и больных SLE значительно отличаются

Добавим зависимость параметра gamma от категориальной ковариаты SLE. Сохраним проект PKPD модели как “fenoprofen_pkpd Добавим зависимость параметра gamma от категориальной ковариаты SLE. Сохраним проект PKPD модели как “fenoprofen_pkpd 6. mlxtran”. 61 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Основные результаты проекта “fenoprofen_pkpd 6. mlxtran” 62 | Presentation Title | Presenter Name | Основные результаты проекта “fenoprofen_pkpd 6. mlxtran” 62 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Улучшение качества PD модели (-2 x log-likelihood 10239 -> 10108) в результате учета категориальной Улучшение качества PD модели (-2 x log-likelihood 10239 -> 10108) в результате учета категориальной зависимости gamma от SLE 63 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Улучшение качества PD модели (OFV 10239 -> 10108) в результате учета категориальной зависимости gamma Улучшение качества PD модели (OFV 10239 -> 10108) в результате учета категориальной зависимости gamma от SLE. Эффект лучше виден на диаграммах с логарифмическим масштабированиемю Для измения масштабирования осей в меню “Axes” нужно выбрать пункт “log-log” 64 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Итак, финальная версия PKPD модель хорошо описывает как PK, так и PD данные. С Итак, финальная версия PKPD модель хорошо описывает как PK, так и PD данные. С помощью этой модели мы можем делать предсказания об эффективности различных дозовых режимов фенопрофена для различных популяциях людей. Cp (концентрация фенопрфена в плазме крови) PGE 2 65 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

III. 5. Симуляция результатов клинического испытания регулярной дозировки фенопрофена для популяции больных СКВ помощью III. 5. Симуляция результатов клинического испытания регулярной дозировки фенопрофена для популяции больных СКВ помощью PKPD модели 66 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Зависимость между ингибированием активности циклооксигеназы и анальгезирующим эффектом для 22 различных лекарств из класса Зависимость между ингибированием активности циклооксигеназы и анальгезирующим эффектом для 22 различных лекарств из класса НСПВС Концентрация лекарства в плазме крови, соответствующая IC 80 (т. е. концентрации, которая на 80% подавляет активность фермента ), близка к терапевтической анальгезирующей концентрации.

Оценка популяционного среднего IC 80 ~= 30 ug/m. L для больных СКВ может служить Оценка популяционного среднего IC 80 ~= 30 ug/m. L для больных СКВ может служить первым приближением для терапевтической анальгезирующей концентрации Healthy subjects SLE patients IC 80 ~= 30 ug/m. L Диаграмма была получена с помощью скрипта: R_scripts/ PDmodel_usage 1. R 68 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Создание файла данных, содержащего дизайн “симуляции” в MONOLIX 1) Из исходного файла данных были Создание файла данных, содержащего дизайн “симуляции” в MONOLIX 1) Из исходного файла данных были выбраны индивидуумы (больные СКВ) с максимальным и минимальным значением CRCL (84 и 16 ml/min). 2) Для этих индивидуумов будем исследовать режим дозировки фенопрофена 300 mg через каждые 12 часов, в течение 5 дней. 3) Для того, чтобы отразить эффекты меж-индивидуальной вариабельности значений параметров MONOLIX будет генерировать 500 случайных реплик для каждого индивидуума. Файл данных datasets/multidose_design 1. csv с дизайном симуляции был получен с помощью скрипта: R_scripts/multidose_design 1 a. R

Загружаем проект финальной версии PK модели (fenoprofen_pk 3. mlxtran) Нажимаем иконку “simulate” Изменяем файл Загружаем проект финальной версии PK модели (fenoprofen_pk 3. mlxtran) Нажимаем иконку “simulate” Изменяем файл данных на “multidose_design 1. csv; Отмечаем все столбцы с ковариаиами. Нажимаем “use the last estimates” 70 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Использование окна “Simulation” в MONOLIX Выключаем симуляцию остаточной ошибки Устанавливаем кол-во реплик 500 71 Использование окна “Simulation” в MONOLIX Выключаем симуляцию остаточной ошибки Устанавливаем кол-во реплик 500 71 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

Визуализация данных, сгенерированных MONOLIX Итак, показатель “клиренс креатинина” очень важно учитывать при назначении режима Визуализация данных, сгенерированных MONOLIX Итак, показатель “клиренс креатинина” очень важно учитывать при назначении режима дозировки фенопрофена CRCL=84 ml/min CRCL=16 ml/min Диаграммы были построены с помощью скрипта: R_scripts/multidose_simul_analysis 1. R

Заключение • Мы ознакомились на примере PKPD фенопрофена с этапами фармакометрического исследования: 1) 2) Заключение • Мы ознакомились на примере PKPD фенопрофена с этапами фармакометрического исследования: 1) 2) Развитие популяционной PKPD модели, включая поиск связей между свойствами пациентов (ковариатами) и параметрами моделей; Использование PKPD модели для предсказаний. Например, возможно предсказание результатов планируемых клинических испытаний. Моделирование помогает выбрать наиболее оптимальный режим дозировок, а также индивидуализовать этот режим для определенных подгрупп пациентов. • MONOLIX является достаточно гибким и простым в использовании инструментом для популяционного анализа. Для академических исследований возможно получение бесплатной лицензии на MONOLIX. • Пакет статистических вычислений R широко используется в фармакометрике. Также R очень полезен как дополнительный к MONOLIX инструмент. 73 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!