Введение в клиническую генетику Аксиомы медицинской генетики

Введение в клиническую генетику Аксиомы медицинской генетики

Генетика Изучает два свойства живых организмов: • Наследственность • Изменчивость

Значение генетики для медицины • Генетика – теоретическая основа современной медицины • 50% коек в педиатрических стационарах занято больными с наследственной патологией!!! • 5% детей рождается с наследственными и врожденными заболеваниями

• Фенотип = Генотип + среда Любой патологический процесс имеет молекулярную, а следовательно генетическую основу!!! Появилась молекулярная медицина!

Медицинская генетика 1. Изучает роль генетических факторов в патологии человека 2. Разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии

Основные законы наследования • Сформулированы чешским естествоиспытателем Грегором Менделем • в 1865 г. – «Опыты над растительными гибридами» • Главная идея: наследственные задатки (гены) дискретны, не смешиваются друг с другом и могут свободно комбинироваться при образовании половых клеток

Рождение генетики 1900 г. • 1900 г. – переоткрытие законов Менделя • Гуго Де Фриз в Голландии • Чермак в Австрии • Корренс в Германии • Гуго Де Фриз (18481935)

Главный вопрос генетика Что такое ген и как он работает ?

Гены контролируют течение биохимических процессов А. Гэррод • Изучения наследственных болезней начал английский врач А. Гэррод (1908). • Исследуя родословные больных с алкаптонурией, он установил наследственный характер этой болезни и предложил генетическую гипотезу происхождения наследственных болезней обмена веществ как “врожденных ошибок метаболизма”, которые возникают вследствие генетически обусловленного дефицита определенного фермента. • Предположил, что заболевание наследуется по законам Менделя как рецессивный признак

Создание и утверждение хромосомной теории наследственности Т. Моргана Уровень изучения: клеточный Объект изучения: хромосомы Основные достижения: • Доказано нахождение генов в хромосомах и их линейное расположение • Созданы первые генетические карты

ГЕНОТЕРАПИЯ • Генотерапия – это метод для исправления дефектного гена, ответственного за развитие заболевания. Для исправления дефектного гена могут быть использованы разные подходы: • Наиболее часто в ядро вводится нормальный ген без специфической локализации для замещения дефектного гена. • Дефектный ген может быть замещен нормальным геном с помощью гомологичной рекомбинации. • Дефектный ген может быть исправлен с помощью селективной обратной мутации. • Может быть изменена регуляция определенного гена (уровень его активности).

Генная терапия

Перспективные направления геномики • Функциональная геномика (изучение функций генов и межгенной ДНК) • Изучение регуляции работы генов • изучение молекулярных механизмов патогенеза • Изучение МФБ ( генетические маркеры предрасположенности)

ДРУГИЕ ПРИЛОЖЕНИЯ ГЕНЕТИКИ В ПРАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ • Тестирование на мутагенность факторов окружающей среды • ДНК типирование для идентификации личности в судебной медицине • Синтез лекарственных препаратов (гормонов, ферментов, факторов свертывания крови, интерферонов) с помощью генноинженерных микроорганизмов

Медицинская генетика Молекулярная генетика (структура гена, мутации, взаимодействие продуктов генов) Биохимическая генетика (ферменты, реакции обмена, продукты) Цитогенетика (структура хромосом, ее нарушения) Клиническая генетика (методы диагностики, лечения и профилактики)

Фенотип = Генотип + среда С точки зрения относительного влияния генотипа и среды все болезни можно разделить на: • Наследственные болезни- вызваны мутациями. Проявление не зависит от окружающей среды. Среда меняет степень выраженности и тяжесть течения • Болезни с наследственной предрасположенностью (МФБмультифакториальные болезни)- у лиц с определенным генотипом при определенных условиях среды. Наследование полигенное (атеросклероз, гипертония, язвенная болезнь, сахарный диабет, бронхиальная астма, шизофрения, ревматизм и др. ) • Ненаследственные болезни – главную роль играет внешняя среда (травмы, инфекционные болезни). Генетические факторы влияют на течение патологического процесса (скорость выздоровления, исход)

Сравнительная характеристика наследственной патологии. моногенные Митохондриальные хромосомные МФБ Тип наследования По законам Менделя По материнской линии Не наследуются Время манифестации В детском возрасте Чаще во взрослой жизни С момента Во взрослой рождения, ВПР жизни (кроме половых хромосом) Степень поражения Несколько систем, чаще нервная, мышечная Несколько систем Характер течения Прогредиентный (прогрессирую щий) Прогредиент- Конститутивный (не (прогрессирую изменяется) щий Полигенное, реже моногенное Чаще одна система Прогредиент ный (прогрессиру ющий)

генные Митохондриальные Характер течения Характерно: задержка физического и психического развития, неврологические симптомы (судороги, рвота, изменение тонуса мышц), необычный запах Миопатии, атаксия, неврологические симптомы (судороги), снижение работоспособност и, памяти, слуха, потеря зрения Характерно: Множественные пороки развития, умственная отсталость Основной метод диагностики Биохимический, ДНК-диагностика Цитогенетический (кариотипирование) Лечение Диетотерапия Пируват, Заместительная витамины, терапия Коэнзим Q, АТФ Индукция или подавление синтеза ферментов Клеточная или органная трансплантация Устранение отрицательного воздействия факторов среды хромосомные Специфическое лечение отсутствует Хирургическая коррекция ВПР, лекарственная терапия умственной отсталости и функции систем органов

Моногенные болезни • Причина: генные мутации -изменение последовательности нуклеотидов ДНК, следствие - нарушение синтеза белка • 50 -60% - мутации структурных генов • 40 -50% мутации регуляторных генов • Согласно ОМIМ на 2008 г описано 4000 генных болезней • Для 16% ген не установлен • Частота рождения 3 -6, 5% • В структуре детской смертности до 5 лет составляют10 -14 %

Фенотипический эффект • 50%случаев гибели зиготы до имплантации обусловлены генными мутациями • 25% мутаций проявляются внутриутробно • 45% - до полового созревания • 20% -в пубертатном и юношеском возрасте • 10% - старше 20 лет

Классификация по пораженным системам (клиническая) • Болезни нервной системы (350 форм): мышечные дистрофии, митонии, нейрофиброматоз • Болезни сердечно-сосудистой системы: семейная гиперхолистеринемия • Болезни ЖКТ: непереносимость лактозы, хлоридная диарея • Болезни соединительной ткани и скелета: синдром Марфана • Болезни кожи: ихтиоз, пигментная ксеродерма, синдром недержания пигмента • Болезни эндокринной системы: адреногенитальный синдром, врожденный гипотиреоз, гипофизарный нанизм

Классификация по нарушению обмена (биохимическая) • Болезни аминокислот: фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, лейциноз • Болезни углеводов: галактоземия, гликогенозы, мукополисахаридозы, непереносимость фруктозы • Болезни липидов: гиперхолистеринемия, сфинголипидозы • Болезни нуклеотидов: подагра, синдром Леша. Нихана • Болезни кортикостероидов: адреногенитальный синдром • Болезни металлов: болезнь Коновалова- Вильсона (нарушение обмена меди)

Болезни накопления • Причина: недостаток ферментов лизосом • Проявляются прогрессирующим отложением в клетках определенных веществ • Например: гликогенозы, сфинголипидозы, мукополисахаридозы

Типы наследования признаков Зависит: • От количества генов, определяющих формирование признака • От расположения генов в хромосомах • От типа взаимодействия генов

Типы наследования признаков По количеству генов По локализации генов Моногенное ( за аутосомное признак отвечает один локус ) 1. Ген имеет две аллельные формы А и а 2. Ген существует в Сцепленное с нескольких полом аллельных формах А 1, А 2 А 3 1. Хсцепленное 2. Yсцепленное По форме взаимодействия Расщепление по фенотипу Полное доминирование 3: 1 Неполное доминирование 1: 2: 1 кодоминирование 1: 2: 1 Аллельное исключение Мозаичное проявление признака

Типы наследования признаков Полигенное – за проявление признака отвечает несколько локусов 1. Сцепленное наследование (гены расположены в одной А хромосоме В Полное сцепление Имитирует (кроссинговер моногенное отсутствует) Неполное сцепление (происходит кроссинговер) Зависит от расстояния между генами 2. Независимое наследование (гены расположены в разных хромосомах Комплементар ность 9: 7, 9: 3: 4, 9: 6: 1, 9: 3: 3: 1 Эпистаз Доминантный рецессивный 13: 3, 12: 3: 1 9: 3: 4 Полимерия Кумулятивная некумулятивная 1: 4: 6: 4: 1 15: 1

Типы наследования признаков Плейотропное – ген определяет несколько признаков Ген не оказывает влияния на жизнеспособность Летальное действие 2: 1 гена

Основные типы наследования Aутосомное: 1. доминантное 2. рецессивное Сцепленное с полом: X-сцепленное рецессивное X-сцепленное доминантное Y-сцепленное (голандрическое) Mитохондри альное

Аутосомно-доминантное наследование Частота встречаемости 1: 10 000. Поражен чаще один родитель и он является гетерозиготным Признаки: 1. Больные в каждом поколении. Один из родителей больного ребенка тоже болен 2. У здоровых потомков больного все дети здоровы. 3. Мужчины и женщины поражаются в равной степени (примерно половина потомков). Вероятность рождения больного ребенка 50%. 4. Наблюдается передача от отца к сыну

Аутосомно-доминантные: • ахондроплазия (карликовость) • полидактилия • нейрофиброматоз • синдром Марфана • Гиперхолистеринэмия (снижено количество липопротеиновых рецепторов) • Ретинобластома • Несовершенный остеогенез • хорея Гентингтона • Вульгарный ихтиоз

Отклонения • Вновь возникшие мутации в половых клетках (чаще в сперматогенезе). Чем сильнее влияет заболевание на жизнеспособность, тем больше доля вновь возникших мутаций • Возникновение соматических мутаций • Различная экспрессивность (степень выраженности) и неполная пенетрантность гена • Фенотипическое проявление гена в зрелом и пожилом возрасте (болезнь Шарко-Мари, Альцгеймера)

Пенетрантность Оценка пенетрантности аутосомнодоминантного гена с помощью метода анализа цепей а — первая трехпоколенная цепь; б — вторая трехпоколенная цепь. • Пенетрантность можно определить как долю лиц, у которых обнаруживается проявление мутантного гена, от всех лиц, унаследовавших этот ген. • понятие было предложено Н. В. Тимофеевым-Ресовским в 1925 г. • Пенетрантность может быть полная или неполная либо выражена в процентах. • В родословных неполная пенетрантность гена будет проявляться так называемым пропуском поколения

Аутосомно-рецессивное наследование • • • Признаки: Заболевания встречаются редко. В родословной больные в основном «по горизонтали» (сибсы) Родители больных часто являются кровными родственниками Родители больного ребенка клинически здоровы и являются гетерозиготными носителями мутантного гена Вероятность рождения больного ребенка в такой семье – 25% Мужчины и женщины поражаются в равной степени

Синдром Коккейна Ген находится в 5 хромосоме. Белок участвует в репарации тиминовых димером ДНК, возникающих после облучения ультрафиолетом Признаки: карликовость, раннее старение, атрофия зрительных нервов, тугоухость, умственная отсталость

Аутосомно-рецессивные: • • • 35 Фенилкетонурия галактоземия альбинизм Муковисцидоз идиотия Тея-Сакса Синдром Коккейна

Механизмы доминантности • Чаще доминантно наследуются дефекты структурных белков, а рецессивно - дефекты ферментов. • Мутация гена, кодирующего фермент, часто приводит к потере его активности. При этом у гетерозигот нормальный аллель обеспечивает 50% нормальной ферментативной активности, что достаточно для нормальной жизнедеятельности организма. Такие мутации называют гаплодостаточными • Доминантными часто являются мутации генов структурных белков, которые состоят из нескольких субъединиц. Если хотя бы одна субъединица дефектна, нормальный белок не образуется. Такие мутации называют гаплонедостаточными •

Несовершенный остеогенез • вызван дефектом коллагена 1 типа. Молекула коллагена состоит из 3 -х субъединиц: две субъединицы кодируются геном 17 хромосомы, а третья – геном 7 хромосомы • Мутации в генах любой из цепей коллагена будут приводить к нарушению образования зрелой молекулы и фибрилл, построенных из этого белка

Несовершенный остеогенез

Исключения: Аутосомно- рецессивные мутации структурных белков: 1. муковисцидоз (нарушена функция хлорного канала 2. Спинальная амиотрофия: мутация белка гемина, блокирующего апоптоз Аутосомно-доминантные мутации ферментов: наследственная порфирия

X-сцепленное наследование Мужчины имеют одну Х и одну Yхромосому. Гены, локализованные в негомологичных участках, находятся в единственном числе (представлены только одним аллелем). Такое состояние называется гемизиготностью. • Известно около 300 заболеваний • Мужчина передает свою Х -хромосому дочерям, а Yхромосому - сыновьям. • Следовательно, мужчина никогда не передает Х -сцепленное заболевание сыновьям!!!

X-сцепленное рецессивное наследование

X-сцепленное рецессивное наследование • Заболевание никогда не передается от отца к сыновьям. • Чаще поражаются мужчины, родственники по материнской линии (двоюродные братья, матери которых родные сестры, дяди и племянники больного по материнской линии) • Если больные мужчины не дают потомства, то поражаются только мужчины • Признак передается от больного дедушки через его дочьносительницу половине ее сыновей

Родословная по гемофилии в царской семье

X-сцепленное рецессивное Примеры: • • • гемофилия дальтонизм Мышечная дистрофия Дюшена • Х-сцепленный иммунодиффицит • несколько форм умственной отсталости

X-сцепленное доминантное наследование • Имитирует аутосомно-доминантное • НО! Больной мужчина никогда не передает заболевание сыновьям, но передает всем дочерям! • Если мутантный ген вызывает внутриутробную гибель особей мужского пола (синдром недержания пигмента), то данный тип наследования выявить особенно сложно.

X-сцепленное доминантное наследование • • • Примеры: Витамин D устойчивый рахит Синдром недержания пигмента Некоторые формы пигментного ретинита Тестикулярной феминизации Синдром Ретта

Х-сцепленное доминантное Синдром тестикулярной феминизации (Синдром Мориса)

Y-сцепленное наследование • • • Данный тип наследования характеризуется только прямой передачей признака от отца к сыну (голандрическое наследование). В настоящее время идентифицировано около 100 генов, локализованных в Yхромосоме. Большинство из них обусловливают развитие организма по мужскому типу, участвуют в сперматогенезе и контроле роста тела и зубов. Мутации в некоторых генах приводят к развитию рака яичек, простаты и другим гонадобластомам. Y-сцепленные заболевания, как правило, возникают вследствие мутаций de novo. Мальчики, которые получили от своего отца мутацию, нарушающую развитие и функционирование мужских гонад, оказываются стерильными и не могут передать ее своему потомству.

Y-сцепленное наследование • Все гены Y-хромосомы можно разделить натри группы. Первую группу составляют гены псевдоаутосомных областей, идентичные в Х- и Y- хромосомах. Мутации в генах этой группы нарушают коньюгацию гоносом в мужском мейозе, приводя кбесплодию. • Вторая группа включает 10 Х-Y-гомологичных генов, локализованных в нерекомбинирующих областях Yp и Yq. Эти гены экспрессируются во многих тканях и органах, включая яички и простату. Третью группу составляют 11 Y-специфичных генов, располагающихся в нерекомбинирующих областях Yp и Yq. Продукты этих генов могут играть роль транскрипционных факторов и цитокиновых рецепторов, выполнять функции протеинкиназ и фосфатаз. Некоторые из этих генов формируют так называемый AZF-peгион, микроделеции в котором часто приводят к мужскому бесплодию: в 10%-15% случаев - вследствие азоспермии, а в 5%-10% - олигоспермии тяжелой степени.

Митохондриальное наследование • Обусловлено генами, локализованными в митохондриальном геноме • Известно около 30 заболеваний (синдрома Пирсона, Синдром МELAS) • Передаются по материнской линии, т. к. сперматозоиды не содержат цитоплазмы. • Женщина передает заболевание всем своим детям 50