Введение в клиническую генетику 1. 2. 3. - План лекции: Основные понятия. Изменчивость наследственных признаков, как основа патологии. Мутационная изменчивость: Геномные мутации Хромосомные мутации Генные (точковые) мутации
• Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи из поколения в поколение наследственных болезней, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии. • Клиническая генетика - это прикладной раздел медицинской генетики.
Изменчивость – изменение наследственных задатков, вариабельность их проявлений в процессе развития организмов при взаимодействии с внешней средой
Изменчивость Наследственная (генетическая) Мутационная Комбинативная Ненаследственная (фенотипическая) Онтогенетическая Модификационная
Наследственная изменчивость: Комбинативная – возникновение новых сочетаний неизменных генов за счет их перегруппировки в мейозе и случайности встречи гамет при оплодотворении. Мутационная – молекулярные, структурные или количественные изменения генетической информации под действием внешних факторов
Классификация мутаций. Ⅰ По месту возникновения: – соматические – генеративные Ⅱ По характеру влияния на организм: – повышающие жизнеспособность – нейтральные – полулетальные – летальные
По характеру нарушений генотипа выделяют мутации: - геномные – изменение числа хромосом –хромосомные – нарушение структуры хромосом –генные (точковые) – изменение структуры ДНК
Мутагены: 1) Физические (температура, все виды ионизирующего излучения, лазерное излучение, ультрафиолетовые лучи и др. ) 2) Химические (колхицин, формалин, фенол, иприт, пестициды, гербициды, инсектициды, алкоголь, никотин, некоторые лекарственные препараты – талидомид, аспирин и др. ). 3) Биологические (вирусы: клещевого энцефалита, гриппа, краснухи, ветряной оспы, иммунодефицита человека, гепатита; токсины гельминтов, транспозоны – «прыгающие» гены и др. ).
Геномные мутации - это изменение числа хромосом в кариотипе: 1. Гаплоидия. 2. Анеуплоидия (гетероплоидия). 3. Полиплоидия.
1. Гаплоидия – это уменьшение в 2 раза числа хромосомных наборов соматических клеток по сравнению с диплоидным
2. Анеуплоидия (гетероплоидия) – изменение количества отдельнных хромосом: - отсутствие (моносомия) - наличие дополнительных хромосом (трисомия, тетрасомия, полисомия)
У человека аномалии количества хромосом: С 1 по 12 пары – летальны С 13 по 18 пары – полулетальны С 19 по 22 пары - неполноценны
Анеуплоидия по аутосомам: при мейозе к одному полюсу отходят обе хромосомы одной гомологичной пары, к другому – ни одной. 13 14 О 23+24=47 23 Моносомики (как правило погибают) О + 22=45 Трисомики (полулетальны, летальны)
Трисомия по 21 паре хромосом – болезнь Дауна – 47, хх, 21+ 47, ху, 21+ Трисомия по 13 паре хромосом – синдром Патау – 47, хх, 13+ 47, ху, 13+ Трисомия по 18 паре хромосом – синдром Эдвардса – 47, хх, 18+ 47, ху, 18+
Фенотип и кариотип больных с синдромом Дауна (47, ХХ, 21+) или (47, ХУ, 21+)
Фенотип и кариотип больных с синдромом Эдвардса (47, ХХ, 18+) или 47, ХУ, 18+)
Фенотип и кариотип больных с синдромом Патау (47, ХХ, D +) или (47, ХУ, D+)
Анеуплоидия по половым хромосомам – нерасхождение половых хромосом при мейозе ♀ 44 А + хх ♂ 44 А + ху х гаметы 22 А + хх 22 А + о 22 А + у 44 А + ххх – трипло-х 44 А + хо – синдром Шерешевского. Тернера 44 А + хху – синдром Клайнфельтера
Моносомия по Х-хромосоме – синдром Шерешевского – Тернера - ♀ 45, хо Трисомия по Х-хромосоме – трипло-Х - ♀ 47, ххх Полисомия по Х-хромосоме у ♀ тетрасомия – 48, хххх
Моносомия по Х-хромосоме – синдром Шерешевского – Тернера - ♀ 45, хо
Фенотип и кариотип больной с синдромом Шерешевского – Тернера 45, Х 0
Трисомия - Х. (48, ХХХ)
Тетрасомия – Х. (48, ХХХХ)
Полисомия по Х-хромосоме и У-хромосоме у ♂ - синдром Клайнфельтера – 47, хху 48, ххху 49, хххху 48, ххуу 49, хууу 47 хуу
Синдром Кляйнфельтера – 47, ХХУ
Синдром Кляйнфельтера – 47, ХУУ
Синдром Кляйнфельтера – 48, ХХХУ
Полиплоидия – увеличение хромосомных наборов соматических клеток по сравнению с диплоидными – 3 n, 4 n, 5 n и т. д. Часто встречаются у растений. У человека такие события приводят к спонтанному аборту в первые 3 месяца беременности.
Хромосомные мутации (аберрации) – это видимые изменения структуры хромосом. Они могут быть: 1) внутрихромосомными 2) межхромосомными
Внутрихромосомные: - дефишенси - делеции - дупликации - инверсии Дефишенси – утеря концевого участка хромосом
Происходит обычно в мейозе при разделении хромосом на хроматиды и их расхождении А В С Д Е
Делеция – потеря участка внутри хромосомы, когда в хромосоме наблюдается два разрыва. Разорванные концы соединяются, но хромосома оказывается укороченной.
Это приводит к нарушению генетической структуры хромосом, последовательности расположения генов, их взаимосвязи А В С Д Е F А В F
Р – верхнее (короткое) плечо хромосомы, q – нижнее (длинное) плечо 46, ххр – синдром Шерешевского. Тернера 46, хх, 21 q – хроническая миелоидная лейкемия (белокровие) 46, ху, 5 р – синдром «кошачьего крика» 46, ху, 18 q – синдром Лежена 46, ху, 18 р – синдром де Груши
Дупликация – удвоение участка хромосомы, содержащего одни и те же гены. Удвоение участка хромосомы происходит за счет второй гомологичной хромосомы
Дупликация наблюдается часто одновременно с делецией А В С Д Е
46, хх, 4 р+ тяжелая умственная недостаточность; 46, ху, 4 q+ аномалия развития лица умирают в детском возрасте 46, хх, 9 р+ пороки мозговой и лицевой части черепа, и других костей 46, хх, 10 р+ доживают до 14 лет 46, ху, 11 q+ 46. ху, 12 р+ 46, ху, 18 q +
Инверсия – изменение порядка расположения генов в хромосоме, вызванные переворотом на 1800 большого или маленького участка внутри хромосомы
Возникают в момент расхождения хромосом после конъюгации в мейозе А В С Д Е F А В F Е Д С
46, ху, inv 1 –умственная отсталость задержка развития 46, хх, inv 21 – некоторые признаки болезни Дауна 46, хх, inv 6 – микроцефалия, умственная отсталость
Межхромосомные мутации: Транслокация – обмен участками между негомологичными хромосомами. Происходит резкое нарушение групп сцепления генов
Часто наблюдается транслокация между акроцентрическими хромосомами (13 -15 и 21 -22) А В С Д Е N P К L N P K L А В С Д Е А В С K L N P Д Е
21 ♀ 14 14 21 21 сперматозоид яйцеклетка норма выкидыш как мать болезнь Дауна
Генные (точковые) мутации – это любые изменения в последовательности нуклеотидов внутри определенного участка ДНК. Они возникают, главным образом, в период редупликации ДНК
Точковые мутации: 1) Замена одной пары азотистых оснований на другую в молекуле ДНК: АТ, ГЦ, АТ 2) Выпадение одной пары азотистых оснований: АТ, АТ , ГЦ, АТ АТ, ГЦ, АТ
3) Вставка лишней пары азотистых оснований ГЦ АТ, ГЦ, АТ АТ, ГЦ, АТ 4) Перестановка положения азотистых оснований АТ, ГЦ, АТ АТ, АТ, ГЦ
Точковые мутации могут поразить в равной степени: Структурные гены 1) Изменение структуры специфического белка Контролирующие (функциональные) гены 1) Изменение степени функционирования 1 и более генов; 2) Изменение количества 1 и более белков без изменения структуры
Генные мутации могут буть: 1) Видимые – изменяют видимые морфологические или физиологические свойства организмов; 2) Невидимые – биохимические, изменяющие течение биосинтезов в клетке;
3) Прямые – наследственные изменения нормальных признаков, свойственных данному виду, в аллельные признаки: красный белый цвет глаз длинные крыл. короткие крыл. серое тело черное тело у дрозофилы 4) Обратные – новая мутация, в результате которой ген возвращается к исходному типу: а А
У человека частота точковых мутаций 1 гена 10 -3 -10 -5 Выпадение 1 -2 нуклеотидов в цепи ДНК или вставка новых нуклеотидов относятся к летальным мутациям. Генные мутации у человека – это замена 12 нуклеотидов в цепи ДНК на другие, т. е. они затрагивают только 1 ген
При этом 1) либо полностью нарушается работа гена и, следовательно, организм теряет одну из функций 2) либо происходит нарушение нормальной работы гена и изменяется соответствующая функция
Результатом генных мутаций у человека являются: - серповидно -клеточная анемия - фенилкетонурия - галактоземия - белая прядь волос болезни обмена в-в и др.
