ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ФАРМАКОЛОГИЮ Академик РАМН Заслуженный деятель

ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ФАРМАКОЛОГИЮ Академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, профессор В. Г. Кукес

Единственная красота, которую я знаю, - это здоровье Г. Гейне Охраняет здоровье человека врач, а его основное оружие в борьбе с заболеваниями это лекарство Клиническая фармакология- это наука, изучающая действие лекарственных средств у человека

В 1962 году вышла книга Б. Е. Вотчала «Очерки клинической фармакологии» «Цель клинической фармакологии- научить врача фармакологическому мышлению у постели больного»

М. Д. Машковский «Лекарственные средства» В. В. Закусов «Клиническая фармакология»

К. М. Лакин: «Для достижения успеха терапии необходимо научиться управлять судьбой лекарственного средства в организме больного»

В 1974 году вышло письмо ВОЗ «Клиническая фармакология: задачи, организация обслуживания, и подготовка кадров»

Динамика количества зарегистрированных ЛС 20000 ЛС Появление КФ 3000 ЛС 1960 1982 2004

Только КФ разработала методологию клинических исследований новых ЛС в 4 фазы I фаза (10 -100) Первое применение препарата у человека, оценка токсичности и безопасности, определение ФД и ФК параметров нового ЛС II фаза (100 -800) Установление эффективности, определение оптимальных режимов дозирования, оценка безопасности. III фаза (1000 -4000) Рандомизированные клинические исследования. Подтверждение данных об эффективности и безопасности, сравнительные исследования со стандартным препаратом. Если КИ доказывает эффективность и безопасность ЛС, то оно регистрируется Росздравнадзором РФ.

Клиническая фармакология Включает разделы: Ø Фармакодинамику, изучающую механизм, локализацию действия, фармакологические эффекты Ø Фармакокинетику, изучающую движение ЛС в организме Ø Проводит оценку эффективности и безопасности ЛС

Клиническая фармакология в ХХ веке изучала ФАРМАКОДИНАМИКУ ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛС ДОЛЖНА БЫЛА ОБЕСПЕЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Фармакодинамика Лекарственные средства, вызывает усиление, ослабление или стабилизацию филогенетически детерминированных биологических реакций. Специфичность эффекта ЛС обусловлено его взаимодействием с клеточными структурами, обладающими определенными биологическими свойствами.

Расшифрованы молекулы-мишени ЛС 1. Ионные каналы; 2. Неспецифические белки и липиды 3. Рецепторы: ·Мембранные (рецепторы I – III типов); ·Внутриклеточные (рецепторы IV типа); ·Иммуноглобулиновые; 4. Ферменты 5. Неорганические соединения (HCl, металлы); 6. На чужеродных организмах (микроорганизмы).

Изучены четыре типа рецепторов 1 тип. Рецепторы-ионные каналы (н холинорецептор, ГАМК-рецепторы и др. ); 2 тип. Рецепторы, сопряженные с G-белками (адренорецепторы, дофаминовые рецепторы и др. ); 3 тип. Рецепторы с тирозинкиназной активностью (рецепторы инсулина, предсердного Na-уре- тического пептида, факторов роста и др. ); 4 тип. Внутриклеточные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов).

Четыре типа рецепторов: механизмы передачи сигнала. I тип Ионы II тип Деполяризация / Гиперполяризация клетки Эффекты IV тип Внеклеточное вещество Цитоплазма Ионный канал III тип GDP GTP - G-белок Плазматическая мембрана Протеин киназный домен ПК ГЦ Гуанилатциклазный домен + + Аденилатциклаза (АЦ) (Gs: «+» ; Gi: «-» ) + Фосфолипаза С (Gp) - Ионные каналы: Фосфорилирование белков GTP c. GMP Ядро Эффекты ДНК Cа 2+, К+, Na+/H+, Mg 2+ (Gs, Gk, Gi) Усиление транскрипции опр. генов Эффекты Усиление синтеза соотв. белков - Эндогенные / экзогенные агонисты соответствующих типов рецепторов + - - Активация / ингибирование Эффекты (I и II- ный ответы)

I тип III тип IV тип рецепторов ЛОБЕЛИН ДОБУТАМИН ИНСУЛИН агонист н-холинорецептор β 1 -адренорецептор Инсулиновый рецептор антагонист МЕТОПРОЛОЛ НЕ ИЗВЕСТНО ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ агонист АЛЬДОСТЕРОН агонист Альдостероновый рецептор антагонист СПИРОНОЛАКТОН

КФ установлено, что концентрация ЛС в плазме зависит от … Генетический полиморфизм ВСАСЫВАНИЕ ЛС Совместно применяемые ЛС Транспотреры лекарственных средств ВЫВЕДЕНИЕ Генетический полиморфизм Ферменты метаболизма лекарственных средств МЕТАБОЛИЗМ Совместно применяемые ЛС Кукес В. Г. 2003

Основными ферментами системы биотрансформации ЛС являются изоферменты цитохрома Р-450, локализованные в гепатоцитах

Установлен вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС 40, 1% 20, 8% 15, 8% 8, 3% CYP 3 A 4 CYP 2 D 6 CYP 2 C 9 CYP 1 A 2 8, 2% CYP 2 C 19 Кукес В. Г. 2001

Субстраты, индукторы и ингибиторы CYP 3 A 4 Индукторы • Рифампицин • Барбитураты • Глюкокортикоиды • Карбамазепин • Фенилбутазон • Фенитоин • Зверобой Ингибиторы CYP 3 A 4 Субстраты • Блокаторы медленных кальциевых каналов • Статины • Спиронолактон • Антигистаминные ЛС • Местные анестетики • Половые гормоны • Макролиды • Противогрибковые препараты (азолы) • Сок грейпфрута • Флуоксетин • Дилитиазем • Циметидин

По данным генотипирования В Европейской и Московской популяциях выявлены: 9 % - «медленных» метаболизаторов CYP 2 D 6 2 % - «медленных» метаболизаторов CYP 2 A 6 0 % - «медленных» метаболизаторов CYP 3 A 4

В конце ХХ века установлено, что активность транспортеров ЛС влияют на их концентрацию ТРАНСПОРТЕР ОЛИГОПЕПТИДОВ PEPT-1 • Кишечник ГЛИКОПРОТЕИН-Р (P-gp) • Кишечник • Печень • Почки • ГЭБ ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1) • Печень • Почки ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1) • Почки Marzolini et al. , 2004

Гликопротеин-Р (P-gp) транспортер, «выкачивающий» липофильные ЛС из клетки как «вакуумная помпа» Гликопротеин-Р «таможенник» организма человека

ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ ЭНТЕРОЦИТЫ «Выкачивание» ЛС в просвет кишечника- снижение биодоступности ФУНКЦИИ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р Активная секреция ЛС в первичную мочу ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ «Выкачивание» ЛС в просвет сосуда- предотвращение проникновения в ЦНС и через плаценту в плод Активная секреция ЛС в желчь ГЕПАТОЦИТЫ

Функция транспортеров органических анионоввыведение гидрофильных ЛС и метаболитов (статины, метотрексат и др. ) ЛС ЛС Транспортеры органических анионов Кровь Эпителиоцит проксимальных почечных канальцев / Гепатоцит Моча / Желчь

Однако, в отдельных случаях повышение концентрации ЛС в плазме крови нельзя было объяснить имеющимися знаниями. Оказалось, что и генетические факторы могут иметь основное значение в объяснении этих явлений.

Клиническое наблюдение • Женщина 62 лет, страдающая постоянной формой мерцательной аритмии • Для профилактики тромбоэмболических осложнений назначен варфарин 5 мг/сутки • Через 3 дня отметила носовое кровотечение, кровохарканье, макрогематурию • По результатам коагулограммы МНО- 8 при исходном 1, 2. Кукес В. Г. , 2004

Синячковая сыпь приеме варфарина

Клиническое наблюдение У больной выявлено: ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВАРФАРИНА И СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЕГО МЕТАБОЛИТА В ПЛАЗМЕ УСТАНОВЛЕННО, ЧТО БОЛЬНАЯ ЯВЛЯЕТСЯ ГОМОЗИГОТОЙ ПО «МЕДЛЕННОМУ» АЛЛЕЛЮ CYP 2 C 9*3 Концентрация «мутантный» аллель «дикий» аллель ВАРФАРИН МЕТАБОЛИЗИРУЕТСЯ CYP 2 C 9 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВАРФАРИНА Время ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Кукес В. Г. , 2004

Почему был снят с регистрации церивастатин (Липобай) фирмы Bayer? ПРОВЕДЕНО БОЛЕЕ 100 КИ ЦЕРИВАСТАТИНА РЕГИСТРАЦИЯ ЦЕРИВАСТАТИНА 2000 ЧАСТОТА РАБДОМИОЛИЗА НЕ ПРЕВЫШАЛА 1 СЛУЧАЯ НА 100 ТЫСЯЧ ПАЦИЕНТОВ И НЕ ОТЛИЧАЛАСЬ ОТ ДРУГИХ СТАТИНОВ ЗА 2 ГОДА ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАНО БОЛЕЕ 150 СЛУЧАЕВ РАБДОМИОЛИЗА ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ ЦЕРИВАСТАТИНА С МАКРОЛДИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС СНЯТИЕ С РЕГИСТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА 2002 ПРИЧИНАНЕ УЧТЕНА ВОЗМОЖНОСТЬ ПОВЫШЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА, ЧТО БЫЛО ОБУСЛОВЛЕНО ИНГИБИРОВАНИЕМ CYP 3 A 4 МАКРОЛИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС

Клиническая фармакология в ХХI веке ФАРМАКОКИНЕТИКА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЯ ФАРМАКОДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ФАРМАКОГЕНЕТИКА ФАРМАКОГЕНОМИКА КФ ДОЛЖНА ОБЕСПЕЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ ФАРМАКОЭКОНОМИКА

В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений. Наши знания есть сумма того, чему мы научились. Кукес В. Г.

Клиническая фармакология подобна дереву, как бы мощны и крепки ни были его корни, его можно выкорчевать за час, но нужны годы, чтобы оно стало плодоносить