Введение в эволюционную и медицинскую геномику часть II

Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть II Лекция 5 ФББ МГУ, весна 2008

Зачет: журнальный клуб 8 апреля? // Зачет в осеннем семестре: • • • • Борис Бурков Надежда Быкова Ирина Глотова Дарья Диброва Александр Ивлиев Юрий Коростелёв Александр Кривошей Михаил Лукьянов Анна Любецкая Ольга Таций Екатерина Хромеева Лев Шагам Елена Шустрова E-mail: ramensky@imb. ac. ru

Конструирование лекарств: основные понятия Лекарство (ФАВ, физиологически активное вещество): [низкомолекулярное] химическое соединение, влияющее на биологические процессы путем нековалентного взаимодействия с мишенью. Мишень: макромолекулярная биологическая структура, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию

Белки-мишени лекарств: статистика Hopkins & Groom, Nat Rev Drug Discov (2002) 1: 727 -30

Белки-мишени лекарств: статистика Hopkins & Groom, Nat Rev Drug Discov (2002) 1: 727 -30

Белки-мишени лекарств: статистика Hopkins & Groom, Nat Rev Drug Discov (2002) 1: 727 -30

Белки-мишени: рецепторы G. Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003 Лекарство == лиганд, соединение, влияющее на уровень сигнала рецептора путем связывания с его сайтом: 1. Агонисты увеличивают клеточный ответ; 2. Нейтральные агонисты связываются с рецептором, но не изменяют клеточный ответ по сравнению с базальным уровнем; 3. Обратные агонисты, или антагонисты понижают

Белки-мишени: ферменты Лекарство == ингибитор, соединение, препятствующее катализу реакции ферментом путем связывания в активном сайте Преимущества ферментов как лекарственных мишеней: 1. Большое количество потенциальных мишеней 2. Проще определение 3 D-структуры, в отличие от мембранных белков 3. Активный сайт представляет собой «уязвимую» мишень 4. В качестве стартовой точки можно

Пример фермента-мишени: DHFR Ингибитор – «порченый субстрат» (найдите отличия) G. Thomas, Fundamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Пример фермента-мишени: DHFR

Пример фермента-мишени: DHFR

Взаимодействие лиганда и мишени Фармакофор – химические группы лиганда, обеспечивающие его связывание с мишенью Аффинность (сродство) равна концентрации лиганда, при которой половина мишеней связана с лигандом. Overington et al. , , Nat Rev Drug Discov (2006) 5: 993 -6

Требования к ФАВ: 1. Эффективность (Potency): требуемый эффект, в нужном временном интервале, при малых концентрациях 2. Избирательность (Selectivity): отсутствие побочных эффектов самого вещества или его метаболитов, «не делать больше, чем требуется» 3. Фармакокинетика: попадать к месту действия и «вовремя уходить» 4. Нетоксичность: интегральная совокупность вышеизложенных требований G. Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Требования к ФАВ (“drug-likeness”): Lipinski’s rules aka “rule-of-five” 1. Менее пяти атомов-доноров водородной связи; 2. Молекулярный вес менее 500; 3. Липофильность менее 5; 4. Не более 5+5=10 атомов N и O (грубая оценка количества акцепторов водородной связи).

Что происходит с ФАВ в организме G. Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Что происходит с ФАВ в организме G. Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Что происходит с ФАВ в организме Фармакокинетическая фаза: движение от точки входа до места действия (мишени), а затем выведение из организма § Absorption: прохождение сквозь мембраны клеток ЖКТ в плазму крови § Distribution: попадание в место действия (кровь, лимфа) § Metabolism: превращение ФАВ в другие в-ва (метаболиты) в печени, почках, легких и пр. (Цитохромы P 450) § Elimination: объединение фазы метаболизма и выведения (мочеиспускательный тракт, ЖКТ, легкие) в течение всего времени движения. Wiley, 2003 G. Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry к месту

Что нужно для выполнения условий ADME Absorption: баланс гидрофильных и гидрофобных групп для прохождения через мембраны Distribution: растворимость; стабильность белков в соответствующем биологическом окружении; отсутствие конкуренции с другими ФАВ за белки плазмы крови, если последние участвуют в транспорте Metabolism: скорость метаболизма; биологическая активность метаболитов Elimination: G. Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003 скорость выведения

Пример метаболизма ФАВ G. Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Фармакодинамическая фаза: важность стереоизомерии G. Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Фармакодинамическая фаза: важность стереоизомерии G. Thomas, Fumdamentals of Medicinal Chemistry Wiley, 2003

Токсичность (ADMET=ADME+Toxicity), побочные эффекты (Adverse Drug Reactions): откуда что берется? (*) PPAR == peroxisome proliferator-activated receptor gamma

Токсичность (ADMET=ADME+Toxicity), побочные эффекты (Adverse Drug Reactions): к чему приводит? 1. 75, 000– 135, 000 смертей в США ежегодно (шестая по распространенности причина смертности) 2. Рост стоимости разработки и внедрения новых лекарств от $800 млн в 2001 г. до $1300 -1600 млн в 2005 г. из-за уменьшения доли успешных кандидатов от 75% до 30% в ходе преклинических испытаний J. Hodgson, Nat Biotechnol (2001) 19: 722 -6

Токсичность (ADMET=ADME+Toxicity), побочные эффекты (Adverse Drug Reactions): к чему приводит? J. Hodgson, Nat Biotechnol (2001) 19: 722 -6