Второй семестр 2013 ЛЕКЦИЯ 1 ФАРМАКОКИНЕТИКА ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

Второй семестр 2013 ЛЕКЦИЯ 1 ФАРМАКОКИНЕТИКА ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ Часть II

Особенности строения и функции гематоэнцефалического барьера ГЭБ физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой, препятствующий проникновению в субарахноидальное пространство крупных или полярных молекул, а также клеток крови, в том числе иммунной системы. Более точно ГЭБ полупроницаемая «мембрана» (система или же механизм), осуществляющая избирательный транспорт веществ. ► Первое свидетельство о существовании ГЭБ было получено еще в 1885 году Паулем Эрлихом, развивал теорию Эдвин Голдманн. В становление и развитие концепции ГЭБ внесли немалозначительный вклад и другие ученые, Артур Бидль и Рудольф Краус, Макс Левандовский, Лина Штерн (первая женщина член Академии наук СССР), которая предложила использовать термин «гематоэнцефалический барьер» , Чарлз Рой и лауреат Нобелевской премии Чарлз Шеррингтон. ► Прионовые белки, некоторые вирусы и бактерии, а также грибки – исключения из общих правил транспорта через ГЭБ. Предполагают, что один из механизмов транспорта вирусных частиц через ГЭБ в ЦНС состоит в предшествующем заражении периферических клеток, что приводит к TLR 3 зависимой трансляции иммуномодулирующих цитокинов IFN, IL 6 и TNF a, которые в свою очередь ингибируют развитие вируса в этих клетках. Однако в результате этого проницаемость ГЭБ по отношению к вирусным частицам или же зараженному лимфоциту (в случае вирусов, поражающих лимфатическую систему) значительно повышается. Предполагают, что, взаимодействуя с белками, сшивающими клетки сосудистого эндотелия, TNF a способен существенно облегчать межклеточный транспорт, ослабляя плотную систему адгезионных белков. ► Гомеостаз ЦНС колебания p. H, концентрации различных ионов в плазме крови, таких как Ca 2+, Mg 2+, калий и натрий, а также других показателей не должны влиять на общее состояние нервной ткани. Циркулирующие в кровеносном русле нейромедиаторы не должны проникать в ЦНС, где они могли бы изменить активность нейронов. ГЭБ также является иммунологическим барьером, так как в нормальных условиях он непроницаем для многих микроорганизмов, антител и лейкоцитов. Система кровеносных сосудов центральной нервной системы имеет ряд структурно функциональных особенностей, отличающих их от сосудов других органов и тканей. Эти особенности обеспечивают функции питания, выведения продуктов жизнедеятельности и поддержания локального гомеостаза.

Астроциты прямой барьерной функции не несут Около 20% поверхности эндотелиальных клеток церебральных капилляров Они способны к сокращению, т. к. содержат большое количество актина, регулированию функций эндотелия и обладают макрофагальной активностью. Перициты в большинстве своем располагаются в местах контакта эндотелиальных клеток. клаудин 1, 5, 12, соединяющие адгезионные белки JAM, кадгерин, нектин, PECAM и ESAM. Zonula (ZO 1, 2, 3), работа которых контролируется рядом ферментов, включая δPKC

► Эндотелиальная выстилка капилляров мозга является сплошной и не содержит фенестраций и межклеточных щелей. Концентрация в ней пиноцитарных везикул (вакуолей) значительно меньше по сравнению с эндотелием периферических сосудов, в то время как количество митохондрий в 5 10 раз выше, что объясняется в первую очередь значительными энергетическими потребностями эндотелиальных клеток ГЭБ, осуществляющих активный транспорт и обмен веществ. ГЭБ обладает значительным электрическим сопротивлением, более 1500 Ом, что существенно превышает тот же показатель для стенок периферических сосудов. ► На поверхности клеточных мембран эндотелиальных клеток ГЭБ находится целый ряд ферментов, причем в значительно большем количестве, чем на мембранах других клеток паренхимы. Это такие ферменты, как g глутамилтрансфераза и фосфатаза, катехол О метилтрансфераза (COMT), моноаминоксидаза (МАО), холинэстеразы, карбоангидразы, L ДОФА декарбоксилаза и цитохромы Р 450. Благодаря высокой концентрации ферментов в эндотелиальных клетках ГЭБ многие вещества подвергаются метаболитическому превращению во время транспортировании через цитоплазму этих клеток. ► Эндотелиальные клетки полностью покрывают трехслойную базальную мембрану, состоящую из коллагена IV типа, гепаринсульфат протеогликанов, ламининов, фибронектина и других белков внеклеточного матрикса. ► Астроглиальные клетки индуцируют возникновение и формирование ГЭБ, а также поддерживают гомеостаз внеклеточной среды вещества мозга. Они тесно взаимодействуют с эндотелиальными клетками, в частности способны растягивать просвет капилляра и сужать его, и между ними осуществляется постоянный обмен веществ. Астроциты выделяют целый ряд веществ, которые влияют на проницаемость эндотелия, клетки которого в свою очередь секретируют некоторые белки, оказывающие влияние на процесс дифференциации астроцитов, например ингибирующий лейкемию фактор (LIF) и интерлейкин 6 (IL 6). Главными задачами астроглиальных клеток являются обеспечение нейронов ЦНС питательными веществами и поддержание необходимой концентрации электролитов внеклеточного пространства. Астроциты синтезируют большую часть необходимого клеткам мозга холестерина. Большая часть холестерина в ЦНС входит в состав белка миелина, который окутывает аксоны нейронов (при болезни Альцгеймера схожим образом функционируют b амилоидные белки, выстилающие поверхность астроцитов, образуя при этом нерастворимые бляшки).

► ГЭБ имеется не во всех капиллярах ЦНС, например, в шести анатомических областях головного мозга, включая шишковидное тело, нейрогипофиз и субфорникальный орган, он отсутствует, что связано с гистологическая особенностями этих отделов. Например, нейрогипофиз выделяет в кровь гормоны, которые не могут пройти через ГЭБ, а нейроны заднего поля ромбовидной ямки улавливают в крови наличие токсических веществ и стимулируют рвотный центр. Шишковидная железа секретирует гормон мелатонин непосредственно в кровяное русло. Транспорт веществ через ГЭБ ► Гидрофильные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия. Маленькие молекулы, такие как глицерин, вода и мочевина, способны свободно диффундировать через эндотелиальную выстилку. Пассивная диффузия через ГЭБ простая, но не единственная, форма транспорта через ГЭБ. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов так и через «плотные» межклеточные контакты. Для диффузии многих соединений движущей силой является разница концентраций, при этом диффузия пропорциональна градиенту концентраций вещества в кровеносном русле и ткани мозга. Липофильные структурные элементы клеточной мембраны, а также плотные межклеточные контакты снижают количество веществ, которые могут свободно диффундировать через ГЭБ. В связи с этим до недавнего времени предполагалось, что основной и единственно значимый вклад в осуществление пассивного транспорта, вносит липофильность органического соединения. Однако проницаемость также зависит от молекулярной массы (Mw) вещества, а точнее от размеров и гибкости транспортируемой молекулы (молекулы с большой молекулярной массой, более 500 г/моль, не могут свободно диффундировать через ГЭБ) ► Помимо механических преград, процесс клеточной диффузии через ГЭБ описывается законами динамики. В 1971 году немецкий биофизик Германн Тройбле предложил механизм пассивного транспорта соединений с небольшой молекулярной массой через клеточные мембраны, согласно которой такие вещества проникают в клетку через небольшие промежутки между цепями жирных кислот бислоя мембраны.

Небольшие структурные изменения в липофильном слое, обусловленные различными факторами, не связаны со значительным возрастанием энергии Гиббса, и градиента концентрации (осмотического давления) и их вполне достаточно для осуществления пассивной диффузии с учетом степеней свободы липофильных «хвостов» бислоя. ► Вода без особых затруднений проходит ГЭБ, что обусловлено наличием в клеточной мембране эндотелиоцита специальных гидрофильных каналов, построенных из белков аквапорина 4 (AQP 4) и аквапорина 9 (AQP 9). ► для глюкозы и аскорбиновой кислоты (витамин С) таким транспортером служит одна из изоформ транспортного белка ГЛЮТ 1 (GLUT 1). При этом их количество на поверхности обращённой в полость сосуда в 4 раза больше, чем на обращенной к мозгу. На поверхности эндотелия располагаются множество белковых молекул выполняющих подобную функцию для других веществ. Так, например MCT 1 и MCT 2 ответственны за перенос лактата, пирувата, мевалоновой кислоты, бутиратов и ацетатов. SLC 7 транспортирует аргинин, лизин и орнитин. В геноме мыши выявлено более 300 генов отвечающих за синтез SLC белков, ответственных за облегчённую диффузию через клеточную мембрану различных веществ. Активный транспорт. Функционально активные транспортеры делятся на два общих класса: (а) обеспечивающие транспорт веществ из ЦНС в кровоток и (б) из сосудов в ЦНС. На сегодняшний день найдено множество подобных переносчиков, включая белки транспортеры энкефалина, антидиуретического гормона, D пеницилламин 5 энкефалина (DPDPE). Одним из первых индентифицированных обратных транспортеров ГЭБ является Р гликопротеин, играющий ключевую роль в выведении ксенобиотиков. В эндотелии и астроцитах представлено большее количество Р гликопротеинов (класс MRP белков) по сравнению с нормальной тканью мозга. ► в мембранах клеток эндотелия есть селективный переносчик исключительно D изомера аспарагиновой кислоты, которая является прекурсором N метил D аспартата (NMDA). Необходимый для формирования NMDA D изомер поступает в мозг и с помощью транспортных белков (EAAT, SLC 1 A 3, SLC 1 A 2, SLC 1 A 6).

Большинство одобренных FDA ЦНС активных лекарственных субстанций (>60%), от антидепрессантов до противорвотных агентов, проникают через ГЭБ за счет механизма пассивной диффузии. Никотин, алкоголь, кокаин, героин и многие другие агенты, стимулирующие эйфорию и наслаждение, также проникают в мозг, используя именно этот механизм. Большинство молекул такого рода обладают сравнительно малым размером и молекулярной массой, средней или высокой липофильностью и низкой площадью полярной поверхности. Кроме того, они также характеризуются малым количеством доноров водородной связи и в ряде случаев включают в себя карбоксильные группы. Даже незначительные изменения в структуре молекулы могут привести к существенному изменению ее способности проникать через ГЭБ. Например, героин более чем в 100 раз эффективнее проходит ГЭБ по сравнению с морфином, несмотря на то, что единственным отличием в их строении является наличие ацетильных групп на месте гидроксильных, что делает героин более липофильным и облегчает его транспорт. ► Однако в тоже время высокая липофильность ЦНС активных ЛС значительно увеличивает вероятность их взаимодействия с множеством белков и ферментов как вдали от биологической мишени, так непосредственно и в ЦНС. Например, флуоксетин (Прозак) и сертралин (Золофт) прекрасно проходят через ГЭБ, но при этом принимают участие в многочисленных нецелевых взаимодействиях, что увеличивает вероятность побочных и сторонних эффектов, ферментативную неустойчивость и, как следствие, дозы лекарственного соединения.

► само проникновение через ГЭБ не гарантирует попадания ЛС в район локализации специфических рецепторов, как, например, в случае дезипрамина, который фрагментарно распределяется в головном мозге ► В некоторых случаях рецепторы ЦНС, в особенности 7 трансмембранные протеины (7 TMs), обладают высоким сродством к гидрофильным или же заряженным молекулам, нежели к липофильным субстратам, поскольку их активность определяется в основном внеклеточной жидкой фракцией ЦНС (Brain extracellular fluid (ECF)). антидепрессанты ингибиторы обратного захвата моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина и других) многие фармацевтические компании придерживаются следующей общей стратегии: хорошая пассивная диффузия, селективность к биологической мишени и высокая активность. Однако это далеко не гарантия успеха в силу целого ряда других факторов, наиболее принципиальным из которых является активность P-гликопротеинов. Не пассивная диффузия. L ДОФА, применяемая в частности для терапии болезни Паркинсона, и габапентин, нацеленный на предотвращение эпилепсии и болевых синдромов, связываются со специфическими транспортерами аминокислот, в комплексе с которыми попадают в ЦНС. COMT/MAO антиконвульсант LSD Methamphetamine

Drug transport through BBB, lipophilicity, Log. P(D) To cross the hydrophobic inner core a molecule must be hydrophobic and able to shed its hydration sphere. Many of the processes of drug disposition depend on the ability or inability to cross membranes and hence there is a high correlation with measures of lipophilicity. Moreover, many of the proteins involved in drug disposi tion have hydrophobic binding sites further adding to the importance of the meas ures of lipophilicity Hydrophobicity is the association of non polar groups or molecules in an aqueous environment which arises from the tendency of water to exclude non polar mole cules Lipophilicity represents the affinity of a molecule or a moiety for a lipophilic envi ronment. It is commonly measured by its distribution behaviour in a biphasic sys tem, either liquid (e. g. partition coefficient in 1 octanol/water) or solid liquid (retention on reversed phase high performance liquid chromatography (RP HPLC) or thin layer chromatography (TLC) system). Partition and Distribution Coefficient as Measures of Lipophilicity The inner hydrophobic core of a membrane can be modelled by the use of an organ ic solvent. Similarly a water or aqueous buffer can be used to mimic the aqueous filled compartment. If the organic solvent is not miscible with water then a two phase system can be used to study the relative preference of a compound for the aqueous (hydrophilic) or organic (hydrophobic, lipophilic) phase. For an organic compound, lipophilicity can be described in terms of its partition coefficient P (or log P as it is generally expressed). This is defined as the ratio of con centrations of the compound at equilibrium between the organic and aqueous phases:

The partition coefficient (log P) describes the intrinsic lipophilicity of the collection of functional groups and carbon skeleton, which combine to make up the structure of the compound, in the absence of dissociation or ionization. Every component of an organic compound has a defined lipophilicity and calcula tion of partition coefficient can be performed from a designated structure. Likewise, the effect on log P of the introduction of a substituent group into a compound can be predicted by a number of methods as pioneered by Hansch (p values), Rekker (f values) and Leo/Hansch (f` values). Partitioning of a compound between aqueous and lipid (organic) phases is an equilibrium process. When in addition the compound is partly ionized in the aque ous phase a further (ionization) equilibrium is set up, since it is assumed that under normal conditions only the unionized form of the drug penetrates the organic phase. However, the nature of the substituents surrounding the charged atom as well as the degree of de localization of the charge may contribute to the stabilization of the ionic species and thus not fully exclude partitioning into an organic phase or membrane. An ex ample of this is the design of acidic 4 hydroxyquinolones as glycine/NMDA antagonists. Despite a formal negative charge these compounds appear to behave considerable ability to cross the blood brain barrier. 4 Hydroxyquinolines with improved oral absorption and blood brain barrier permeability

In a study of the permeability of alfentanil and cimetidine through Caco 2 cells, a model for oral absorption, it was found that at p. H~5 about 60% of the cimetidine transport and 17% of the alfentanil transport across Caco 2 monolayers can be at tributed to the ionizedform. P 450 CYP 3 A 4 Inhibitor, mu Opioid Agonists P 450 Inhibitor H 2 Receptor Antagonist The intrinsic lipophilicity (P) of a compound refers only to the equilibrium of the unionized drug between the aqueous phase and the organic phase. It follows that the remaining part of the overall equilibrium, i. e. the concentration of ionized drug in the aqueous phase, is also of great importance in the overall observed partition ratio. This in turn depends on the p. H of the aqueous phase and the acidity or basicity (p. Ka) of the charged function. The overall ratio of drug, ionized and unionized, between the phases has been described as the distribution coefficient (D), to distinguish it from the intrinsic lipophilicity (P). The term has become widely used to de scribe, in a single term the effective (or net) lipophilicity of a compound at a given p. H taking into account both its intrinsic lipophilicity and its degree of ionization. The distribution coefficient (D) for a monoprotic acid (HA) is defined as: where [HA] and [A ] represent the concentrations of the acid in its unionized and dissociated (ionized) states respectively.

The ionization of the compound in water is defined by its dissociation constant (Ka) as: sometimes referred to as the Henderson-Hasselbach relationship. For monoprotic organic bases (BH+ dissociating to B) the corresponding relation ships are: From these equations it is possible to predict the effective lipophilicity (log D) of an acidic or basic compound at any p. H value. The data required in order to use the relationship in this way are the intrinsic lipophilicity (log P), the dissociation con stant(p. Ka, and the p. H of the aqueous phase. Obviously for compounds with multifunctional ionizable groups the relationship between log P and log D, as well as log D as function of p. H become more complex. For diprotic molecules there already 12 different possible shapes of log D p. H plots. Limitations in the Use of 1 Octanol: Octanol is the most widely used model of a biological membrane and log. D 7. 4 val ues above 0 normally correlate with effective transfer across the lipid core of the membrane, whilst values below 0 suggest an inability to traverse the hydrophobic barrier. Octanol, however, supports H bonding. Besides the free hydroxyl group, octanol also contains 4 % v/v water at equilibrium. This obviously conflicts with the exclu sion of water and H bonding functionality at the inner hydrocarbon core of the membrane. For compounds that contain functionality capable of forming H bonds, therefore, the octanol value can over represent the actual membrane crossing ability. These compounds can be thought of as having a high hydration potential and diffi culty in shedding their water sphere.

Use of a hydrocarbon solvent such as cyclohexane can discriminate these com pounds either as the only measured value or as a value to be subtracted from the oc tanol value (Dlog_P). Unfortunately, cyclohexane is a poor solvent for many compounds and does not have the utility of octanol. The presence of two or more amide, carboxyl functions in a molecule will significantly impact on membrane crossing ability and will need substantial intrinsic lipophilicity in other functions to provide sufficient hydrophobicity to penetrate the lipid core of the membrane. The concept that log P or log D is composed of two components, that of size and polarity is a useful one. This can be written as: Functionality and H bonding V is the molar volume of the compound, ˄ a general polarity descriptor and a is a regression coefficient. Thus the size component will largely reflect the carbon skeleton of the molecule (lipophilicity) whilst the polarity will reflect the hydrogen bonding capacity. The positioning of these properties to the right and left of Figure reflects their influence on the overall physicochemical characteristics of a mole cule.

Hydrogen Bonding Hydrogen bonding is now seen as an important property related to membrane per meation. Various scales have been developed. Some of these scales describe total hydrogen bonding capability of a compound, while others discriminate between donors and acceptors. It has been demonstrated that most of these scales show considerable intercorrelation. Lipophilicity and H bonding are important parameters for uptake of drugs in the brain. Their role has e. g. been studied in a series of structurally diverse sedating and non sedating histamine H 1 receptor antagonists. From these studies a deci siontree guideline for the development of non sedative antihistamines was designed: Decision tree for the design of non sedative H 1 antihistaminics. Log D is measured at p. H 7. 4, while Dlog P refers to compounds in their neutral state Penetration of anti histamine compounds into the CNS correlated with Dlog P (log P cyclohexane log P octanol) as a measure of hydrogen bonding potential. In the design of a series of GABA uptake inhibitors a large difference in in vivo activity between two compounds with identical IC 50 values was observed, one compound being devoid of activity. The compounds have also nearly identical p. Ka and log Doct values and differ only in their distribution coefficient in cyclohexane/water (log Dchex)

This results in a Dlog D of 2. 71 for the in vivo inactive compounds, which is believed to be too large for CNS uptake. The active compound has a Dlog D of 1. 42, well below the critical limit of approximately 2. Besides this physicochemical explanation further evaluation of metabolic differences should complete this picture. Molecular Size and Shape Molar volume (V) is one way to express the size of a compound. It is very much related to molecular surface area. For convenience often the molecular weight (MW) is taken as a first estimate of size. It is also useful to realize that size is not identical to shape. Many companies have tried to develop peptidic renin inhibitors. Unfortunately these are rather large molecules and not unexpectedly poor absorption was often ob served The role of physicochemical properties has been discussed for this class. of compounds. One of the conclusions was that compounds with higher lipophilicity were better absorbed from the intestine. Absorption and bile elimination rate are both MW dependent. Lower MW results in better absorption and less bile excretion. Phase I National Institutes of Health Preclinical Kissei

The access of the CNS to drugs is illus trated by reference to a series ofdopamine D 2 antagonists. receptor occupancy for the lipophilic antagonists Noticeably the lipophilic an tagonists, thioridazine, clozapine, haloperidol and remoxipride, are in direct equilib rium with the free drug concentration in plasma. In contrast sulpiride requires a free plasma concentration over 50 fold greater than that required if there was a simple di rect equilibrium Log D 7. 4 between the plasma concentration and the extracellular fluid of the brain. This difference in As explained above, the reasons for this are the low number equilibrium between sulpiride and the lipophilic of aqueous channels or pores in the capillary walls of the com pounds is due to the poor penetration of this blood vessels of the brain, thereby restricting entry of hydrophilic molecule across the blood brain barrier. hydrophilic compounds to the extracellular fluid of the CNS.

Desipramine partitions into brain and is distributed unevenly. The distribution corresponds to lipid content of the brain regions and not to specific desipramine binding sites. Whole brain/blood partitioning re flects nothing but an inert partitioning process of drug into lipid material. CSF concentration/free (unbound) plasma concentration ratios for neutral and basic drugs: 1, ritropirronium; 2, atenolol; 3, sulpiride; 4, morphine; 5, cimetidine; 6, metoprolol; 7, atropine; 8, tacrine; 9, digoxin; 10, propranolol; 11, carbamazepine; 12, ondansetron; 13, diazepam; 14, imipramine; 15, digitonin; 16, chlorpromazine and acidic drugs, a, salicylic acid; b, ketoprofen; c, oxyphenbutazone and d, indomethacin compared to log D. Sanofi Cytochrome P 450 CYP 2 D 6 Inhibitors Sodium Channel Blockers Norepinephrine Transporter (NET) Inhibitors It should be noted that the term log D is not a per fect descriptor and some of the measures which incorporate size and hydrogen bonding may be better. Clearly though, the CNS is more permeable than imagined, allowing drugs such as sulpiride to be used for CNS applications.

b adrenoceptor antagonists are known to cause sleep disorders. lowest with atenolol (log D = 1. 6) intermediate with metoprolol (log D = 0. 1) highest with pindolol (log D = 0. 1) highest with propranolol (log D = 1. 2) Propranolol showed a low occupancy, possibly because the active 4 hydroxy metabo lite is not included in the calculation. In contrast, occupation of the b 2 central recep tor correlated well with sleep disturbances. The incidence of sleep disturbances is therefore not about penetration into the CNS but the b 1/b 2 selectivity of the com pounds (atenolol > metoprolol > pindolol = propranolol). The relative receptor occu pancies are illustrated in Figurebelow metoprolol pindolol This was correlated with the total amount present in brain tissue, which related to the log D values. high occupation of the b 1 central receptor for all drugs. propranolol Central receptor occupancy after oral administration of b adrenoceptor antagonists: A, atenolol; B, metoprolol; C, pindolol; D, propranolol. The high occupancy of pi recep torsdoes not correlate with physicochemical properties (lipophilicity). The occupation of b 2 receptors correlates with sleep disturbances and the intrinsic selectivity of the compounds.

For a small drug molecule, penetration into the target may often be easier to achieve than duration of action. Assuming duration of action is linked to drug half-life, then distribution as outlined below can be an important factor. Schematic drawing of the so called piston theory showing the partitioning into DOPC liposomes of (A) propranolol (base) in high p. H medium, (B) diclofenac (acid) in low p. H medi um (C) propranolol in low p. H medium, and (D) diclofenac in high p. H medium. This movement will bring the ionized species close to the positively charged trimethylammonium groups. This implies that weak acids will move farther than weak bases. The hydrophobic part of weak acids will therefore be more exposed to the aqueous exterior, and the membrane interaction will decrease. In order to keep charge neutrality, posi tive ions will move deeper into the membrane. The re sultsshow that ionized bases complement the charge/hydrogen bond structure of the phosphatidylcholine membrane better than ionizable acids DOPC : dioleoylphosphatidylcholine

Protonated amines generally exhibit high membrane partitioning calcium channel antagonist amlodipine at p. H 7. 4 log Doct for amlodipine is 1. 1, whereas log Pmembr. over all of the measured p. H range is 3. 75. partitioning observed in the octanol water system is not important for the partitioning of ionized species into model phospholipid mem branesand that the mechanism underlying this process must be a different one. Chemical structures of amlodipine (1), 5 phenylvaleric acid (2), 4 phenylbutylamine (3), and 5 hydroxyquinoline (4). The permeability coefficient, P (cm/s), is defined by the following operational equation for non directed flux from the blood to the brain across the cerebral capil laries. It can be determined by measuring the concentration of a drug in the plasma and brain as a function of time where Cplasma is the net plasma concentration at any time t after drug administration, Cbrain is the brain parenchymal concentration (excluding intravascular material), A is the surface area of the capillary bed (about 180 cm 2/g brain for gray matter), and f is the steady state fraction of drug unbound and non ionized in plasma. It should be kept in mind that the effective delivery of a drug to the brain is a func tionnot only of the blood brain barrier but also of the relative affinities of the drug for the brain and blood compartment. A variety of approaches have been developed to describe and predict the delivery of drugs into the brain.

Young developed a physicochemical model that correlated the brain penetration capacity of a series of centrally acting H 2 receptor histamine antagonists with the difference in their parti tioncoefficients in the octanol water and cyclohexane water systems (Dlog P). Whereas log Poct (r = 0. 43) alone could not describe the penetration behavior, log BB = log (Cbrain/Cblood), significant correlations were obtained using log Pchex (r = 0. 732) alone and, to an even greater extent, using the difference between log Poct and log Pcydohex. Analyzing the same data set, van de Waterbeemd and Kansy derived a signifi cant correlation when using log Pcydohex and a calculated volume descriptor VM (cm 3) (r = 0. 934, s = 0. 29): Thus, only one experimental log P value was necessary. The same authors demonstrated that a significant correlation between the penetration coefficient, log BB, and the total H bonding capacity, ˄chex (see eq. below) and the molecular volume exists. The solute parameter, ˄chex can be replaced by the calculated hydrophilic fraction of the van der Waals surface area, SP, so that log BB can be estimated with outany experimentally determined descriptor

Check your expert opinion

The right answer