Вторичная профилактика ССС у пациентов после острого коронарного

Вторичная профилактика ССС у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) Медицинская презентация Апрель 2015 г. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Еловой-Вронский Алексей Медицинский советник

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Острый коронарный синдром: определение, патогенез, эпидемиология

Что представляет собой острый коронарный синдром? Острый коронарный синдром (ОКС) Уровень тропонина не повышен Тропонин Инфаркт миокарда (ИМ) Нет стойкого повышения сегмента ST на ЭКГ 3 1. Thrombosis Adviser. 2013. 2. Thygesen et al. Circulation 2012; 126: 2020– 35. ИМБПST ИМПST (стойкий подъем сегмента ST) L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Нестабильная стенокардия

Причиной развития ОКС является окклюзия коронарной артерии Атеросклеротическая бляшка образуется в коронарной артерии Зона ишемии, повреждения и инфаркта Разрыв бляшки Коронарные артерии Тромбоз Ишемия миокарда Бляшка с разрывом + тромбоз Стенка артерии ОКС – острый коронарный синдром. 1. Davies. Heart 2000; 83: 361– 6; 2. Kolodgie et al. Heart 2004; 90: 1385– 91; 3. Alsheikh-Ali et al. Ann Intern Med 2010; 153: 387– 95. Бляшка Тромб L. RU. GM. 04. 2015. 0588 ОКС Эндотелий

Типичные клинические симптомы ОКС К симптомам, которые обычно вызывает ишемия миокарда у пациентов с ОКС, могут относиться: L. RU. GM. 04. 2015. 0588 · Боль, ощущение сдавливания, сжатия или жжения в груди, иногда отдающее в шею, плечо, челюсть, спину, эпигастральную область или руку. · Тошнота · Снижение физической выносливости · Атипичные бессимптомные явления не распространены ОКС, острый коронарный синдром. Hamm et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999– 3054.

Диагностические инструменты для ОКС Электрокардиограмма Маркеры повреждения сердечной мышцы в крови · Неспецифические маркеры, включающие в себя представленные ниже, были впервые использованы для обнаружения повреждения сердечной мышцы: – Кардиоспецифические тропонины (Тн. Т и Тн. I) – Аспартаттрансаминаза – Миоглобин – Фракция MB креатинфосфокиназы (МВ -КФК) NB! На данный момент предпочтительны сердечные тропонины 1. Bhayana & Henderson, Clin Biochem 1995; 28: 1– 29; 2. Babuin & Jaffe, CMAJ 2005; 173: 1191– 1202. L. RU. GM. 04. 2015. 0588

Последствия разрыва бляшки: формирование тромбоза Высвобождаются тромбогенные компоненты бляшки (например, тканевой фактор, высвобождаемый макрофагами) Активируется свертывание крови Адгезия, активация и миграция тромбоцитов L. RU. GM. 04. 2015. 0588

Тромб коронарной артерии содержит тромбоциты, фибрин и захваченные эритроциты Эритроциты Кровоток Фибрин White. Clin Appl Thromb Hemost 2013, Feb 12 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Активированные тромбоциты

Формирование тромбоза Коронарный тромбоз не развивается по типу «все или ничего» Различная степень выраженности разрыва бляшки приводит к различной выраженности тромбоза ‒ Не все тромбы вызывают окклюзию просвета артерии ‒ Не все тромбы сопровождаются клиническими проявлениями Тромбогенность содержимого бляшки варьирует Развитие тромбоза обусловлено и системными параметрами (например, уровнями факторов свертывания крови и наличием тромбогенных состояний) L. RU. GM. 04. 2015. 0588

ОКС: ряд острых клинических проявлений, вызванных атеротромбозом Фото из личного архива др Эрлинга Фалька, Орхусский университет, Дания Частичная закупорка • Коронарный атеросклероз – первопричина ОКС • Полная закупорка – Разрушение атеросклеротической бляшки коронарный тромбоз – Коронарный тромбоз ишемия/некроз миокарда и симптомы ОКС Клинические проявления определяются природой и величиной закупорки, наличием коллатерального кровообращения и потребности миокарда в кислороде. ОКС, острый коронарный синдром 1. Davies. Heart 2000; 83: 361– 6; 2. Levine. Cardiology Secrets. 2010; 3 edn. pp. 107– 14; 3. Levine. Cardiology Secrets. 2010; 3 edn. pp. 115– 20. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Davies. Heart 2000

Тромбоз стента: редкое, но серьезное явление Тромбы могут также образовываться в коронарных стентах Каркас стента Тромб Каркасы, частично покрытые эндотелием Стенка артерии Фото из личного архива д-р Айгиль Фоссум, больница при Университете Осло, Норвегия Оптическая когерентная томография коронарной артерии обнаруживает неоатеросклероз внутри стента, нестабильную (разорванную) бляшку, и тромб 1. Iakovou et al. JAMA 2005; 293: 2126– 30; 2. Curfman et al. NEJM 2007; 356: 1059– 60; 3. van Werkum et al. Circulation 2009; 119: 828– 34; 4. Buchanan et al. Thrombosis 2012: 956962. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Тромб

Формирование тромба включает в себя как активацию тромбоцитов, так и свертывание крови Коагуляционный каскад Тромбоциты Коллаген + прочие медиаторы Тромбоксан Фактор Xa АДФ Тромбин Активация тромбоцитов Фибриноген GPIIb/IIIa Агрегация тромбоцитов Фибрин Тромб Mackman N. Nature 2008 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Воспаление Пролиферация клеток

Тромбин участвует как в активации тромбоцитов, так и в образовании фибрина Фиброген Фибрин Тромбин Просвет Активированный тромбоцит Активированный протеазой рецептор Повреждение эндотелия Гликопротеин Оголенные субэндотелиальные слои Стенка сосуда 1. Coller. Circulation 1995; 92: 2373– 80; 2. Furie and Furie. NEJM. 2008; 359: 938– 49. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Эндотелий

Тромбин участвует в образовании фибрина и активации тромбоцитов Ингибиторы FXa Тромбин Факторы коагуляции Гемостаз и тромбоз PAR-1 Неактивный тромбоцит Активация тромбоцита Angiolillo et al. Eur Heart J 2010; 31: 17– 28. Активированный тромбоцит L. RU. GM. 04. 2015. 0588 PAR-4 Образование фибрина

Постоянно повышенный уровень тромбина сохраняется до 12 месяцев после перенесенного ОКС Итальянское исследование IIb фазы GUSTO: включено 319 пациентов с ОКС; в течение 12 часов до включения в исследование у них имелись симптомы ишемии миокарда в покое и ЭКГ признаки острого ИМ Повышение уровня фракций протромбина F 1+2 сохранялось через 1, 6 и 12 месяцев после включения Уровень F 1+2 в начале исследования (0) и через 1, 6 и 12 месяцев (средние значения, 25 и 75 перцентили, широта распределения значений) Уровень протромбина F 1+2 (n. M) 3 2 1 0 1 2 6 Время (месяцы) ОКС – острый коронарный синдром; ЭКГ - электрокардиограмма; ИМ – инфаркт миокарда. Ardissino et al. Blood 2003; 102: 2731– 5. 7 8 12 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 0

ИБС – ведущая причина смерти во всем мире Заболевание или иные причины Случаи смерти (млн. ) Процент от общего числа смертельных исходов Ишемическая болезнь сердца 7, 4 13, 2 2. Цереброваскулярные заболевания 6, 7 11, 9 3. ХОБЛ 3, 1 5, 6 4. Инфекции нижних дыхательных путей 3, 1 5, 5 5. Рак трахеи, бронхов, легкого 1, 6 2, 9 6. ВИЧСПИД 1, 5 2, 7 7. Заболевания, приводящие к диарее 1, 5 2, 7 8. Диабет 1, 5 2, 7 9. Дорожно-транспортные происшествия 1, 3 2, 2 1, 1 2 10. Артериальная гипертензия World Health Organization. The global burden of disease: 2012 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 1.

Международный уровень госпитальной смертности остается высоким Случай смерти в больнице 10 ИМп. STI ИМбп. ST Нестабильная стенокардия 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 Дни 6 7 8 ОКС, острый коронарный синдром; ИМбп. ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; ИМп. ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Fox et al. BMJ 2006; 333: 1091. 9 10 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Госпитальная смертность (%) Международный регистр острых коронарных синдромов (GRACE): Международный регистр наблюдения за пациентами с ОКС За период с 1999 по 2005 годы в регистр внесено 43 810 пациентов

Таким образом Атеросклероз- непрерывный процесс, который не завершается после возникновения сердечно-сосудистого события ОКС- это рабочий диагноз в первые часы и сутки заболевания. Понятия инфаркт миокарда ( «ИМ» ) и «нестабильная стенокардия» (ОКС, не закончившийся проявлением признаков некроза) используются для формулировки окончательного диагноза Сердечно-сосудистые заболевания находятся среди основных причин смертности населения как в России, так и во всем мире, при этом стоимость лечения таких пациентов высока Лечение не должно оканчиваться купированием острого эпизода, а продолжаться с целью профилактики наступления повторных событий* * - Российские клинические рекомендации ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММЫ, Москва, Кардиологический вестник, ТIX, № 4. L. RU. GM. 04. 2015. 0588

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Препараты, использующиеся для лечения пациентов после ОКС

Тактика лекарственной терапии в остром периоде Обезболивание: нитроглицерин 0, 4 -0, 5 мг под язык; при неэффективности- морфин (Первоначально следует ввести в/в медленно 2 -4 мг, при необходимости введение повторяют каждые 5 -15 мин по 2 -4) Кислородотерапия Антиагреганты: АСК(250 мг), со следующих суток показан неограниченно долгий (пожизненный) прием АСК внутрь в дозе 75 -100 мг 1 раз/сут+ тиеноперидины (Блокаторы P 2 Y 12 рецептора)- Клопидогрел нагрузочная доза 300 мг (при ЧКВ 600 мг), далее 75 мг 1 раз/сут; тикагрелор (показан только при планируемом первичном ЧКВ. ) Блокаторы ГП IIb/IIIa тромбоцитов (только при ЧКВ) абсиксимаб, монафрам® 5, эптифибатид Парентеральное введение антикоагулянтов (следует использовать у всех больных ИМп. ST, не имеющих противопоказаний): НФГ, НМГ, Фондапаринукс натрия (не рекомендуется при ЧКВ), Бивалирудин (при ЧКВ) АВК β-адреноблокаторы и. АПФ ТЛТ (при строгих показаниях по времени и изменениям ЭКГ): стрептокиназа, алтеплаза, тенектеплаза, проурокиназа. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 (нац. рекомендации по ведению больных с ИМПST, 2013)

Тактика ведения больных в обычных палатах (нац. рекомендации по ведению больных с ИМПST, 2013) Антиагреганты: АСК(250 мг), со следующих суток показан неограниченно долгий (пожизненный) прием АСК внутрь в дозе 75 -100 мг 1 раз/сут + тиеноперидины (Блокаторы P 2 Y 12 рецептора)- Клопидогрел 75 мг 1 раз/сут (в случае ЧКВ в первую неделю доза может составлять 150 мг 1 раз/сут); тикагрелор 90 мг 2 раза/сут, прасугрел 10 мг 1 раз/сут. Парентеральное введение антикоагулянтов (до 8 дня болезни или выписки из стационара, если она произошла раньше. ): эноксапарин, или фондапаринукс натрия (продолжить), реже НМГ АВК или Ривароксабан: после окончания парентерального введения антикоагулянта… в дополнение к АСК и клопидогрелу на длительное время (до 2 -х лет) может быть назначен ривароксабан в дозе 2, 5 мг 2 раза/сут. Органические нитраты β-адреноблокаторы и. АПФ Гиполипидемическая терапия L. RU. GM. 04. 2015. 0588

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Клопидогрел (Плавикс®, Sanofi)

CURE 0, 14 11, 4% 20% СОР p<0, 001 9, 3% 0, 12 Плацебо + АСК* 0, 10 Относительный риск Смерть в результате СС патологии, ИМ или инсульта (общее отношение рисков) Эффективность клопидогрела в добавление к аспирину у пациентов с ИМб. ST. 0, 08 0, 06 Клопидогрел + АСК* 0, 04 0, 02 0, 00 0 3 6 9 12 Месяцы Обширное кровотечение Клопидогрел + АСК* (N=6259) 2, 7% 3, 7%** *В комбинации со стандартной терапией; **p=0. 001 АСК, ацетилсалициловая кислота; СС, сердечно-сосудистый; ИМ, инфаркт миокарда; СОР, снижение относительного риска. Yusuf et al. N Engl J Med 2001; 345: 494– 502. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Плацебо + АСК* (N=6303)

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Прасугрел (Эффиент®, ELI LILLY)

Triton–TIMI 38: сравнение прасугрела и клопидогрела у пациентов с ОКС, которым было запланировано проведение ЧКВ – дизайн исследования Двойная слепая терапия Прасугрел Нагрузочная доза 60 мг / поддерживающая доза 10 мг Р N = 13 600 Наблюдение ОКС (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST или НС / инфаркт миокарда без подъема сегмента ST) и запланированное ЧКВ Клопидогрел Нагрузочная доза 300 мг / поддерживающая доза 75 мг Медиана длительности терапии: 12 месяцев Первичная конечная точка эффективности: сердечно-сосудистая смертность, ИМ без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода Вторичные конечные точки эффективности: сердечно-сосудистая смертность, ИМ без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода или экстренная реваскуляризация артерии, обуславливающей клиническую картину Конечные точки безопасности: Большие кровотечения по классификации TIMI, не связанные с АКШ Угрожающие жизни кровотечения по классификации TIMI, не связанные с АКШ Большие или малые кровотечения по классификации TIMI Wiviott et al, N Engl J Med 2007 L. RU. GM. 04. 2015. 0588

Прасугрел + АСК: остаточный риск возникновения ишемических эпизодов TRITON TIMI-38 138 эпизодов Смерть в результате СС патологии, ИМ или инсульт Клопидогрел 10 12, 1 9, 9 Прасугрел 5 Обширное кровотечение, имеющее отношение к тромболизису при ИМ, не АКШ Прасугрел Клопидогрел 0 0 90 180 270 Дни после рандомизации 360 АСК, ацетилсалициловая кислота; АКШ, шунтирование коронарной артерии; СС, сердечно-сосудистый; ОР, отношение рисков; ИМ, инфаркт миокарда; КНЛ, количество, нуждающееся в лечении; СОР, снижение относительного риска; Тромболизис при ИМ, тромболизис при инфаркте миокарда. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001– 15. 2, 4 1 , 8 450 ОР=0, 81 (0, 73– 0, 90) p=0, 001 NNT=46 35 эпизодов ОР=1, 32 (1, 03– 1, 68) p=0, 03 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Общая частота случаев (%) Остаточный риск 15

TRILOGY ACS: сравнение прасугрела и клопидогрела у пациентов с НС/ИМб. ST, которым проводилось консервативное лечение без реваскуляризации ОКС Консервативное лечение Нестабильная стенокардия / инфаркт миокарда без подъема сегмента ST N = 9326 Прасугрел Нагрузочная доза 30 мг# + поддерживающая доза 5* или 10 мг Р Клопидогрел Нагрузочная доза 300 мг# + поддерживающая доза 75 мг Наблюдение Двойная слепая терапия Медиана продолжительности наблюдения: 17 месяцев Первичная конечная точка эффективности: сердечно-сосудистая смертность, ИМ без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода Вторичные конечные точки эффективности: сердечно-сосудистая смертность, ИМ, инсульт, повторная госпитализация по поводу рецидивирующей нестабильной стенокардии; общая смертность, тромбоз стента Конечные точки безопасности: Кровотечения, не связанные с аортокоронарным шунтированием (АКШ), по критериям GUSTO и TIMI Wiviott et al, N Engl J Med 2007 * У пациентов с массой тела <60 кг или >75 лет #i Если исходно клопидогрел не принимался в стабильном режиме L. RU. GM. 04. 2015. 0588

TRILOGY ACS: значимых различий между прасугрелом и клопидогрелом не выявлено 20 Первичная конечная точка (%) Первичная конечная точка эффективности 15 13. 9 5 Большие кровотечения по классификации TIMI 2. 1 1. 5 360 540 720 900 Дни Расхождение терапевтического эффекта у пациентов в возрасте >75 лет после 12 месяцев, со слабой тенденцией к снижению риска в группе прасугрела после 12 месяцев (p=0, 07 для зависимости от вида лечения) У пациентов в возрасте <75 лет внутричерепные (p=0, 39) и тяжелые угрожающие жизни (p=0, 87) кровотечения встречались с одинаковой частотой в обеих терапевтических группах Частота больших кровотечений была сравнима в обеих терапевтических группах Roe MT, et al. NEJM 2012 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Прасугрел 10 Результаты: Первичная конечная точка: 13, 9% в группе прасугрела / аспирина и 16, 0% в 0 0 180 группе клопидогрела / аспирина соответственно (ОР = 0, 91; 95% ДИ: 0, 79 – 1, 05; p=0, 21) 16. 0 Клопидогрел

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Тикагрелор (Брилинта®, ASTRAZENECA)

Нагрузочная доза 180 мг; Поддерживающая доза по 90 мг 2 раза в сутки; (с дополнительным приемом 90 мг перед ЧКВ) Тикагрелор Р ДА Клопидогрел Исследуемая популяция: Поддерживающий прием по 75 мг/сут Пациенты промежуточного или высокого риска с ОКС без подъема сегмента ST, либо если по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST выполнялись первичные ЧКВ Вне зависимости от применения клопидогрела в анамнезе, с рандомизацией в течение 24 часов от первичного события Первичная конечная точка эффективности: сердечно-сосудистая смертность + ИМ + инсульт Первичная конечная точка безопасности: общая частота больших кровотечений ТЛТ была одним из главных критериев исключения Wallentin et al, N Engl J Med 2009 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Пациент впервые начинает прием клопидогрела ? НЕТ Нагрузочная доза 300 мг; Поддерживающая доза по 75 мг/сут (перед ЧКВ разрешался дополнительный прием по 300 мг) Терапия на протяжении 6 -12 месяцев PLATO: исследование III фазы тикагрелора в качестве метода вторичной профилактики при ОКС

Тикагрелор + АСК: остаточный риск возникновения ишемических эпизодов PLATO 12 11 Клопидогрел Смерть в результате СС патологии, ИМ, инсульт 10 9 8 7 11, 7 9, 8 Тикагрелор ОР=0, 84 (95% ДИ 0, 77– 0, 92), p<0, 001 6 5 Обширное кровотечение, не имеющее отношение к процедурам 4 3 2 1 Тикагрелор 3, 06 2, 31 Клопидогрел Остаточный риск ОР=1, 31 (95% ДИ 1, 08– 1, 60), p=0, 006 0 0 2 4 6 8 Месяцы после рандомизации АСК, ацетилсалициловая кислота; ДИ, доверительный интервал; СС, сердечно-сосудистый; ОР, отношение рисков; ИМ, инфаркт миокарда. Wallentin et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045– 57. 10 12 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Общая частота случаев (%) 13

PLATO: Количество внутричерепных кровотечений как фатальных, так и не фатальных, было выше в группе тикагрелора Расчетная частота по Kaplan–Meier (% за год) 13 12 Различие не значимо Тикагрелор Клопидогрел 11 Различие не значимо 10 8 7 6 5 4 3 1. Различие не значимо Количество больших кровотечений статистически значимо больше в группе Тикагрелора у лиц с Различие ИМТ > 30 кг/м 2, 95%ДИ 1, 21 1, 02 -1, 45) не значимо 2. Количество внутричерепных кровотечений, как фатальных, так и не фатальных, было выше в группе тикагрелора: . 1% vs. 0. 01%, P=0. 02 и 0. 3% vs. 0. 2%, P=0. 06 соответственно 2 1 0 11. 6 11. 2 Большие кровотечения по определению PLATO Wallentin et al, N Engl J Med 2009 7. 7 Большие кровотечения по определению TIMI 8. 9 Гемотрансфузия эритроцитарной массы * 5. 8 Угрожающие жизни (по определению PLATO) / смертельные кровотечения Различие не значимо 0. 3 Смертельные кровотечения * Доля пациентов (%) L. RU. GM. 04. 2015. 0588 9

PLATO: количество больших кровотечений, не связанных с АКШ, выше в группе тикагрелора Различие не значимо 8 Тикагрелор Клопидогрел 7 Различие не значимо 6 5 p=0. 026 4 p=0. 025 3 2 1 0 4. 5 3. 8 2. 2 Большие кровотечения (по определению TIMI) PLATO) не не связанные с АКШ Wallentin et al, N Engl J Med 2009 7. 4 7. 9 5. 3 5. 8 Большие кровотечения Большие (по определению кровотечения (по PLATO) связанные с определению TIMI) АКШ связанные с АКШ L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Расчетная частота по Kaplan–Meier (% за год) 9

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Обоснование добавления антикоагулянта к антиагрегантной терапии

Несмотря на использование антиагрегантов, частота ИМ или инсультов через 12 месяцев после перенесенного эпизода сохраняется на уровне 10% У каждого 10 -го пациента после ОКС в течении года произойдет ишемическое событие, несмотря на лечение антиагрегантами Риск повторного ишемического события значительно превышает риск большого кровотечения Частота событий (%) 25 Сердечно-сосудистая смертность, ИМ или инсульты 20 Большие кровотечения TRITON TIMI-38 15 PLATO – 16% – 19% 10 5 1. 3 Аспирин 1 12. 1 1. 8* 9. 9 2. 4* 11. 7 2. 2* 9. 8 2. 8* Аспирин + клопидогрел прасугрел клопидогрел тикагрелор * Большие кровотечения: не связанные с АКШ большие кровотечения по определению TIMI 1. Antiplatelet Trialists' Collaboration, BMJ 1994; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration, BMJ 2002; 3. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 4. Wallentin et al, N Engl J Med 2009. 35 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 0 15. 0

Формирование тромба включает в себя как активацию тромбоцитов, так и свертывание крови Антикоагулянты Ривароксабан Апиксабан Эдоксабан Воспаление Пролиферация клеток Каскад свертывания крови Тромбоциты Коллаген + прочие медиаторы Фактор Xa Аспирин Тромбоксан Тромбин Антитромбоцитарные препараты Тромбин Клопидогрел Прасугрел Тикагрелор АДФ Активация тромбоцитов GPIIb/IIIa Агрегация тромбоцитов Фибрин Mackman N. Nature, 2008 Ингибиторы GPIIb/IIIa Тромб L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Фибриноген

Для чего необходимо добавлять антикоагулянт к антиагрегантной терапии? Формирование артериального тромба идет двойным путем: за счет активации тромбоцитов и образования фибрина Механизмы активации тромбоцитов и коагуляции являются сильно взаимозависимыми, при этом в обоих случаях тромбин играет главную роль: Тромбин активирует превращение фиброгена в фибрин, стабилизирующий тромб ОКС; Тромбин также является сильным агонистом тромбоцитов, стимулирующим активацию и агрегацию тромбоцитов 1– 5 После ОКС в течение, как минимум, 6 -12 месяцев сохраняется избыточное образование тромбина 6, 7, что является обоснованием для применения двойной стратегии антитромботической терапии (продолжительные антиагрегантная и пероральная антикоагулянтная терапия) Добавление антикоагулянта к ДААТ позволяет более всесторонне защитить пациента после ОКС, т. к. именно такая комбинация воздействует на оба пути тромбообразования ОКС, острый коронарный синдром 1. Monroe and Hoffmann. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 2. Esmon. Maturitas 2008; 3. Mackman. Nature 2008; 4. Tamura et al. Circ J 2009; 5. Angiolillo et al. Circ J 2010; 6. Merlini et al. Circulation 1994; 7. Ardissino et al. Blood 2003. L. RU. GM. 04. 2015. 0588

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Применение пероральных антикоагулянтов для вторичной профилактики при ОКС

Мишени антикоагулянтного воздействия Неактивный фактор Запуск механизма VII TF VIIa АВК IX X Активный фактор Катализ Дальнейшее АВК нарастание Прямые ингибиторы фактора Xa IXa II Ривароксабан Апиксабан Эдоксабан Бетриксабан IIa Прямой ингибитор фактора IIa Тромбин Дабигатран Формирование сгустка Протромбин Фибриноген Piccini JP et al. Curr Opin Cardiol 2010; Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007; Steffel J and Braunwald E. Eur Heart J 2011 Фибрин L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Трансформация

Комбинация АСК и Варфарина снижает количество повторных ишемических событий (мета-анализ) События / человеко-лет Рецидивы ИМ Доверительный интервал (95% ДИ) Исследование, год Вес (%) Варфарин Аспирин 0, 5 5, 7 1, 3 3, 1 23, 9 5, 2 0, 8 6, 8 0/9 6/24 1/6 3/34 30/373 5/25 2/38 10/298 1/7 9/25 5/5 11/35 52/375 10/25 1/39 14/289 Zibaeenezhad et al. , 2004 0, 87 (0, 20 – 2, 28) 2, 9 4/70 6/70 WARIS II, 2002 0, 56 (0, 42 – 0, 75) 0, 56 (0, 48 – 0, 69) 49, 8 100, 0 69/4927 130/5834 117/4669 228/5539 ATACS (основная часть), 1994 Williams et al. , 1997 APRICOT– 2, 2002 OASIS (основная часть), 2001 OASIS (пилотная часть), 1998 Huynh et al. , 2001 ASPECT– 2, 2002 Всего 0. 05 В пользу варфарина Rothberg MB, et al. Ann Int Med. 2005 1. 0 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 0, 22 (0, 01 – 4, 66) 0, 69 (0, 29 – 1, 65) 0, 19 (0, 03 – 1, 16) 0, 28 (0, 09 – 0, 92) 0, 58 (0, 38 – 0, 98) 0, 51 (0, 20 – 1, 26) 2, 07 (0, 20 – 21, 85) 0, 69 (0, 31 – 1, 53) ATACS (пилотная часть), 1990 Предотвращено 19 ИМ на 1000 человеко-лет 5. 0 В пользу аспирина

Комбинация АСК и Варфарина увеличивает количество кровотечений (мета-анализ) Большие кровотечения ATACS (основная часть), 1994 Williams et al. , 1997 APRICOT– 2, 2002 OASIS (основная часть), 2001 OASIS (пилотная часть), 1998 Huynh et al. , 2001 ASPECT– 2, 2002 Zibaeenezhad et al. , 2004 WARIS II, 2002 ATACS (пилотная часть), 1990 Всего 0. 05 В пользу варфарина Rothberg MB, et al. Ann Int Med. 2005 Отношение частоты (95% ДИ) Вес (%) Варфарин Аспирин 7, 26 (0, 39 – 33, 50) 2, 91 (0, 14 – 59, 06) 1, 03 (0, 15 – 6, 90) 2, 20 (1, 24 – 3, 90) 2, 02 (0, 20 – 20, 86) 5, 16 (0, 26 – 104, 09) 2, 26 (0, 59 – 8, 67) 2, 50 (0, 50 – 12, 46) 3, 32 (1, 51 – 7, 27) Excluded 2, 48 (1, 67 – 3, 68) 1, 8 1, 7 4, 3 47, 4 2, 9 1, 7 8, 7 6, 1 25, 4 100, 0 3/24 1/6 2/34 35/373 2/25 2/38 7/298 5/70 28/4927 0/9 85/5804 9 дополнительных кровотечений на 1000 5. 0 человеко-лет 1. 0 Отношение В пользу аспирина частоты 0/25 0/5 2/35 16/375 1/25 0/39 3/289 2/70 8/4669 0/7 32/5539 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Исследование, год События / человеко-лет

Комбинация АСК и варфарина не получила широкого распространения Добавление варфарина к аспирину улучшает клинический прогноз по ряду параметров после перенесенного ОКС, однако широкое распространение ограничено: Не доказано влияние на смертность Увеличение числа кровотечений Медленное начало действия Необходимость мониторинга и коррекции доз Взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Nutescu EA, Am J Manag Care 2003; Ansell J 1, Hirsh J, Chest. 2008 Jun; 133(6 Suppl): 160 S-198 S.

WARIS II : 40% пациентов преждевременно прекращают прием комбинации АСК и Варфарина Прекращение терапии (%) 45 40 40 32 35 30 25 20 16 15 10 5 0 Аспирин + варфарин (n = 1208) L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Аспирин (n = 1206) Варфарин (n = 1216) Hurlen M, et al. N Engl J Med. 2002; The OASIS Investigators. J Am Coll Cardiol. 2001

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Применение новых пероральных антикоагулянтов для вторичной профилактики при ОКС

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Ксимелагатран: исследование II фазы ESTEEM

18 16. 3 16 14 12. 7 P = 0, 03 12 10 8 6 4 n = 638 Единый пул данных по ксимелагатрану 2 n = 1245 Плацебо 0 Дозозависимая эффективность ксимелагатрана, по сравнению с плацебо, в отношении общей смертности, ИМ без смертельного исхода и тяжелой рецидивирующей ишемии Wallentin L, et al. Lancet 2003 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Смерть / ИМ / рецидивирующая ишемия (%) ESTEEM: первичная конечная точка эффективности

Добавление антикоагулянтов к аспирину: ксимелагатран (ESTEEM) В исследовании II фазы ESTEEM с поиском оптимальных доз добавление ксимелагатрана к аспирину (по 160 мг раз в сутки) улучшило клинические исходы после перенесенного острого коронарного синдрома • Ксимелагатран существенно снижал риск инфаркта миокарда или инсульта: • В группе ксимелагатрана частота составила 12, 7%, а в группе плацебо – 16, 3% (относительное снижение риска 24%; p=0, 036) • Препарат снят с производства в связи с гепатотоксичностью L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • Тем не менее, геморрагические эпизоды и случаи повышения активности печеночных ферментов встречались чаще на всех дозах ксимелагатрана, чем в группе плацебо Wallentin L et al. Lancet 2003

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Апиксабан: программа исследований APPRAISE

APPRAISE– 1: дизайн исследования II фазы вторичной профилактики после ОКС Недавно перенесенный (≤ 7 дней) ОКС + ≥ 1 дополнительный фактор риска Фаза A: 547 Плацебо (n = 184) Апиксабан по 2, 5 мг 2 раза в сутки (n = 179) Апиксабан в дозе 10 мг раз в сутки (n = 184) • Рандомизированное, двойное слепое • Исследуемый препарат на протяжении 6 месяцев • Аспирин ≤ 165 мг/сут • Клопидогрел по усмотрению врача (рандомизация со стратификацией) Фаза B: 1168 (n = 427) Апиксабан по 2, 5 мг 2 раза в сутки N = 1715 (n = 138) Апиксабан в дозе 10 мг раз в сутки (n = 134) Апиксабан по 10 мг 2 раза в сутки (n = 248) Апиксабан в дозе 20 мг раз в сутки (n = 221) Досрочное прекращение в связи с избыточной частотой кровотечений у пациентов, получавших апиксабан и двойную антитромбоцитарную терапию Основная конечная точка безопасности: большие или клинически значимые кровотечения по ISTH Основные конечные точки эффективности: сердечно-сосудистая смертность, ИМ, ишемический инсульт, тяжелая рецидивирующая ишемия Alexander JH, et al. Circulation 2009 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Плацебо

APPRAISE– 1: параметры безопасности Основным оцениваемым параметром была частота больших или клинически значимых прочих кровотечений Большие кровотечения оценивались согласно определению ISTH: Падение Hb ≥ 2 г/дл, либо Возникновение необходимости в гемотрансфузии ≥ 2 единиц эритроцитарной массы или цельной крови, либо Критическая анатомическая локализация (т. е. внутричерепное, в позвоночном канале, внутриглазное, в забрюшинном пространстве, внутрисуставное или перикардиальное), либо Смертельный исход Клинически значимые прочие кровотечения, не отвечавшие критериям больших, и По поводу которых требовались какие-либо консервативные или лечебные мероприятия Alexander JH, et al. Circulation. 2009; 119: 2877 -2885; Schulman S, et al. J Thromb Haemost. 2005; 3: 692 -624. L. RU. GM. 04. 2015. 0588

APPRAISE– 1: количество кровотечений значимо увеличивается P = 0. 005 7. 9 P = 0. 09 5. 7 6 3 0 3. 0 n = 599 Плацебо Alexander JH, et al. Circulation 2009 n = 315 Апиксабан по Апиксабан в 2, 5 мг 2 раза в сутки дозе 10 мг раз в сутки L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Большие (по ISTH) или прочие клинически значимые кровотечения (%) 9

APPRAISE– 1: наибольшая эффективность отмечалась в комбинации с АСК и клопидогрелом АСК без клопидогрела 20 20 15 15 10 15. 0 10 7. 0 6. 0 5 n = 0 230 13. 0 9. 0 5. 0 253 5 149 85 75 462 0 Плацебо Апиксабан по 2, 5 мг 2 в дозе 10 мг раза в сутки раз в сутки Alexander JH, et al. Circulation 2009 Плацебо L. RU. GM. 04. 2015. 0588 С-С смерть, ИМ, тяжелая рецидивирующая ишемия или ишемический инсульт (%) АСК+ клопидогрел Апиксабан по 2, 5 мг 2 в дозе 10 мг раза в сутки раз в сутки

APPRAISE– 1: Выводы Отмечалось значительное увеличение частоты больших (по ISTH) или клинически значимых прочих кровотечений на терапии апиксабаном Снижение частоты ишемических эпизодов на терапии апиксабаном было незначительным У пациентов, получавших клопидогрел, повышение частоты кровотечений было более выраженным, а снижение частоты ишемических эпизодов – менее значительным, чем на монотерапии аспирином L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Alexander JH, et al. Circulation 2009

APPRAISE-2: вторичной профилактики после ОКС Недавно перенесенный (≤ 7 дней) ОКС (инфаркт миокарда с подъемом или без подъема сегмента ST) По крайней мере 2 дополнительных фактора риска N = 10 800 Рандомизация 1: 1 Двойная слепая терапия • Аспирин • Прочая антитромбоцитарная терапия Плацебо Конечная точка эффективности: С-С смертность, ИМ, ишемический инсульт Конечная точка безопасности: большие кровотечения по TIMI Alexander JH, N Engl J Med 2011 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки Клиренс креатинина <40 мл/мин – по 2, 5 мг 2 раза в сутки

Исследование APPRAISE– 2 досрочно прекращено 15 ноября 2010 года Комитетом Мониторинга Данных рекомендовано прекращение исследования в связи с клинически значимым приростом частоты кровотечений в группе апиксабана без клинически значимого снижения частоты ишемических событий Набрано пациентов = 7392 Медиана продолжительности наблюдения = 241 день Эпизодов первичной конечной точки = 572 (61% от первоначально запланированного количества) L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Применение дабигатрана для вторичной профилактики после ОКС

RE–DEEM: дизайн исследования II фазы вторичной профилактики после ОКС + >1 сердечно-сосудистый фактор риска Двойная антитромбоцитарная терапия N = 1861 (n = 371) Дабигатран по 50 мг 2 раза в сутки (n = 369) Дабигатран по 75 мг 2 раза в сутки (n = 368) Дабигатран по 110 мг 2 раза по 150 мг 2 раза в сутки (n = 347) (n = 406) 6 -месячное наблюдение Oldgren J et al, Eur Heart J 2011 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Плацебо

RE-DEEM: отмечалось дозозависимое увеличение кровотечений Дабигатран Большие кровотечения* или клинически значимые малые кровотечения на протяжении 6 месяцев, в зависимости от рандомизации в ту или иную группу с различными дозами дабигатрана (анализ ITT) * Критерии ISTH Адаптировано на основании Oldgren J et al, Eur Heart J 2011 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Частота событий (%) Первичная конечная точка – большие* и прочие клинически значимые кровотечения

RE–DEEM: параметры безопасности Основная конечная точка: совокупная частота больших и клинически значимых малых кровотечений P < 0, 001 Большие кровотечения по ISTH Популяция ITT L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Частота событийs (%) P = не значимо Плацебо 50 мг 2 раза в сутки 775 мг 2 раза в сутки 110 мг 2 раза в сутки 1150 мг 2 раз в сутки Адаптировано на основании Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

RE-DEEM: Выводы Добавление дабигатрана к стандартной антитромбоцитарной терапии привело к: Дозозависимому увеличению больших и прочих клинически значимых кровотечений Значимому снижению активности системы свертывания крови (по уровням D-димера) Совокупная клиническая польза применения дабигатрана, определяемая как баланс между снижением тромбоэмболических событий и повышением риска кровотечений, может быть надлежащим образом оценена лишь в крупном исследовании III фазы с адекватной статистической мощностью К настоящему времени проведение исследования III фазы не планируется Oldgren J et al, Eur Heart J 2011 L. RU. GM. 04. 2015. 0588

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Применение ривароксабана для долгосрочной вторичной профилактики после ОКС: программа исследований ATLAS

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 ATLAS ACS TIMI 46: исследование II фазы с поиском оптимальных доз

ATLAS ACS TIMI 46: дизайн исследования N = 3491 Решение врача о том, добавляются ли тиенопиридины Только аспирин Аспирин + тиенопиридин n=761 5 мг (n=77) 10 мг (n=98) 20 мг (n=78) Ривароксабан 1 раз в сутки n=254 5 мг (n=77) 10 мг (n=99) 20 мг (n=78) Ривароксабан 2 раза в сутки n=254 2, 5 мг (n=77) 5 мг (n=97) 10 мг (n=80) Плацебо n=907 5 мг (n=74) 10 мг (n=428) 15 мг (n=178) 20 мг (n=227) Ривароксабан 1 раз в сутки n=912 Ривароксабан 2 раза в сутки n=911 5 мг (n=78) 10 мг (n=430) 15 мг (n=178) 20 мг (n=226) 2, 5 мг (n=76) 5 мг (n=430) 7. 5 мг (n=178) 10 мг (n=227) Лечение на протяжении 6 месяцев Доза аспирина: 75– 100 мг Mega JL et al, 2009 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Плацебо n=253 n=2730

ATLAS ACS TIMI 46: основные критерии включения / исключения Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия с ≥ 1 из следующих признаков: Повышение маркеров повреждения миокарда Отклонения сегмента ST на 1 мм 3 баллов по шкале риска TIMI Возраст: 18– 75 лет по первоначальной версии протокола (далее включались и пациенты в возрасте >75 лет) Mega JL et al, 2009 Критерии исключения Снижение Hb или тромбоцитов Внутричерепные кровоизлияния в анамнезе Терапия варфарином Запланированное проведение ЧКВ (в течение 30 дней от рандомизации) Тяжелые сопутствующие нарушения, в частности: Кардиогенный шок Почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) Выраженные заболевания печени Ожидаемая продолжительность жизни <6 месяцев L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Критерии включения Симптоматика, позволяющая предполагать ОКС, на протяжении ≥ 10 мин в покое

ATLAS ACS TIMI 46: конечные точки Основная конечная точка безопасности Клинически значимые кровотечения (любые большие кровотечения по определениям TIMI, малые кровотечения по определениям TIMI, а также кровотечения, требующие каких-либо диагностических или лечебных мероприятий) * Первичная конечная точка эффективности Время до смерти или первого эпизода ИМ, инсульта или тяжелой ишемии, требующей реваскуляризации, на протяжении до 6 месяцев после включения Вторичная конечная точка эффективности Время до смерти или первого эпизода ИМ либо инсульта на протяжении до 6 месяцев после включения * Определение «клинически значимого кровотечения» было разработано в качестве чувствительного инструмента, специфичного для исследования ATLAS ACS TIMI 46. Это первое исследование, в котором изучалась подобная комбинированная конечная точка безопасности. Mega JL et al, 2009 L. RU. GM. 04. 2015. 0588

ATLAS ACS TIMI 46: дозозависимое увеличение числа кровотечений при добавлении ривароксабана Общая суточная доза: Ривароксабан 20 мг Ривароксабан 15 мг Ривароксабан 10 мг Ривароксабан 5 мг Плацебо 15 ОР K-M (частота) (95% ДИ) 15, 3% 5, 06 (3, 45 – 7, 2) 5 3, 60 (2, 32 – 5, 68) 10, 9% 3, 35 (2, 31 – 4, 87) 6, 1% 10 12, 7% 2, 21 (1, 25 – 3, 91) 3, 3% p<0, 0001 0 0 Mega JL et al, 2009 60 90 120 150 30 Время после начала терапии (дни) 180 Совокупная расчетная частота кровотечений по Kaplan–Meier и отношение рисков; одно внутричерепное кровоизлияние со смертельным исходом в группе, получавшей только лишь аспирин L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Клинически значимые кровотечения (%)

Тенденция к снижению смертности, частоты ИМ, инсульта и тяжелой рецидивирующей ишемии в группе ривароксабана, по сравнению с плацебо Частота первичной конечной точки (%) ATLAS ACS TIMI 46: ривароксабан снижает частоту событий первичной конечной точки эффективности 8 Тенденция к 21% снижению риска 6 7, 0% (79/1, 160) ОР = 0, 79 (0, 60 – 1, 05); p=0, 10 5, 6% (126/2, 331) Плацебо 4 2 0 0 30 60 90 120 150 Время после рандомизации (дни) Mega JL et al, 2009 180 Совокупные расчетные значения по Kaplan–Meier частоты событий, входивших в определение комбинированной первичной конечной точки эффективности (смерть, ИМ, инсульт, тяжелая рецидивирующая ишемия, требующая реваскуляризации) L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Ривароксабан

6 4 Плацебо 3 2 1. 8 1. 5 1 0. 7 Смерть, ИМ или инсульт (%) 5, 5% 4 3, 9% Ривароксабан (единый пул данных) 2 ОР = 0, 69 (0, 50 – 0, 96); p=0, 03 31% снижение риска 0. 1 0 Плацебо 0 5 мг 10 мг 15 мг Ривароксабан Mega JL et al, 2009 20 мг 0 30 60 90 120 150 Время после рандомизации (дни) 180 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Большие кровотечения по определению TIMI (%) ATLAS ACS TIMI 46: обзор основных результатов

Ривароксабан продемонстрировал: Дозозависимое увеличение частоты кровотечений у пациентов со стабилизированным состоянием после ОКС ‒ Без значимых различий от группы плацебо по частоте прочих неблагоприятных исходов (кроме кровотечений) Незначительную тенденцию к снижению совокупной частоты событий, входивших в определение комбинированной первичной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт и тяжелая рецидивирующая ишемия) Достоверное снижение смертности, частоты ИМ или инсульта, по сравнению с плацебо Дозы в 2, 5 и 5 мг 2 раза в сутки, по-видимому, позволяют добиться оптимального баланса параметров эффективности и безопасности; они были выбраны для изучения в исследовании III фазы Mega JL et al, 2009 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 ATLAS ACS TIMI 46: обзор результатов и выводы

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 ATLAS ACS 2 TIMI 51: исследование III фазы

ATLAS ACS 2 TIMI 51 – дизайн исследования N = 15 526* Решение врача о том, добавляются ли тиенопиридины Плацебо n=355 Доза аспирина 75– 100 мг/сут Ривароксабан 2, 5 мг 2 раза в сутки n=349 Ривароксабан 5 мг 2 раза в сутки n=349 Страта 2: аспирин + тиенопиридин (93%) Плацебо n=4821 Ривароксабан 2, 5 мг 2 раза в сутки n=4825 Ривароксабан 5 мг 2 раза в сутки n=4827 Исследование продолжалось до момента регистрации 1002 событий * 184 пациента были исключены из анализов эффективности перед раскрытием слепых кодов лечения в связи с нарушениями, выявленными в трех центрах. Mega JL et al, 2012 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Страта 1: только аспирин (7%)

ATLAS ACS 2 TIMI 51: основные критерии включения/исключения в исследование Диагноз инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардии с по крайней мере одним из следующих критериев: Отклонение сегмента ST на ≥ 0, 1 м. В ≥ 4 баллов по шкале риска TIMI Возраст ≥ 18 лет; пациенты <55 лет включались при наличии: Сахарного диабета либо ИМ в анамнезе Пациенты получали аспирин по 75– 100 мг/сут в виде монотерапии или с тиенопиридином Согласно национальным / региональным инструкциям по применению Gibson CM et al, 2011 Критерии исключения Повышенный риск кровотечений, например, Снижение тромбоцитов Внутричерепные кровоизлияния в анамнезе Любые сохраняющиеся внутренние кровотечения Инсульт или ТИА в анамнезе – для Страты 2 Фибрилляция предсердий За исключением однократных эпизодов давностью >2 лет у пациентов в возрасте <60 лет без признаков прочих заболеваний сердца и легких L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Критерии включения

ATLAS ACS 2 TIMI 51: конечные точки Первичная конечная точка эффективности: комбинированная, включавшая в себя сердечно-сосудистую смертность, ИМ или инсульты (ишемические, геморрагические или неизвестного характера) Вторичная конечная точка эффективности: комбинированная, включающая общую смертность, ИМ или инсульт Основная конечная точка безопасности: частота больших кровотечений, не связанных с АКШ (оценка по определению TIMI) Прочие конечные точки безопасности: Прочие кровотечения, классифицируемые согласно определениям TIMI, GUSTO и шкале, разработанной для программы изучения ривароксабана Нежелательные явления Клинические лабораторные анализы Параметры безопасности, относящиеся к функции печени L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Gibson CM et al, 2011

ATLAS ACS 2 TIMI 51: ривароксабан в дозе 2, 5 мг 2 раза в сутки снижает общую и сердечно-сосудистую смертность в обеих стратах 13 5 ОР = 0, 84 Частота событий (%) m. ITT p=0, 02 ITT p=0, 007 Сердечно-сосудистая смертность Плацебо Снижение риска 16% 5 ОР = 0, 66 m. ITT p=0, 002 ITT p=0, 005 10, 7% 9, 1% 2, 7% 6 12 18 Месяцы 24 Mega JL et al, 2012; Gibson CM et al, 2011 4, 5% 2, 9% Ривароксабан по 2, 5 мг 2 раза в сутки NNT = 71 0 Плацебо Снижение риска 32% по 2, 5 мг 2 раза в сутки NNT = 63 0 m. ITT p=0, 002 ITT p=0, 004 4, 1% Ривароксабан по 2, 5 мг 2 раза в сутки 0 ОР = 0, 68 Плацебо Снижение риска 34% Ривароксабан Общая смертность NNT = 63 0 0 6 12 18 Месяцы 24 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Сердечно-сосудистая смертность / ИМ / инсульт

ARC критерии тромбоза стента* Результатом деятельности Круглого стола ARC явились следующие критерии тромбоза стентов. «Определенный тромбоз стента. Считается, что произошел определенный тромбоз стента, если имеется ангиографическое или патологическое подтверждение. 1. Ангиографическое подтверждение тромбоза стента, основанное на оценке состояния кровотока по шкале TIMI, достаточно если в пределах 48 часов выявлен хотя бы один следующих критериев: А) новое острое появление симптомов ишемии в покое; В) новые ишемические изменения ЭКГ, предполагающие острую ишемию; С) типичное повышение и падение сердечных биомаркеров, как признак острого инфаркта миокарда. 2. Патологическое подтверждение недавнего тромбоза стента или на аутопсии, или при исследовании ткани, полученной посредством биопсии. Вероятный тромбоз стента 1. Любая необъясненная смерть в первые 30 дней. 2. Вне зависимости от времени после процедуры любой инфаркт миокарда, связанный с ишемией в территории имплантированного стента без ангиографического подтверждения тромбоза стента и в отсутствии любой другой явной причины. любая необъясненная смерть позже 30 дней после внутрикоронарного стентирования и до конца исследования. Время наступления тромбоза стента. 1. Ранний тромбоз: 0 – 30 дней после имплантации стента. 2. Поздний тромбоз: 30 дней – 1 год после имплантации стента. 3. Очень поздний тромбоз: 1 года после имплантации стента» . * ARC - Academic Research Consortium; FDA Clinical Overview for Panel Packet DES Thrombosis Panel December 7 -8, 2006. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Возможный тромбоз стента:

ATLAS ACS 2 TIMI 51: ривароксабан снижает риск тромбоза стента* на 31% Единый пул данных по обеим дозам ривароксабана, в обеих стратах Расчетное значение по Kaplan–Meier за 2 года 2, 9% Плацебо 2, 3% 2 Ривароксабан ОР = 0, 69 (0, 51 – 0, 93) Снижение риска = 31% 1 m. ITT p=0, 02 ITT p=0, 008 Подтвержденный / вероятный, по ARC: ОР = 0, 65, m. ITT p=0, 017, ITT p=0, 012 0 0 Mega JL et al, 2012 4 8 12 16 Месяцы после рандомизации 20 * Классификация случаев тромбоза стента: подтвержденные, вероятные или возможные (согласно определениям ARC - Academic Research Consortium) 24 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Расчетная совокупная частота (%) 3

ATLAS ACS 2 TIMI 51: ривароксабан в дозе 2, 5 мг два раза в день снижает риск тромбоза стента* на 35% Ривароксабан по 2, 5 мг 2 раза в сутки (n=5114) Расчетные значения по K–M за 2 года 2, 2% 0, 65 (0, 45 – 0, 94) Снижение риска 35%** Значение p по сравнению с плацебо 0, 02 *Классификация случаев тромбоза стента: подтвержденные, вероятные или возможные (согласно определениям ARC - Academic Research Consortium) ** Снижение риска тромбозов стента, подтвержденных или вероятных (согласно определениям ARC - Academic Research Consortium) составило 39% (HR: 0. 61; p= 0. 023) Mega JL et al, 2012 Gibson CM. et al, 2012 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Отношение рисков по сравнению с плацебо (95% доверительный интервал)

ATLAS ACS 2 TIMI 51: количество фатальных и фатальных внутричерепных кровотечений сопоставимо с плацебо P=0. 005 p = не значимо p=0. 04 p = не значимо L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Расчетное значение по Kaplan– Meier за 2 года (%) Обе страты Mega JL et al, 2012

Польза от применения Ривароксабана значительно превышает риски Популяция m. ITT, ривароксабан 2, 5 мг 2 раза в сутки, аспирин + тиенопиридин 25 -25 25 14 Смерть 0 - 23 -50 -75 -100 -171 сердечнососудистых смертей -125 -150 -175 -200 Результаты основаны на оценке частоты событий по K-M за 2 года European. Medicines Agency. Xarelto assessment report. London 2013. Available at: http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report__Variation/human/000944/WC 500144718. pdf (Accessed 23 June 2014). -12 не сердечнососудистых смертей L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Число событий на 10 000 пациентов за 2 года 0 Внутричерепные кровоизлияния без Ишемический кровоизлияния со смертельного смертельным инсульт без исхода ИМ без исходом смертельного исхода

Прием 2, 5 мг ривароксабана дважды в день не увеличил частоту смертельных кровотечений ‡ 3. 0 2. 7 Плацебо 2. 5 Ривароксабан 2, 5 мг дважды в день Ривароксабан 5 мг дважды в день ‡ 2. 0 1. 7 1. 5 Ривароксабан в сравнении с плацебо p=НЗ 1. 0 0. 6 # 0. 4 0. 5 0. 1 0. 04 0. 8 * 0. 4 0. 1 0. 0 Обширное несвязанное с АКШ кровотечение при TIMI Случаи смертельного кровотечения (основной результат изучения безопасности) *p=0, 031 в сравнении с плацебо; #p=0, 008 в сравнении с плацебо; ‡p<0, 001 в сравнении с плацебо. АКШ, шунтирование коронарной артерии; ICH, intracranial haemorrhage – внутричерепное кровоизлияние; НЗ, незначительный. Mega et al. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1853– 9. ICH L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Оценка по методу Каплана-Майера по истечении 2 лет (%) Субанализ исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 среди пациентов с ИМп. ST

Прием 2, 5 мг ривароксабана дважды в день снизил число СС эпизодов и смертность Субанализ исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 среди пациентов с ИМп. ST Смерть в результате СС патологии/ИМ/инсульт (первичная конечная точка эффективности) ITT: ОР=0, 81 (95% ДИ 0, 65– 1, 00) ITT: ОР=0, 63 (95% ДИ 0, 45– 0, 89) 5 Плацебо m. ITT: ОР=0, 85 (95% ДИ 0, 68– 1, 06) 8 6 m. ITT: ОР=0, 60 (95% ДИ 0, 41– 0, 87) 4 Ривароксабан 2, 5 мг дважды в день 4 Смертность (%) 3 2 Ривароксабан 2, 5 мг дважды в день 1 2 0 0 0 90 180 270 360 450 540 630 720 0 90 180 270 Дни *Общая смертность. ОР, отношение рисков; ИМ, инфаркт миокарда; ITT, intention to treat – популяция «намерение лечиться» ; m. ITT; modified intention to treat – модифицированная популяция «намерение лечиться» . Mega et al. Lancet 2009; 374: 29– 38. 360 450 Дни 540 630 720 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Смерть в результате СС патологии/ИМ/инсульт (%) 10 Общая смертность

Ривароксабан достоверно снижает риск ИМ на 27% у пациентов с повышенным уровнем кардиоспецифических биомаркеров Количество ИМ при уровне Тропонинов ≥ 60 х/СК-МВ ≥ 3 х. Ед/л (%) 3 HR 0, 73 95% Cl (0, 56– 0, 96) 2 года по Каплан-Майер P = 0, 03 2, 4% 2 Плацебо 1 1, 8% Ривароксабан Обе дозы 0 0 4 8 12 16 20 24 8, 763 6, 043 3, 447 1, 018 Плацебо 4, 315 3, 019 1, 710 515 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Ривароксабан Время, месяцы Cavender MA et al, 2014

Ривароксабан в дозе 2, 5 мг 2 раза в сутки доказал высокую эффективность по сравнению с контрольной группой в исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 На 16% снизился риск наступления событий, входивших в определение конечной точки – сердечно-сосудистая смертность/ИМ/инсульт (p=0, 02) На 34% снизился риск сердечно-сосудистой смертности (р=0, 002) На 32% снизился риск общей смертности (р=0, 002) На 39% снизился риск тромбоза стента* (p=0, 023) * Классификация случаев тромбоза стента: подтвержденные или вероятные (согласно определениям ARC - Academic Research Consortium) Mega JL et al, 2012; Gibson CM. et al, 2012 L. RU. GM. 04. 2015. 0588

Эффективность ривароксабана 2, 5 мг 1 после ОКС# у пациентов с повышенными кардиоспецифическими биомаркерами и без инсульта/ТИА в анамнезе Снижение СС смертности, ИМ/Инсульта 1 Снижение СС смертности 1 ОР=0, 80 (0. 68 -0. 94) P=0. 007 Снижение всех случаев смертности 1 ОР=0. 55 (0. 41 -0. 74) P<0. 001 Снижение числа тромбозов стента 2* *Тромбоз стента: определенный, вероятный, возможный по определению Academic Research Consortium (ARC) # в комбинации с АСК или АСК+тиенопиридин (клопидогрел или тиклопидин) 84 1 - у пациентов с ОКС с ↑кардиоспецифических биомаркеров без инсульта, ТИА в анамнезе; Mega J. , “Rivaroxaban in patients after an acute coronary syndrome with cardiac biomarker elevation: insights from the ATLAS ACS 2 -TIMI 51 trial”, P 5518, ESC CONGRESS 2014. ; European. Medicines Agency. Xarelto assessment report. London 2013. Available at: http: //www. ema. europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/WC 500144718. pdf (Accessed 23 June 2014). 2. Gibson CM, «Reduction of stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51» , J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 23; 62(4): 286 -90. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 ОР=0. 58 (0. 44 -0. 77) P<0. 001

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Современные руководства по ведению больных с ОКС

Что следует знать о руководствах Руководства должны быть надежными, достоверными и авторитетными; Процесс написания руководства жестко регламентирован и четко описан всеми основными профессиональными организациями; Европейские (ESC) и Американские (ACC/AHA/SCAI) руководства по ОКС передают схожие идеи; Определяют наилучшие возможные стандарты лечения, используя при этом данные из лучших научных источников. ACC, American College of Cardiology – Американская кардиологическая коллегия; ОКС, острый коронарный синдром; AHA, American Heart Association – Американская ассоциация сердца; ESC, European Society of Cardiology Европейское кардиологическое общество; SCAI, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions – Общество сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции L. RU. GM. 04. 2015. 0588

Создание руководства Четкое описание стандартизированного процесса 1 Рабочие группы/авторские коллективы: эксперты в данной области; Обзор большого количества рандомизированных клинических испытаний, метаанализов и регистров; При отсутствии практических данных рекомендации основываются на общем мнении экспертной группы; Конечную версию руководства утверждают после глубокого анализа другими экспертами; Рекомендации основываются на качестве данных (от I до III) и уровне достоверности доказательств (от А до С) 1. Комитет ESC по практическим руководствам: Рекомендации по созданию руководств (http: //www. escardio. org/guidelines-surveys/esc-guidelines/about/Pages/rules-writing. aspx); 2. Hamm et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999– 3054; 3. Steg et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569– 619; 4. Jneid et al. Circulation 2012; 126: 875– 910; 5. O’Gara et al. Circulation 2013; 127: e 362– 425. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 – 5

Классы рекомендаций Определение Предлагаемая для использования формулировка Класс I Доказательства и (или) общее мнение, что представленная терапия или процедура полезна и эффективна Рекомендовано/ показано Класс II Разнополярные доказательства и (или) расхождение мнений о полезности/эффективности указанной терапии или процедуры Большее число доказательств/мнений выступает в пользу эффективности/полезности Следует рассмотреть Класс IIb Полезность/эффективность в меньшей степени подтверждена доказательствами/мнениями Может быть рассмотрено Есть доказательства или общее мнение, что указанная терапия или процедура не является эффективной/полезной, а в некоторых случаях может причинить вред. Не рекомендуется Класс III www. escardio. org/guidelines L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Класс IIa

Уровни достоверности доказательств Данные получены из многочисленных рандомизированных клинических испытаний или метаанализов Уровень достоверности доказательств B Данные получены из одного рандомизированного клинического испытания или большого количества нерандомизированных исследований Уровень достоверности доказательств C Общее мнение экспертов и (или) небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Уровень достоверности доказательств A www. escardio. org/guidelines

Опубликованные руководящие документы профессиональных организаций Европы Название Ссылка Стег Г. и др. Руководство ESC по ведению European Heart Journal пациентов с острым инфарктом 2012; 33: 2569– 2619 миокарда с подъемом сегмента ST Виндекер С. и др. Руководство ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда European Heart Journal 35 (37): 2541 -2619 EACTS, European Association for Cardio-Thoracic Surgery - Европейская ассоциация кардиоторакальной хирургии; ESC, European Society of Cardiology – Европейское кардиологическое общество. 2014; L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Автор

Руководство ESC: Применение инновационного перорального антикоагулянта у пациентов с ИМп. ST Руководство ECS в отношении ИМп. ST ссылается на ривароксабан, инновационный ингибитор Фактора Xa: 1 ESC, European Society of Cardiology – Европейское кардиологическое общество; ИМп. ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. 1. Steg et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569– 619; 2. Mega et al. N Engl J Med 2012; 366: 9– 19. L. RU. GM. 04. 2015. 0588 «Данное исследование [ATLAS ACS 2 TIMI 512] предлагает рассмотреть применение 2, 5 мг дозы ривароксабана у выбранного количества пациентов с низким уровнем риска возникновения кровотечения, получающих аспирин и клопидогрел после ИМп. ST» .

ESC, European Society of Cardiology – Европейское кардиологическое общество; EACTS, European Association for Cardio-Thoracic Surgery - Европейская ассоциация кардиоторакальной хирургии ESC/EACTS GUIDELINES, European Heart Journal, published September 10, 2014 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Руководство ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда (2014 г. )

Руководство национального института здравоохранения Великобритании (NICE, 2015 г. ) Ривароксабан рекомендован как опция в комбинации с аспирином и клопидогрелом, или одним аспирином, для профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС, протекающего с повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров Клинические врачи должны тщательно оценивать риск возникновения кровотечения у каждого пациента Решение о продлении лечения должно быть принято не позднее, чем через 12 месяцев после его начала Клинические врачи должны регулярно пересматривать оценку баланса риск/польза терапии ривароксабаном L. RU. GM. 04. 2015. 0588 guidance. nice. org. uk/ta 335

Российские рекомендации «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» , 2014 Раздел: Лечение в обычных палатах кардиологического отделения: Антикоагулянты (стр. 105). L. RU. GM. 04. 2015. 0588 «После окончания парентерального введения антикоагулянта у больных с низким риском кровотечения, не имеющих показаний к продолжению использования более высоких доз антикоагулянтов для профилактики и лечения тромбоэболических осложнений, для снижения риска ишемических событий, включая тромбоз стента и смерть, в дополнение к АСК и клопидогрелу на длительное время (до 2 -х лет) может быть назначен ривароксабан в дозе 2, 5 мг 2 раза/сут»

Российские рекомендации «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: реабилитация и вторичная профилактика» , 2014 Раздел: Вторичная профилактика после перенесенного острого ИМп. ST: Антикоагулянты (стр. 29). L. RU. GM. 04. 2015. 0588 «Один из вариантов ведения больных после ИМп. ST (с очень высоким риском ССО и низким риском кровотечения) независимо от вида и метода реперфузионного лечения предусматривает одновременное использование АСК, клопидогрела и перорального антикоагулянта – прямого ингибитора Xа фактора ривароксабана в низкой дозе 2, 5 мг 2 раза в сутки в течение длительного времени (доказанность: класс IIб, уровень В)»

L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Возможный профиль пациента

Правильный выбор пациента* С повышенным риском развития ишемических событий • Повышенный уровень кардиоспецифических биомаркеров С низким риском развития кровотечений • В анамнезе нет инсульта или ТИА • Нет признаков активного кровотечения или недавно перенесенного кровотечения в анамнезе (например, желудочно-кишечного) • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин • Нет сопутствующего лечения антикоагулянтами • Другое. Перед тем как назначить данный препарат, необходимо внимательно изучить полную инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Повышенный риск развития ишемических событий Без повышенного риска развития кровотечения • Клиренсом креатинина 15– 29 мл/мин • Другими факторами риска кровотечений 97 Использовать с осторожностью *Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксарелто 2, 5 мг от 25. 08. 2014 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Использовать с осторожностью у пациентов с:

Правильный выбор пациента* Повышенный риск развития ишемических событий Михаил, 58 лет Сюзанна, 50 лет Риск развития ишемических событий Тимур, 74 года Риск развития кровотечения Павел, 70 лет 98 Без повышенного риска развития кровотечения Использовать с осторожностью *Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксарелто 2, 5 мг от 25. 08. 2014 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Лаура, 65 лет

Госпитализация Михаил, 58 лет Основная жалоба • Внезапное давящее чувство в грудной клетке и неприятное ощущение в эпигастральной области Анамнез • 4 года назад перенес ИМ • Установка СЛП в передней нисходящей ветви левой коронарной артерии • При выписке прописано лечение АСК и ингибитором P 2 Y 12 • В анамнезе нет инсульта / ПНМК Образ жизни L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • Активный курильщик 99 ИМ- инфаркт миокарда; СЛП- стент с лекарственным покрытием; АСК- ацетилсалициловая кислота

Оценка Михаил, 58 лет Исходные показатели Артериальное давление Пульс Дыхание ИМТ Кл. Кр Гемоглобин 152/92 мм рт. ст. 72 уд/мин 14 в минуту 24 кг/м 2 85 мл/мин 13, 8 г/дл L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • • • 100

ЭКГ • Синусовый ритм 101 • Подъем сегмента ST L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Михаил, 58 лет

Ангиограмма • Окклюзия правой коронарной артерии 102 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Михаил, 58 лет

Лечение Михаил, 58 лет Диагноз: инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) и с многососудистым поражением С повышенным риском развития ишемических событий • Повышенный уровень биомаркеров • Многососудистое поражение • Aктивный курильщик Сбалансированное соотношение риска и пользы Без повышенного риска развития кровотечения • В анамнезе нет инсульта/ПНМК • Нет признаков активного кровотечения или недавно перенесенного кровотечения в анамнезе (например, желудочно-кишечного) • ИМТ = 24 кг/м 2 • Кл. Кр = 85 мл/мин • Гемоглобин = 13, 8 г/дл • Лечение сопутствующих заболеваний и последующая поддерживающая терапия • Оценка риска развития ишемических событий и кровотечения • В течение 12 месяцев лечение Ксарелто® 2, 5 мг дважды в день в комбинации с АСК и Клопидогрелом 103 ИМ- инфаркт миокарда; СЛП- стент с лекарственным покрытием; АСК- ацетилсалициловая кислота L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • Неотложная помощь • Хирургическое вмешательство: неотложная катетеризация сердца с установкой СЛП в правой коронарной артерии • Медикаментозное лечение: АСК и Клопидогрел в комбинации с парентеральным антикоагулянтом

Госпитализация Сюзанна, 50 лет Основная жалоба • Неприятное ощущение в центральной части грудной клетки на протяжении 30 минут (дважды за последние 72 часа) Анамнез • Контролируемый диабет • Гиперхолестеринемия • В анамнезе нет инсульта /ТИА Образ жизни L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • Не курит 104

Оценка Сюзанна, 50 лет Исходные показатели Артериальное давление Пульс Дыхание ИМТ Кл. Кр Гемоглобин 138/89 мм рт. ст. 90 уд/мин 16 в минуту 30 кг/м 2 75 мл/мин 12, 8 г/дл L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • • • 105

ЭКГ • Синусовый ритм 106 • Подъем сегмента ST L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Сюзанна, 50 лет

Ангиограмма • Субтотальная окклюзия огибающей ветви левой коронарной артерии 107 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Сюзанна, 50 лет

Лечение Сюзанна, 50 лет Диагноз: инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), сахарный диабет С повышенным риском развития ишемических событий • Повышенный уровень биомаркеров • Контролируемый диабет • Гиперхолестеринемия Сбалансированное соотношение риска и пользы Без повышенного риска развития кровотечения • В анамнезе нет инсульта/ТИА • Нет признаков активного кровотечения или недавно перенесенного кровотечения в анамнезе (например, желудочно-кишечного) • ИМТ = 30 кг/м 2 • Кл. Кр = 75 мл/мин • Гемоглобин = 12, 8 г/дл • Лечение сопутствующих заболеваний и последующая поддерживающая терапия • Оценка риска развития ишемических событий и кровотечения • В течение 12 месяцев лечение Ксарелто® 2, 5 мг дважды в день в комбинации с АСК и Клопидогрелом 108 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • Неотложная помощь • Хирургическое вмешательство: нет • Медикаментозное лечение: АСК и Клопидогрел в комбинации с парентеральным антикоагулянтом

Госпитализация Тимур, 74 года Основная жалоба • Сильная боль в грудной клетке в состоянии покоя • В течение последних трех лет диспноэ при физической нагрузке Анамнез • • В анамнезе сердечная недостаточность Контролируемая гипертония Гиперхолестеринемия В анамнезе нет инсульта /ТИА • Активный курильщик 109 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Образ жизни

Оценка Тимур, 74 года Исходные показатели • • • Артериальное давление Пульс Дыхание ИМТ Кл. Кр Гемоглобин 124/80 мм рт. ст. 90 уд/мин 14 в минуту 24 кг/м 2 62 мл/мин 13, 5 г/дл Эхокардиограмма L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • ФВЛЖ 40%, умеренная митральная регургитация и легкая гипертрофия ЛЖ 110 ФВЛЖ- фракция выброса левого желудочка; ЛЖ- левый желудочек

ЭКГ • Синусовый ритм 111 • QS в отведениях V 1 -V 2 -V 3 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Тимур, 74 года

Ангиограмма • Хроническая тотальная окклюзия среднего отдела передней нисходящей ветви левой коронарной артерии с хорошо развитыми коллатеральными артериями • Окклюзия заднебоковой ветви малой вены (на ангиограмме не просматривается) 112 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Тимур, 74 года

Лечение Тимур, 74 года Диагноз: инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), сердечная недостаточность в анамнезе С повышенным риском развития ишемических событий • Повышенный уровень кардиоспецифических биомаркеров • Сердечная недостаточность • Гипехолестеринемия • Активный курильщик Сбалансированное соотношение риска и пользы Без повышенного риска развития кровотечения • В анамнезе нет инсульта/ТИА • Нет признаков активного кровотечения или недавно перенесенного кровотечения в анамнезе (например, желудочно-кишечного) • ИМТ = 24 кг/м 2 • Кл. Кр = 62 мл/мин • Гемоглобин = 13, 5 г/дл • Лечение сопутствующих заболеваний и последующая поддерживающая терапия • Оценка риска развития ишемических событий и кровотечения • В течение 12 месяцев лечение Ксарелто® 2, 5 мг дважды в день в комбинации с АСК и Клопидогрелом 113 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • Неотложная помощь • Хирургическое вмешательство: нет • Медикаментозное лечение: АСК и Клопидогрел в комбинации с парентеральным антикоагулянтом

Госпитализация Лаура, 65 лет Основная жалоба • Одышка Анамнез • 8 дней назад перенесла NSTEMI • Установка СЛП в правой коронарной артерии • При выписке прописано лечение АСК и ингибитором P 2 Y 12 (без приема бета-блокаторов) • Гиперхолестеринемия • В анамнезе нет инсульта /ТИА • Активный курильщик 114 СЛП- стент с лекарственным покрытием; АСК- ацетилсалициловая кислота L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Образ жизни

Оценка Лаура, 65 лет Исходные показатели • • • Артериальное давление Пульс Дыхание ИМТ Кл. Кр Гемоглобин 136/88 мм рт. ст. 86 уд/мин 28 в минуту 30 кг/м 2 72 мл/мин 12, 5 г/дл Эхокардиограмма L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • ФВЛЖ 55% 115 ФВЛЖ- фракция выброса левого желудочка

Лечение Лаура, 65 лет Диагноз: 8 дней назад перенесла инфаркт миокарда без повышения сегмента ST (NSTEMI); повторно госпитализирована с диспноэ неясной этиологии С повышенным риском развития ишемических событий • Повышенный уровень кардиоспецифических биомаркеров при ИМ (8 дней назад) • Гиперхолестеринемия • Aктивный курильщик Сбалансированное соотношение риска и пользы Без повышенного риска развития кровотечения • В анамнезе нет инсульта/ТИА • Нет признаков активного кровотечения или недавно перенесенного кровотечения в анамнезе (например, желудочно-кишечного) • ИМТ = 30 кг/м 2 • Кл. Кр = 72 мл/мин • Гемоглобин = 12, 5 г/дл • Лечение сопутствующих заболеваний и последующая поддерживающая терапия • Оценка текущего медикаментозного лечения • Оценка развития рисков ишмических событий и кровотечения, в течение 12 месяцев комбинированное лечение Ксарелто® 2, 5 мг дважды в день с АСК и Клопидогрелом 116 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • Неотложная помощь • Хирургическое вмешательство: нет • Медикаментозное лечение: АСК и Клопидогрел в комбинации с парентеральным антикоагулянтом

Госпитализация Павел, 70 лет Основная жалоба • В течение последнего месяца повторяющийся дискомфорт в грудной клетке при физическом напряжении; в последнее время не проходил врачебного осмотра • В последние 24 часа дискомфорт в центре грудной клетке длительностью более 45 минут Анамнез Образ жизни • Не курит 117 СЛП- стент с лекарственным покрытием; ПКА- передняя коронарная артерия; АСК- ацетилсалициловая кислота L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • Шесть месяцев назад перенес ИМ • Установка СЛП в ПКА • При выписке прописано лечение АСК и ингибитором P 2 Y 12 • Контролируемая гипертония • В анамнезе нет инсульта /ТИА

Оценка Павел, 70 лет Исходные показатели Артериальное давление Пульс Дыхание ИМТ Кл. Кр Гемоглобин 149/92 мм рт. ст. 90 уд/мин 16 в минуту 32 кг/м 2 65 мл/мин 13, 2 г/дл L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • • • 118

ЭКГ • Синусовый ритм 119 • QS в отведениях V 1 -V 2 -V 3 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Павел, 70 лет

Ангиограмма Павел, 70 лет A). после стентирования • Субтотальная окклюзия огибающей ветви левой коронарной артерии 120 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 A). до стентирования

Лечение Павел, 70 лет Диагноз: инфаркт миокарда без повышения сегмента ST (NSTEMI) • Изменение двойной антитромбоцитарной терапии и комбинирование с парентеральным антикоагулянтом. • Рассмотреть возможность дополнительного назначения других препаратов (например, интенсивная терапия статинами) Без повышенного риска С повышенным риском развития кровотечения развития ишемических событий • В анамнезе нет инсульта/ТИА • Повышенный уровень • Нет признаков активного Сбалансированное кардиоспецифических кровотечения или недавно биомаркеров перенесенного кровотечения в соотношение анамнезе (например, желудочно • Прогрессирующее заболевание -кишечного) риска и пользы • ИМТ = 32 кг/м 2 • Кл. Кр = 65 мл/мин • Гемоглобин = 13, 2 г/дл • Лечение сопутствующих заболеваний и последующая поддерживающая терапия • Оценка риска развития ишемических событий и кровотечения • В течение 12 месяцев лечение Ксарелто® 2, 5 мг дважды в день в комбинации с АСК и Клопидогрелом 121 L. RU. GM. 04. 2015. 0588 • Неотложная помощь • Хирургическое вмешательство: ранняя инвазивная катетеризация с установкой СЛП в огибающей ветви левой коронарной артерии • Медикаментозное лечение:

КСАРЕЛТО® Международное непатентованное название: ривароксабан Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой. 1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит 2, 5 мг ривароксабана микронизированного. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелем или тиклопидином. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу таблеток; клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочнокишечное кровотечение); заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в том числе цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью; беременность и период лактации (период грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены); клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется к применению у данной категории пациентов; лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку; сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др. ), производными гепарина (фондапаринукс и др. ), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др. ), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы» ) или применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы). С ОСТОРОЖНОСТЬЮ - При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12 -перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и 12 -перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе); - При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (30 -49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» ); - При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15 -29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1, 6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения; - У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства); - Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются мощными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2, 6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP 3 A 4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» ); - Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто® может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как, например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боли в грудной клетке или стенокардия. Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Также часто отмечаются анемия (включая соответствующие лабораторные показатели), кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву), кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и в животе, диспепсия, тошнота, запор, диарея, рвота, лихорадка, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению), кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из послеоперационной раны), ушиб, выделение секрета из раны, повышение активности печеночных трансаминаз, боли в конечностях, головокружение, головная боль, кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию), поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови), носовое кровотечение, кровохарканье, кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния, выраженное снижение артериального давления, гематома. Регистрационный номер: ЛП-002318. Актуальная версия инструкции от 25. 08. 2014. Производитель: Байер Фарма АГ, Германия Отпускается по рецепту врача. Подробная информация содержится в инструкции по применению. Более подробная информация на сайтах: www. xarelto. com и www. thrombosisadviser. com ЗАО «БАЙЕР» . 107113, Москва, 3 -я Рыбинская ул. , д. 18, стр. 2. Тел. : +7 (495) 231 1200, факс: +7 (495) 231 1202 www. bayerpharma. ru L. RU. GM. 04. 2015. 0588 Краткая инструкция по медицинскому применению