Врождённая дисфункция коры надпочечников. Врождённая дисфункция коры надпочечников

Врождённая дисфункция коры надпочечников.

Врождённая дисфункция коры надпочечников (адрено-генитальный синдром,гиперплазия коры надпочечников) группа заболеваний с аутосомно-рецессивным наследованием, характеризующихся снижением активности ферментов, участвующих в синтезе гормонов коры надпочечников: дефицит 21-гидроксилазы (90%) дефицит 11-гидроксилазы другие формы

Недостаток определенных ферментных систем обусловливает клиническую картину болезни. Однако, наследственный дефицит ферментов касается биосинтеза глюко- и минералокортикоидов, но не андрогенов коры надпочечников. Нарушение биосинтеза глюко- и минералокортикоидов вызывает повышение выделения аденогипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулирующего кору надпочечников,вызывая её гиперплазию. Кора же способна секретировать только андрогены, что и обусловливает андрогенизацию (вирилизацию) организма тестостероном надпочечникового происхождения.

ВДКН, вызванная дефектом 21-гидроксилазы. Вследствие генетического нарушения фермента происходит снижение синтеза только кортизола и альдостерона, что вызывает надпочечниковую недостаточность. Снижение гормонов коры надпочечников приводит к повышению АКТГ (гормона гипофиза, который регулирует работу надпочечников). АКТГ в свою очередь вызывает гиперплазию надпочечников и усиление синтеза андрогенов. Так как 21-гидроксилаза не участвует в синтезе андрогенов, то блока на синтез этих гормонов нет и синтез их усиливается под действием АКТГ. В результате увеличения уровня андрогенов развивается гиперандрогения, которая вызывает изменения половых органов, а также рост волос в нежелательных местах. Поэтому раньше и называли это заболевание адреногенитальным синдромом.

Выраженность симптомов может быть разная. Это зависит от степени дефекта фермента 21-гидроксилазы. В зависимости от выраженности дефекта выделяют 3 варианта ВДКН: Сольтеряющая форма Простая вирильная форма Неклассичекая форма (постпубертатная)

Сольтеряющая форма. При полной блокаде работы фермента 21-гидроксилазы развивается сольтеряющая форма ВДКН. При этой форме нарушается синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов, основными представителями которых являются кортизол и альдостерон соответственно. При снижении уровня альдостерона происходит потеря натрия и воды, поэтому эта форма так и названа. Эта форма составляет около 75 % от всех случаев врожденной гиперплазии, связанной с дефектом 21-гидроксилазы. Таким образом эта форма является самой частой формой этого заболевания. В клинике сольтеряющей формы ВДКН выделяют 2 синдрома: Надпочечниковую недостаточность Избыток андрогенов Развитие врожденной дисфункции коры надпочечников начинается еще во внутриутробном развитии. Проявления этого заболевания заметны уже при рождении ребенка.

У девочек проявляется следующим образом: Так как избыток андрогенов имеется при развитии у плода, то у новорожденной девочки уже обнаруживается так называемый женский гермафродитизм. У девочки с ВДКН гермафродитизм может проявляться по разному: от простого увеличения клитора, до сращения половых губ с образованием псевдомошонки и пенисообразным клитором с отверстием уретры. Строение внутренних половых органов (влагалища, матки и яичников) при дисфункции надпочечников всегда нормальное. У мальчиков проявляется следующим образом: У мальчиков наблюдается увеличение размеров пениса и гиперпигментация мошонки (мошонка темного цвета). Если не начать лечение, то происходит быстрое прогрессирование заболевания. Быстро закроются зоны роста костей и пациенты останутся низкорослыми. У девочек под действием избытка андрогенов не появятся менструации.

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ РАЗВИВАЕТСЯ ИЗ-ЗА СНИЖЕНИЯ СИНТЕЗА КОРТИЗОЛА И АЛЬДОСТЕРОНА. СИМПТОМЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НАЧИНАЮТ ПРОЯВЛЯТЬСЯ УЖЕ НА 2-3 НЕДЕЛЕ ЖИЗНИ РЕБЕНКА. У НОВОРОЖДЕННОГО НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРОЯВЛЯЕТСЯ ВЯЛЫМ СОСАНИЕМ, РВОТОЙ, ОБЕЗВОЖИВАНИЕМ, УМЕНЬШЕНИЕМ ПОДВИЖНОСТИ, ПЛОХОЙ ПРИБАВКОЙ И ПРОГРЕССИВНОЙ ПОТЕРЕЙ МАССЫ ТЕЛА, ДИАРЕЕЙ, ПОЛИУРИЕЙ, ДЕГИДРАТАЦИЕЙ, ПАДЕНИЕМ АД, КАК ВАЖНЫЙ СИМПТОМ ПОЯВЛЯЕТСЯ НАРАСТАНИЕ ГИПЕРПИГМЕНТАЦИИ (ПОТЕМНЕНИЕ КОЖИ). У НЕКОТОРЫХ ДЕТЕЙ ЗАБОЛЕВАНИЕ ПРОЯВЛЯЕТСЯ ТОЛЬКО ОСТАНОВКОЙ В ПРИРОСТЕ МАССЫ ТЕЛА ИЛИ ПОВТОРНЫМИ СРЫГИВАНИЯМИ. К РВОТЕ МОЖЕТ ПРИСОЕДИНЯТЬСЯ ЖИДКИЙ СТУЛ, ЧТО ПРИВОДИТ К ОБЕЗВОЖИВАНИЮ И БЫСТРОМУ ПОХУДАНИЮ РЕБЕНКА; ОН ОБЫЧНО ОТКАЗЫВАЕТСЯ ОТ ГРУДИ. ЭКСИКОЗ СТРЕМИТЕЛЬНО НАРАСТАЕТ. КОЖА ПРИОБРЕТАЕТ ЗЕМЛИСТЫЙ ОТТЕНОК, СТАНОВИТСЯ СУХОЙ. ЗАПАДАЕТ БОЛЬШОЙ РОДНИЧОК, ТУСКНЕЕТ ВЗГЛЯД. ПОЯВЛЯЮТСЯ ЦИАНОЗ КОЖИ ВОКРУГ ГЛАЗ И РТА, СУХОСТЬ ГУБ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК. МЫШЕЧНАЯ ГИПОТОНИЯ ИНОГДА СМЕНЯЕТСЯ СУДОРОГАМИ. БЕЗ ЛЕЧЕНИЯ НАСТУПАЕТ КОЛЛАПС И ПРИ ЯВЛЕНИЯХ РАССТРОЙСТВА СЕРДЕЧНОГО РИТМА БОЛЬНЫЕ ОБЫЧНО УМИРАЮТ. ОСНОВНОЙ ПРИЧИНОЙ СМЕРТИ СЛУЖИТ НАРУШЕНИЕ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА, ЧАЩЕ — ГИПЕРКАЛИЕМИЯ.

Девочка, 2 мес. (46 ХХ). ВДКН, дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма.

Простая вирильная форма. Характеризуется клиническими проявлениями, связанными с действием надпочечниковых андрогенов, без выраженных симптомов глюко- и минералокортикоидной недостаточности. Эта форма развивается при умеренном дефиците фермента 21-гидроксилазы. Гиперпродукция андрогенов начинается в различные моменты внутриутробного периода, оказывая на плод вирилизирующее и анаболическое действия. Клинические симптомы зависят не только от степени и вида ферментного дефекта, но и от этапа развития зародыша к началу действия андрогенов. Кора надпочечников у плода начинает функционировать еще до окончательного формирования полового аппарата — с 9—12-й недели внутриутробного периода. Формирование внутренних половых органов обоего пола к этому времени уже закончено. Формирование наружных половых органов у девочек имеет гетеросексуальный тип: различная степень гипертрофии клитора, большие, напоминающие мошонку половые губы, единое мочеполовое отверстие - урогенитальный синус. Это затрудняет для врача определение пола ребенка. Нередко девочкам присваивается мужской гражданский пол.

Формирование наружных половых органов у мальчиков проходит по изосексуальному типу - при рождении ребенка можно заметить увеличение полового члена, иногда незначительное потемнение кожи и складчатость мошонки, гипоплазию яичек. Следует заметить, что в периоде новорожденности поставить диагноз вирильной формы ВДКН у мальчиков весьма затруднительно, так как явных нарушений в развитии наружных половых органов не определяется. Если диагноз ВДКН своевременно не установлен, а следовательно, не начато и соответствующее лечение, то вследствие анаболического действия андрогенов в первые годы жизни дети быстро растут, у них развивается скелетная мускулатура, появляется грубый голос, acnae vulgaris, гирсутизм (оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях), т.е. признаки маскулинизации. У девочек в пре- и пубертате отсутствуют вторичные женские половые признаки и менструации.

У ЛИЦ ОБОЕГО ПОЛА ЗНАЧИТЕЛЬНО УСКОРЯЕТСЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА СКЕЛЕТА ("КОСТНЫЙ ВОЗРАСТ") И ИНОГДА УЖЕ К 12-14 ГОДАМ ПРОИСХОДИТ ЗАКРЫТИЕ ЭПИФИЗАРНЫХ ЗОН РОСТА КОСТЕЙ, ЧТО ОПРЕДЕЛЯЕТ КОНЕЧНУЮ НИЗКОРОСЛОСТЬ БОЛЬНЫХ, ОТЛИЧАЮЩУЮСЯ ТАКЖЕ НЕПРОПОРЦИОНАЛЬНЫМ СЛОЖЕНИЕМ: ШИРОКИЙ ПЛЕЧЕВОЙ ПОЯС, УЗКИЙ ТАЗ, ХОРОШО РАЗВИТАЯ МУСКУЛАТУРА. У ДЕВОЧЕК НЕ ПРОИСХОДИТ РАЗВИТИЕ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ. ГИПЕРПИГМЕНТАЦИЯ В ОБЛАСТИ НАРУЖНЫХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ, НА КОЖНЫХ СКЛАДКАХ, АРЕОЛАХ СОСКОВ, ВОКРУГ АНАЛЬНОГО ОТВЕРСТИЯ, В МЕСТАХ ТРЕНИЯ ОДЕЖДЫ, НА РУБЦАХ СВЯЗАНА С ИЗБЫТОЧНЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ АДРЕНО-КОРТИКОТРОПНОГО ГОРМОНА И МЕЛАНОЦИТСТИМУЛИРУЮЩЕГО ГОРМОНА. С 5—6 ЛЕТ НА КОЖЕ ЛИЦА И СПИНЫ ПОЯВЛЯЮТСЯ ACNAE VULGARES, КАМЕДОНЫ. ХАРАКТЕРНО РАННЕЕ ПОЛОВОЕ ОВОЛОСЕНИЕ — С 2—5 ЛЕТ НА ЛОБКЕ, ЧЕРЕЗ 1—3 ГОДА — В ПОДМЫШЕЧНЫХ ВПАДИНАХ. БЛИЖЕ К ПУБЕРТАТНОМУ ВОЗРАСТУ ПОЯВЛЯЮТСЯ ГИПЕРТРИХОЗ И ГИРСУТИЗМ — ИЗБЫТОЧНОЕ ОВОЛОСЕНИЕ НА КОНЕЧНОСТЯХ И ЛИЦЕ (УСИКИ, БОРОДА И БАКЕНБАРДЫ). НЕРЕДКО БОЛЬНЫЕ 12—13 ЛЕТ ВЫНУЖДЕНЫ БРИТЬСЯ. К ЭТОМУ ВОЗРАСТУ ЛОБКОВОЕ ОВОЛОСЕНИЕ ПРИНИМАЕТ ВИД РОМБА (ПО МУЖСКОМУ ТИПУ). ГРУБЫЙ ГОЛОС, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ ГИПЕРТРОФИЕЙ ГОЛОСОВЫХ СВЯЗОК, ОТМЕЧАЕТСЯ С 4—6 ЛЕТ, НО ИНОГДА И С ПЕРВЫХ ЛЕТ ЖИЗНИ. С ВОЗРАСТОМ УВЕЛИЧЕНИЕ ПОЛОВОГО ЧЛЕНА У МАЛЬЧИКОВ И ГИПЕРТРОФИЯ С ВИРИЛИЗАЦИЕЙ КЛИТОРА У ДЕВОЧЕК ПРОГРЕССИРУЮТ. ЧАСТО ВОЗНИКАЮТ ЭРЕКЦИИ. У ДЕВОЧЕК ПУБЕРТАТНОГО ВОЗРАСТА НЕ РАЗВИВАЮТСЯ МОЛОЧНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ, НЕ ПОЯВЛЯЮТСЯ САМОСТОЯТЕЛЬНО МЕНСТРУАЦИИ.

Степени вирилизации (Prader): 1 степень: гипертрофия клитора, нормальный вход во влагалище 2 степень: гипертрофия клитора, частичное сращение больных половых губ 3 степень: сформирована головка клитора, урогенитальный синус 4 степень: пенисообразный клитор с фиксацией к промежности, урогенитальный синус открывается на стволе (иногда регистрируются в мужском паспортном поле с диагнозом гипоспадия, крипторхизм) 5 степень: пенисообразный клитор, пинеальная уретра (регистрируются в мужском поле с диагнозом крипторхизм)

Неклассическая форма (постпубертатная). Когда генетический дефект фермента незначительный, то снижение кортизола и альдостерона умеренное. Потому и АКТГ повышен незначительно, что в свою очередь не сильно увеличивает синтез андрогенов. Поэтому при неклассической форме ВДКН надпочечниковая недостаточность не развивается, а также нарушений в строении наружных половых органов при рождении не обнаруживается. Патология обнаруживается тогда, когда женщина начинает обследоваться по поводу бесплодия и нарушения менструального цикла в 50 % случаев, по поводу гирсутизма (повышенного оволосения) в 82 % случаев, по поводу акне (прыщей) в 25 % случаев. Но иногда какие-либо клинические проявления или снижение репродуктивной функции и вовсе могут отсутствовать, т. е. генетический дефект есть, но он настолько не выражен, что не вызывает каких-либо значимых нарушений здоровья.

ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ ФОРМА. Обусловлена дефектом фермента 11-гидроксилазы. В клинической картине болезни, кроме вирилизации, с первых лет жизни отмечается повышенное артериальное давление за счет 11-дезоксикортикостерона, обладающего высокой минералокортикоидной активностью. При этой форме заболевания значительно увеличивается выделение с мочой 11-дезоксикортизола. В крови задерживаются натрий и хлориды. Можно выявить корреляцию между степенью вирилизации наружных половых органов и артериальной гипертензией. У некоторых больных даже в раннем возрасте развиваются гипертонические кризы с кровоизлияниями в мозг, иногда с последующим гемипарезом. Тяжесть гипертонии, как правило, зависит не столько от возраста ребенка, сколько от выраженности дефекта биосинтеза гормонов коры надпочечников, т. е. количества выделяемых 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола. Нередко (при позднем выявлении гипертонии) у больных есть вторичные изменения сосудов почек, сердца, глазного дна. В моче иногда выявляют альбуминурию, лейкоциты, эритроциты, цилиндры. Артериальное давление обычно колеблется от 120/70 до 230/170 мм рт. ст.

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ВДКН. С первых дней жизни ребенка вирильная и сольтеряющая форма болезни характеризуются высоким уровнем 17-оксипрогестерона(предшественника кортизола) в крови. Он в десятки и сотни раз превышает нормальные показатели (30-60 нмоль/л). Норма 17-ОНРg в крови — 5 нмоль/л В ПРЕЖНИЕ ГОДЫ ОСНОВНЫМ МЕТОДОМ ДИАГНОСТИКИ БЫЛО ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСКРЕЦИИ 17-КЕТОСТЕРОИДОВ С МОЧОЙ. ОДНАКО, ЭТОТ ТЕСТ ДЛЯ ГРУДНЫХ ДЕТЕЙ ПРАКТИЧЕСКИ НЕ ВЫПОЛНИМ ИЗ-ЗА ТРУДНОСТЕЙ СБОРА МОЧИ В ТЕЧЕНИЕ СУТОК, ОН МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАН У ДЕТЕЙ БОЛЕЕ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА. ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ ФОРМЕ ВДКН ПОВЫШЕН УРОВЕНЬ 11-ДЕЗОКСИКОРТИЗОЛА В КРОВИ И ТЕТРА-ГИДРО-11-ДЕЗОКСИКОРТИЗОЛА В МОЧЕ.

Характерными признаками сольтеряющей формы ВДКН при лабораторном исследовании являются гиперкалиемия, гипонатриемия и гипохлоремия; изменяется и нормальное соотношение калия и натрия в сыворотке крови, в норме составляющее 1:30. Гиперкалиемия может быть выявлена и на ЭКГ. Для диагностики ВДКН и уточнения половой принадлежности необходимо проводить УЗИ надпочечников, матки, яичников. В норме при УЗИ надпочечники имеют треугольную или округлую форму, при ВДКН - определяется их гиперплазия, которую, в то же время, следует дифференцировать с андростеромой. При опухоли надпочечника проба с дексаметазоном должна быть отрицательной. В настоящее время используется также компьютерная томография надпочечников и внутренних гениталий.

Лечение врожденной дисфункции коры надпочечников. Основной задачей лечения является заместительная терапия глюкокортикоидами при вирильной форме и глюко- и минералокортикоидами - при сольтеряющей форме ВДКН. Назначение этих гормонов тормозит усиленную секрецию АКТГ гипофизом, а следовательно, и секрецию андрогенов надпочечниками. При постоянном применении глюкокортикоидов уменьшается вирилизация организма: у девочек наступает феминизация, под влиянием собственных овариальных гормонов развиваются молочные железы, появляется менструальный цикл. У мальчиков начинается истинное половое развитие, появляется сперматогенез.

-ПРИ ВСЕХ ФОРМАХ -ГИДРОКОРТИЗОН (КОРТЕФ): В ГРУДНОМ ВОЗРАСТЕ 15-20 МГ/М2 -ПРИ СОЛЬТЕРЯЮЩЕЙ ФОРМЕ: ДОПОЛНИТЕЛЬНО «КОРТИНЕФФ» 0,1-0,2 МГ/СУТКИ -У ДЕВОЧЕК – ПЛАСТИКА НАРУЖНЫХ ГЕНИТАЛИЙ (2-3 ГОДА) И ВЛАГАЛИЩА (ПУБЕРТАТНЫЙ ВОЗРАСТ)

Коррекция глюкортикоидной недостаточности. Доза 6-9 мг/м2 в 2-3 приема Максимальная доза – в утренние часы При интеркуррентных заболеваниях: самостоятельное (!) увеличение дозы в 3-5 раз

Коррекция минералокортикоидной недостаточности: Кортинефф 50-100 мкг в день – в 2 приёма

Лечение гормонами должно проводиться ежедневно и пожизненно. Критериями компенсации при вирильной форме болезни являются нормализация темпов роста и полового развития, скелетного созревания, отсутствие признаков прогрессирования вирилизации и кризов острой надпочечниковой недостаточности, нормализация 17-кетостероидов в суточной моче (до нормы по костному возрасту), значительное снижение 17-оксипрогестерона и тестостерона в крови.

Критериями адекватности лечения сольтеряющей формы ВДКН являются исчезновение дегидратации, тошноты, рвоты, нормализация АД и уровней содержания натрия и калия в сыворотке крови. Следует обратить внимание на необходимость стремления к наиболее адекватной терапии этих больных. Нужно помнить, что перерыв в лечении неизбежно приводит к рецидиву заболевания, а большие дозы глюкокортикоидов - к быстрому нарастанию веса, гипертонии, появлению стрий на коже, остеопорозу, снижению иммунитета, образованию язв в желудке, двенадцатиперстной кишке, повышению уровня сахара крови. В связи с этим необходим систематический контроль за лечением по данным 17-оксипрогестерона, электролитов крови и 17-кетостероидов мочи у более старших детей, а также - по уровню активности ренина в плазме. Уровень 17-оксипрогестерона в сыворотке может превышать нормальные показатели менее, чем в 2 раза. Как уже было упомянуто, гипертоническая форма ВДКН у детей встречается очень редко. При лечении этой формы, наряду с глюкокортикоидами, назначаются гипотензивные препараты; применение только гипотензивных средств не эффективно.

Профилактика сольтеряющих кризов. обучение родителей на фоне интеркуррентных заболеваний самостоятельное увеличение дозы гидрокортизона в 3-5 раз или гидрокортизон в/м 100 мг/м2 в сутки в 4 приема дополнительно поваренная соль 3 г/сутки

Неотложная терапия сольтеряющего криза. Инфузионная терапия 150 мл/кг в сутки (в первые 2 часа 25% суточного объема) с исключением калийсодержащих растворов Гидрокортизон 5 мг/кг в/м каждые 4 часа (синтетические глюкокортикоиды –преднизолон, дексаметазон - неэффективны) При выраженной гипонатриемии: 10% р-р NaCl

БОЛЬНЫЕ ВДКН ДОЛЖНЫ НАХОДИТЬСЯ НА ДИСПАНСЕРНОМ УЧЕТЕ У ЭНДОКРИНОЛОГА, ТАК КАК ОНИ НУЖДАЮТСЯ В ПОЖИЗНЕННОМ ПРИМЕНЕНИИ ГОРМОНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ. В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА И АДЕКВАТНОСТИ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ ДЕТИ ОСМАТРИВАЮТСЯ ЭНДОКРИНОЛОГОМ НЕ РЕЖЕ 2 РАЗ В ГОД (ПО ПОКАЗАНИЯМ - ЧАЩЕ); МИНИМУМ ДВАЖДЫ В ТЕЧЕНИИ ГОДА У НИХ ДОЛЖНЫ КОНТРОЛИРОВАТЬСЯ ПОКАЗАТЕЛИ 17-ОКСИПРОГЕСТЕРОНА КРОВИ ИЛИ 17-КЕТОСТЕРОИДОВ МОЧИ. БОЛЬНЫЕ ВДКН ТРЕБУЮТ ТАКЖЕ ПЕРИОДИЧЕСКИХ КОНСУЛЬТАЦИЙ ГИНЕКОЛОГА И УРОЛОГА, ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ - ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ.

СПАсибо за внимание!!!)))))