Врожденный иммунитет СПБГУ 1 занятие Защитные системы

Врожденный иммунитет СПБГУ 1 занятие

Защитные системы организма Покровные ткани (кожа, слизистые) Микробицидные секреты (соляная кислота желудка, компоненты слюны, пищеварительные ферменты) Нормальная микрофлора кишечника Мукоцилиарный клиренс Воспаление: а) сосудистые реакции – локализовать повреждающие агенты быстрым формированием отека б) фагоцитоз патогенов (нейтрофилы, макрофаги) Белки острой фазы ( СРБ, амилоидный белок А, МСЛ и др. ) – являются опсонинами: связываются с компонентами широко распространенных бактерий, вирусов, грибов; рецепторы фагоцитов в свою очередь связывают комплексы микроорганизмов с белками острой фазы, активируют комплемент, церулоплазмин инактивирует супероксидные радикалы. Приобретенный (адаптивный иммунитет) Ментальная поведенческая защита (мытье рук, стерилизация, избегание контактов с зараженными и т. д. ).

Организация иммунной системы Принцип организации ИС – органно циркуляторный: Лимфоциты (примерно каждая 10 я клетка организма) не постоянно пребывают в органах лимфоидной системы, а интенсивно рециркулируют между лимфоидными и нелимфоидными органами через кровь и лимфатические сосуды. Миграцию лимфоцитов обусловливают специфические взаимодействия молекул клеточной адгезии на мембранах лимфоцитов и эндотелия стенки сосудов. Такие молекулы называют адгезинами, селектинами, интегринами, хоминг рецепторами (home –дом лимфоцита, место его прописки. В результате каждый орган обладает характерным набором популяций лимфоцитов.

Молекулы клеточной адгезии Хоминг рецепторы: белки суперсемейства интегринов, L селектин. Хоминг рецепторы распознают комплементарные лиганды, называемые сосудистыми адрессинами. Эндотелий, экспрессирующий адрессины, действует как избирательные входные ворота для лимфоцитов Молекулы клеточной адгезии – важные участники процесса презентации антигена

Открыть в полном

Центральные органы ИС Костный мозг: образование моноцитов, дендритных клеток, В лимфоцитов Тимус: миграция клетки предшественницы из костного мозга Пролиферация с рекомбинацией сегментов генов ТСR, дифференцировка Селекция

Периферические органы ИС В периферических лимфоидных органах (селезенка, л/узлы, диффузная лимфоидная ткань) зрелые наивные лимфоциты контактируют с АПК. Связывание ТCR с комплементарным антигеном инициирует иммунный ответ. Лимфоцит вступает на путь дальнейшей – антиген зависимой дифференцировки: пролиферирует, образуя клон, дифференцируется в эффекторные клетки (продуцирующие эффекторые молекулы) и клетки памяти.

Инкапсулированные лимфоидные органы Тимус Селезенка Лимфатические узлы

Неинкапсулированная лимфоидная ткань (лимфоидная ткань слизистых оболочек и кожи) MALT (Mucosa associated lymphoid tissue) GALT (Gut ) BALT (Bronchus ) VALT (Vulvovaginal ) NALT (Nose ) SALT (Skin )

Система фагоцитов

Стадии фагоцитоза 1. Приближение (хемотаксис) к объекту фагоцитоза 2. Прилипание фагоцита к поверхности объекта 3. Погружение объекта в цитоплазму фагоцита 4. Переваривание (деградация объекта)

Открыть в полном

Механизмы деградации объекта фагоцитоза Киллинг объекта Кислород зависимый механизм: Генерация активных форм кислорода O 2 , , H 2 O 2, OH. , OCl , NO Кислород независимый механизм – действие катионных антибиотических пептидов: дефенсинов, кателицидинов Переваривание: гидролитические ферменты

Рецепторы распознавания «чужого» На поверхности микроорганизмов присутствуют повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные структуры, которых нет на клетках хозяина. Рецепторы, распознающие этот молекулярный «узор» – паттерн (pattern) – на поверхности патогена, PRR (Pattern Recognition Receptors паттерн распознающие рецепторы) позволяют клеткам врожденного иммунитета обнаруживать микробные клетки.

Рецепторы распознавания «чужого» Растворимые рецепторы – белки сыворотки крови (печень). ЛСБ – липополисахарид связывающий белок Компонент системы комплемента C 1 q Белки острой фазы СРБ и МСЛ (манноза связывающий лектин). Эти белки связывают микробные продукты в жидких средах организма, обеспечивая возможность их поглощения фагоцитами, т. е. являются опсонинами. МСЛ также активирует лектиновый путь комплемента.

Рецепторы распознавания «чужого» Мембранные рецепторы У млекопитающих эти рецепторы называются Toll подобными – TLR (Toll like Receptors) – сходные с Toll рецептором дрозофилы. Одни из них непосредственно связывают типовые молекулярные структуры патогенов, другие работают совместно с иными рецепторами. Например, СD 14 молекула на макрофагах связывает комплексы бактериального ЛПС с ЛСБ, а TLR 4 взаимодействует с СD 14 и передает сигнал внутрь клетки.

Результаты активации Толл подобных рецепторов Сигнальные пути с разных Толл подобных рецепторов различны, но они приводят в итоге к активации ядерного транскрипционного фактора n. F к. В и в результате продукции: • Провоспалительных цитокинов (ИЛ 1, ИЛ 6, ФНО α, Г КСФ, ГМ КСФ, хемокинов • Молекул клеточной адгезии • Антимикробных пептидов

Рецепторы макрофагов (кроме TLR) Рецепторы опсонинов: Рецепторы Для Fc Фрагментов Иммуноглобулинов. Рецепторы для компонентов комплемента: к Clq; СЗа; СЗЬ; С 5 а , к Н фактору. Адгезивные белки: интегрины; мембранные лектины — специфичные для остатков саха ров маннозы, ( фукозы и др. ), «оголяющихся» после потери сиаловых кислот на мембранах поврежденных и стареющих клеток. Организм избавляется от миллионов мёртвых или погибающих клеток каждый день и фагоциты играют важную роль в этом процессе. Рецепторы для цитокинов, белков плазмы: IL 2 (CD 25), IL 1, TNF, IL 6, рецепторы для трансферрина (CD 71) Скавенджер (scavendger) – рецепторы распознают (поглощают) отрицательно заряженные макромолекулы, а также измененные, окисленные липопротеины низкой плотности (атеросклероз)

Комплемент Система белков плазмы, тесно взаимодействующая с другими пептидными системами плазмы: свертывающей, калликреин кининовой, фибринолитической. Вместе они составляют единую контактную систему плазмы. В ней существует общий механизм активации – ограниченный протеолиз: расщепление неактивного компонента протеазой, образование активного – также протеазы, активирующий следующий в каскаде компонент. Активация контактной системы плазмы обеспечивает множество биологических эффектов, образуются медиаторы, хемоаттрактанты, опсонины.

Эффекты активации комплемента I. Формирование мембрана атакующего комплекса – МАК. II. Образование опсонинов: С 3 b (CR 1), C 3 bi (CR 3) III. Небольшие пептиды С 3 а и С 5 а – анафилатоксины: 1. Дегрануляция тучных клеток , базофилов, эозинофилов высвобождение медиаторов воспаления, 2. Активация нейтрофилов – образование АРК, повышение экспрессии рецепторов для С 3 b 3. Хемотаксический эффект 4. Индукция экспрессии молекул клеточной адгезии на лейкоцитах и эндотелиоцитах – эмиграция лейкоцитов 5. Расширение сосудов, повышение их проницаемости

Естественные киллеры (NK – клетки) Большие гранулярные клетки, циркулируют только в крови. Не имеют специфических рецепторов распознавания, но способны убивать сразу, без предварительной иммунизации. На NK клетках есть рецепторы, cвязывающие молекулы МНС 1 класса (семейство KIR – Killer cell Immunoglobulin like Receptors). Но эти рецепторы не активируют. А ингибируют киллерную функцию. NK клетки могут вызывать секреторый и несекреторный лизис клетки мишени. Несекреторный: клетка мишень имеет рецепторы апоптоза типа АГ CD 95 (Fas), а NK клетки имеют Fas. L – Fas лиганд, включающий апоптоз. Секреторный (более частый) – перфоринзависимый механизм, как у Т киллеров.

Врожденный иммунитет • • • Естественные барьеры (кожа, слизистые) Лимфоидная ткань кожи Лимфоидная ткань слизистых Естественные (натуральные ) киллеры Часть Тγ / δ цитотоксических лимфоцитов Естественные (неиммунные) антитела (В-1 CD 5+) Альтернативный путь активации комплемента (С 3 R) Фагоциты Ферменты лизосом, лизоцим, катионные белки, лактоферрин, дефензины, кателицидины • Интерфероны (ИФ α β), фактор некроза опухолей (α), • Клеточные и плазменные медиаторы воспаления