Врожденные тромбофилии Асс. Корнишина Т. Л. К/о Преснова Е. В. СПб. ГПМА
. Тромбофилия- предрасположенность организма к возникновению тромбозов в системе кровеносных сосудов. Тромбы являются одной из главных причин, ухудшающих течение различных заболеваний , и одной из главных причин смерти больных. В настоящее время выделено большое число первичных ( генетически обусловленных ) и вторичных ( приобретенных, симптоматических) тромбофилий, отличающихся друг от друга по этиологии, характеру нарушений в системе гемостаза, осложнениям и прогнозу.
Формы тромбофилии (З. С. Баркаган, А. П. Момот) Гемореологические Характеризуются полиглобулией, повышением гематокритного показателя, повышением вязкости крови и/или плазмы (в сочетании с гипертромбоцитозом или без него). n Формы, обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, связянные с гипертромбоцитозом, повышением агрегационной функции тромбоцитов, уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда. n Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтовпротеинов С и S, антитромбина III, EPI (ингибитор внешнего пути). n
n n n Формы, связянные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови- аномалией фактора V и резистентностью его к активированному протеину С, аномалией фактора II, тромбогенными дисфибриногенемиями. Формы, связянные с нарушениями фибринолизадефицитом или аномалиями ТПА (тканевого активатора плазминогена) и самого плазминогена, избытком их ингибиторов. Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора VII.
Наряду с указанными выше « примитивными» тромбофилиями имеется большое количество форм, преимущественно приобретенных, характеризующихся сложными нарушениями в разных звеньях системы гемостаза
n n Аутоиммунные и инфекционно-иммунные, в т. ч. антифосфолипидный синдром. Паранеопластические формы. Метаболические формы- диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гипергомоцистеинемии и др. Ятрогенные ( в т. ч. медикаментозные ) – приеме гормональных контрацептивов, гепариновой тромбоцитопении, фибринолитической терапии, при лечении Lаспаргиназой и др.
Антикоагулянтные системы Ингибиторы свертывания активируются на поверхности эндотелиальных клеток, поэтому антикоагулянтная система ограничивает процессы свертывания областью повреждения сосуда и предотвращает тромбоз. Антитромбин III (АТ III) Антитромбин III- белок, синтезируемый в печени и циркулирующий в плазме. Это наиболее важный ингибитор FX и тромбина. Он подавляет также активные формы других факторов внутреннего пути свертывания, т. е. F XII, F XI и F IX путем формирования комплекса с активным фактором. Образование этих комплексов ускоряется гепарансульфатом на поверхности эндотелиальных клеток или в присутствии гепарина. Лица с наследственным дефицитом АТ III имеют повышенный риск венозной тромбоэмболии
Протеин С и протеин S. Это два витамин-К зависимых плазменных протеина, синтезируемых в печени. Протеин С циркулирует в плазме, как неактивный проэнзим. Он становится активным под действием тромбина, связанного с тромбомодулином, на поверхности эндотелиальных клеток. Активированный протеин С ингибирует факторы свертывания VIII и V путем протеолитического расщепления. Протеин S является кофактором АРС при инактивации F VIII. Лица с врожденным дефицитом протеина С или протеина S имеют высокий риск развития венозной тромбоэмболии. Также может быть вариант, когда мутация в гене F V (Лейден) обусловливает устойчивость молекулы F V к протеолитическому воздействию протеина С. Это состояние называется АРС- резистентностью и является наиболее распространенным наследственным фактором риска развития венозной тромбоэмболии.
Ингибитор внешнего пути (ЕРI). ЕРI, или ингибитор пути тканевого фактора, синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами и находится в плазме и тромбоцитах. ЕРI образует комплекс с F X, который ингибирует комплекс TF- FVII.
Система фибринолиза расщепляет фибрин на продукты деградации фибрина и очищает кровеносные сосуды от тромбов. Активаторы фибринолиза превращают плазминоген в активную форму - плазмин, который расщепляет фибрин. Различные ингибиторы эффективно подавляют эту активацию.
Ингибиторы фибринолиза: Наиболее важный- α-2 -антиплазмин. Он быстро инактивирует свободный плазмин посредством образования комплекса. PAI-1 (ингибитор тканевого активатора плазминогена-1) присутствует в плазме и образует комплекс с t-РА (тканевым активатором плазминогена). Этот комплекс в присутствии фибрина становится активным и может перевести плазминоген в плазмин. РАI-1 образуется главным образом в гепатоцитах и эндотелиальных клетках. Подобный ингибитор РАI-2 образуется в плаценте и макрофагах.
Врожденные тромбофилии В детском возрасте наибольшее клиническое значение в возникновении тромбофилии имеют дефицит антитромбина III, протеинов С и S, плазминогена, резистентность к активированному PC фактора V Leiden, полиморфизм протромбина G 20210 А, а также повышенное содержание в плазме крови липопротеина α.
Полиморфизм гена протромбина Протромбин (коагуляционный фактор II или F 2) является одним из главных компонентов системы свертываемости крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Мутация гена протромбина G 20210 A характеризуется заменой нуклеотида гуанина (G) нуклеотидом аденин (A) в позиции 20210. Из-за увеличения экспрессии мутантного гена уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G/A). Гетерозиготными носителями гена являются 2 -3% представителей европейской расы.
Мутация Лейден гена коагуляционного фактора V (F 5) Коагуляционный фактор V или фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм G 1691 A Leiden (аминокислотная замена Arg (R) -> Gln (Q) в позиции 506, известная также как «мутация Лейден» или «Ляйден» ) является показателем риска развития венозных тромбозов. Это точечная (однонуклеотидная) мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента, С-белка, что приводит к гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов повышается. Распространенность мутации в популяциях европейского типа составляет 2 -6%.
Мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Фермент катализирует восстановление 5, 10 -метилентетрагидрофолята в 5 метилтетрагидрофолят. Последний является активной формой фолиевой кислоты необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее - S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования ДНК. Нарушения фермента MTHFR приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови – гипергомоцистеинемии и , следовательно, повышению риска тромбозов.
Известно около двух десятков мутаций этого гена, нарушающих функцию фермента. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен тимидином (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C 677 T. У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип Т/Т), отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Распространенность мутаций в этом гене достаточно высока (в европейской популяции гомозиготы-10 -16%, гетерозиготные носители-56 %).
Полиморфизм гена, кодирующего фибриноген При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин - основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Мутация 455 А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5 -10%.
Полиморфизм ингибитора активатора плазминогена. Ген ингибитора активатора плазминогена - PAI-1 (Plasminogen Activator Ingibitor-1), расположен на хромосоме 7 q 21. 3 -q 22. Ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) является одним из основных компонентов антисвертывающей системы крови. Этот белок регулирует тканевый/урокиназный активатор плазминогена. Вариант 4 G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, снижается активность тромболитической системы, риск тромбообразования возрастает. Распространенность гомозиготной формы 5 -8%.
Мутации в генах протеинов С и S. Дефицит РС и PS у больных наследуется аутосомнодоминантно, хотя имеются единичные сообщения о возможности аутосомно-рециссивного наследования. При дефиците РС 1 типа большинство мутаций локализованы в участке, кодирующего зрелый белок РС, и являются точечными, вызывающими замену одной аминокислоты другой в белке. При втором типе дефицита РС чаще наблюдаются мутации в гене, вызывающие образование мутантного белка, в котором аргинин заменен на гистидин, вследствии чего нарушается расщепление пропептида. Больные с дефицитом РС и РS составляют не более 2% в общей популяции. Частота гомозигот с дефицитом РС составляет 1: 160000 -360000. Гомозиготы по дефициту РS встречаются исключительно редко, а гетерозиготы составляют 1 -2% среди больных с тромбозом вен.
Риск развития тромбозов существенно возрастает у детей, имеющих более чем один врожденный фактор, а в сочетании с приобретенными факторами риска вероятен более ранний возраст дебюта.
Диагностика n Данные анамнеза (наличие в семье случаев тромбозов, инсультов, инфаркта миокарда в молодом возрасте, у матери привычного невынашивания беременности). n Клиническая картина. В течение первых недель постнатальной жизни ребенок физиологически предрасположен к тромбозу, и если у него имеется дефицит антикоагулянтов, то эта предрасположенность значительно увеличивается. После периода новорожденности у грудных детей отмечается резистентность к тромбообразованию, даже, если у них имеется наследственный гетерозиготный дефицит антикоагулянтных белков, и тромботические проявления отсутствуют до подросткового возраста.
Но если у ребенка наблюдаются интеркуррентные заболевания, хронический воспалительный процесс, то они могут послужить толчком к развитию тромбоза. Гомозиготные (или смешанные гетерозиготные) дефициты некоторых факторов( например, РС и PS) проявляются в очень ранние периоды жизни ребенка , в течение первых часов после его рождения и даже внутриутробно в виде purpura fulminans и ДВС. У таких детей часто наблюдается тромбоз кровеносных сосудов ГМ, почек, глаз и других органов. При врожденной тромбофилии в любом возрасте наиболее часто тромбозы возникают в глубоких венах нижних конечностей и илеофеморальных венах , но также возможны тромбозы мезентериальных, полых и почечных вен и вен сетчатки.
Одно из наиболее грозных осложнений – тромбоэмболия легочной артерии, которая проявляется в виде острых болей в груди, внезапного беспокойства, страха смерти, инспираторной одышки, падения АД, вплоть до коллапса и остановки сердца.
Лабораторная диагностика Общепринятые в клинической практике исследования гемостаза, к которым относятся общеоценочные глобальные тесты, такие как АЧТВ, время свертывания и пр. , призваны, в основном, выявлять геморрагическую наклонность и не позволяют судить о повышенной вероятности тромбообразования.
Первичный лабораторный скрининг тромбофилий и групп риска для профилактики тромбозов и ТЭЛА n Гемореология (полиглобулия и др. ). n Количество тромбоцитов (более 500 x 109/л). n Активация и гиперагрегация тромбоцитов. n АПТВ n Концентрация фибриногена (свыше 5 г/л). Уровень D-димера (норма: 33, 5 -727, 5 нг/л) n Уровень фактора VIII (свыше 150%).
n Активность антитромбина III (менее 70%). n Уровень протеина С и S. n Уровень гомоцистеина в крови (по ИФА выше 11 мкг/мл). n Нарушение фибринолиза (снижение плазминогена и его активаторов, повышение ингибиторов тканевого активатора плазминогена-РАI-1). n ПЦР – диагностика (наличие мутации Лейден, протромбина , тетрагидрофолатредуктазы и др. ).
Важное значение для оценки терапии непрямыми антикоагулянтами является МНОмеждународное нормализованное отношение (латинская аббревиатура INR-International Normalized Ratio)-протромбиновое время плазмы пациента/протромбиновое время нормальной контрольной плазмы. Рекомендованный уровень приеме варфарина-2. 5 (2. 0 -3. 0)
Дополнительные методы диагностики при развитии осложнений: -УЗИ/допплер, дуплексное сканирование (наличие тромба) n -Контрастная флебография (локализация и распространенность тромбоза) n -Плетизмография (измерение объема венозного кровотока нижних конечностей) n -Сканирование легких (ТЭЛА). n -МРТ, спиральная компьютерная томография n
Основные принципы лечения Для лечения и профилактики тромбозов используют 3 класса препаратов: Антиагреганты -ацетилсалициловая кислота вызывает вазодилятацию и оказывает антиагрегантное действие на тромбоциты, за счет нейтрализации циклооксигеназы. Рекомендуемые дозы 75300 мг/сут. -тиклодипин ингибирует активацию тромбоцитов АДФ. Рекомендуемая доза 500 мг/сут. -анти-GPIIb/IIIa а/т (MA Reo. Pro, Abciximab) ингибирует агрегацию тромбоцитов, путем блокирования рецепторов GPIIb/IIa. Применяют болюсное введение 0. 25 мг/кг с последующим введением по 10 мг/кг в течение 12 час.
Антикоагулянты Гепарин ингибирует процесс образования тромбина. Нефракционированный гепарин (у детей 75 ед/кг, а затем последующие инфузии детям в возрасте до 1 года по 28 ед/кг/ч, а старше года по 20 ед/кг/ч. ) Низкомолекулярный гепарин (фраксипарин, ловенокс, фрагмин). Рекомендуемые дозы 100 МЕ/кг 2 раз в день. Варфарин уменьшает синтез витамин К-зависимых факторов коагуляции (II, VII, IX, X)и РС и РS. Для оценки антикоагулянтного действия варфарина определяют протромбиновое время и высчитывают МНО (д. б. 2 -3). Суточная доза варфарина для детей составляет 0. 2 мг/кг перорально.
Тромболитические средства Стрептокиназа снижает содержание фибриногена, путем активации образования плазмина. Вводят в/в по 350000 МЕ в течение 30 мин, а затем по 10000 -100000 МЕ/ч в течение 10 -48. , Урокиназа непосредственно действует на плазминоген и превращает его в плазмин, который лизирует фибриновый сгусток. Вводят в/в по 4000 МЕ/кг/ч в течение 12 час с гепарином. Действие тромболитической терапии эффективно лишь в том случае, если с момента образования кровяного сгустка в просвете сосуда прошло не более 3 -5 дней.
Лечение больных с тромбофилией обычно начинают с гепаринотерапии, лучше с низкомолекулярных гепаринов, а затем через 3 -5 дней назначают варфарин на длительный срок под контролем МНО. При наличии у больного острого тромбоза, угрожающего жизни, ТЭЛА лечение начинают с назначения тромболитических средств.
Скачать презентацию Врожденные тромбофилии Асс Корнишина Т Л К о Преснова
Врожденные тромбофилии.ppt