Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) Группа аутосомно-рецессивных заболеваний, в основе которых лежит недостаточность одного из ферментов стероидогенеза, вызывающая дефицит кортизола
Биосинтез стероидных гормонов Гипоталамус КРГ Гипофиз АКТГ Холестерин Прогестерон 17 -гидроксипрогестерон 21 -гидроксилаза 11 -Дезоксикортикостерон (С 19 -стероид) 21 -гидроксилаза 11 -Дезоксикортизол 11ß-гидроксилаза Кортикостерон Андрогены 11ß-гидроксилаза Кортизол (С 21 -стероид) Альдостерон (С 21 -стероид) Кора надпочечников 11ß-гидроксилаза и 21 -гидроксилаза экспрессируются только в надпочечниках и участвуют в конечных этапах биосинтеза кортизола и альдостерона
Формы ВДКН В настоящее время выделяют 6 форм: • липоидная гиперплазия надпочечников (дефект St. AR-протеина) • дефицит 3ßГСД(3ß-гидроксистероиддегидрогеназы) • дефицит 17α-гидроксилазы/17, 20 -лиазы • дефицит POR (оксидоредуктазы) • дефицит 21 -гидроксилазы • дефицит 11ß-гидроксилазы
Дефицит 21 -гидроксилазы Составляет 90% всех случаев ВДКН • Самая частая причина надпочечниковой недостаточности у детей первого месяца жизни • Распространенность классических вариантов заболевания от 1: 10000 до 1: 15000 новорожденных •
Дефицит 21 -гидроксилазы Гипоталамус Гипофиз АКТГ Холестерин Прогестерон 17 -гидроксипрогестерон 21 -гидроксилаза 11 -Дезоксикортикостерон (С 19 -стероид) 21 -гидроксилаза 11 -Дезоксикортизол 11ß-гидроксилаза Кортикостерон Андрогены 11ß-гидроксилаза Кортизол (С 21 -стероид) Альдостерон (С 21 -стероид) Кора надпочечников
Клинические формы дефицита 21 -гидроксилазы Выделяют 3 клинических варианта недостаточности 21 -гидроксилазы: • сольтеряющая форма (активность фермента 0%) • вирильная форма (активность фермента до 20%) • неклассическая (постпубертатная) форма (активность фермента до 60%)
Вирильная форма Частичный дефицит 21 -гидроксилазы • Нарушен синтез кортизола • Встречается в 36% случаев дефицита 21 гидроксилазы •
Вирильная форма Клиническая симптоматика: синдром потери соли отсутствует • у девочек (кариотип 46 ХХ) гермафродитизм ложный женский: - вирилизация наружных гениталий с рождения различной степени (Prader I-V) • у мальчиков (кариотип 46 ХY): - наружные гениталии мужские - небольшое увеличение полового члена •
Вирильная форма • К 1, 5 -2 годам жизни появляется преждевременное половое развитие по мужскому типу: - юношеские угри, себорея - грубеет голос (барифония) - гипертрофируется мускулатура (мужское телосложение) - ускорение темпов физического развития - ускорение темпов костного созревания (костная дифференцировка опережает рост, зоны роста закрываются к 9 -10 годам).
Сольтеряющая форма Нулевая активность фермента 21 -гидроксилазы • Полный блок синтеза глюко- и минералокортикоидов • Встречается в 60% всех случаев дефицита 21 гидроксилазы •
Сольтеряющая форма Клиническая симптоматика: синдром потери соли с первых дней жизни: − упорные срыгивания, рвота «фонтаном» , частый жидкий водянистый стул; − плохая прибавка в весе; − серо-землистый цвет кожи; − обильный диурез, эксикоз; − гипернатриурия, гипонатриемия, гиперкалиемия; − коллапс, кардиогенный шок • бисексуальное строение наружных гениталий у девочек (46 ХХ) •
Неклассическая форма (постпубертатная форма) Незначительный дефицит 21 -гидроксилазы • Встречается до 4% всех случаев дефицита 21 гидроксилазы •
Неклассическая форма (постпубертатная форма) Клиническая симптоматика: • при рождении ребенка признаков ВДКН нет • в возрасте 4 -5 лет: преждевременное адренархе, незначительное ускорение роста, костного созревания, но конечный рост соответствует генетически ожидаемому • пубертатное нарушение менструальной функции • девушки и молодые женщины с проявлениями гиперандрогении (гирсутизм, угревая болезнь, некоторая маскулинизация телосложения) • у женщин детородного возраста – проблемы бесплодия и невынашивания беременности
Дефицит 11ß-гидроксилазы (гипертоническая форма) • Составляет 5 -8 % всех случаев ВДКН
Дефицит 11ß-гидроксилазы (гипертоническая форма) Гипоталамус Гипофиз АКТГ Холестерин Прогестерон 17 -гидроксипрогестерон 21 -гидроксилаза 11 -Дезоксикортикостерон (19 -стероид) 21 -гидроксилаза 11 -Дезоксикортизол 11ß-гидроксилаза Кортикостерон Андрогены 11ß-гидроксилаза Кортизол (21 -стероид) Альдостерон (21 -стероид) Кора надпочечников
Дефицит 11ß-гидроксилазы (гипертоническая форма) Клиническая симптоматика: вирильный синдром как при 21 -гидроксилазном дефиците • повышение артериального давления в первые годы жизни, с развитием в дальнейшем злокачественной артериальной гипертензии (патогномоничный симптом, но выявляется после 3 -4 лет) • синдром потери соли развивается редко • Отсутствие своевременной терапии приводит к тяжелым осложнениям: гипокалиемии, гипернатриемии, алкалозу, нарушению функции почек с развитием ХПН.
Диагностика ВДКН Исследование кариотипа (46 ХХ – у девочек, 46 XY – у мальчиков) • Костный возраст у детей старше 2 -х лет (опережает паспортный) • УЗИ и КТ надпочечников (2 -х сторонняя гиперплазия надпочечников) • УЗИ внутренних гениталий (гипоплазированные матка и яичники) •
Диагностика ВДКН • • Уровень сахара в крови ( ) Уровень калия в крови ( ) и уровень натрия в крови ( ) Уровень 17 OH-прогестерона в крови ( ) Уровень андрогенов в крови ( ) Уровень АКТГ в крови ( ) Активность ренина плазмы ( ) Уровень кортизола и альдостерона в крови ( ) Уровень ДГЭА-с (неклассическая форма ВДКН) ( )
Лечение ВДКН Цель: возместить дефицит ГК и МК • подавить избыток андрогенов • подавить избыток АКТГ (избыток секреции предшественников кортизола) • оптимизировать рост ребенка • устранить вирилизацию гениталий • обеспечить нормальное половое созревание и фертильность •
Лечение ВДКН Заместительная терапия глюкокортикоидами с учетом физиологического уровня секреции кортизола. При открытых зонах роста: • гидрокортизон (кортеф) 12 -15 мг/м² в сут, в равных дозах в три приема 7: 00 -15: 00 -22: 00 При закрытых зонах роста: • преднизолон 2. 5 -5 мг/м² в сут, в два приема рано утром (7: 00) и в вечерние часы (23: 00), или • дексаметазон 0. 25 -0. 35 мг/м² в сут, однократно в вечерние часы На фоне стресса доза глюкокортикоидов увеличивается в 2 раза.
Лечение ВДКН При сольтеряющем синдроме дополнительно назначаются минералокортикоиды, с учетом активности ренина в плазме. Дети 1 -го года жизни: • кортинефф 0. 1 -0. 3 мг/сут, в равных дозах, в три приема 7: 00 -15: 00 -22: 00 Дети старше года: • кортинефф 0, 05 -0, 15 мг/сут в равных дозах, в два приема утром (8: 00) и вечером (18: 00) У девочек – хирургическое лечение (пластика наружных гениталий)
Лечение сольтеряющего криза Инфузионная терапия: - в/в капельно вводится 0, 9% раствор Na. Cl и 5%10% раствор глюкозы в соотношении 1: 1, из расчета суточного объема детям раннего возраста - 100 -150 мл/кг; в дошкольном возрасте 80 -100 мл/кг; в школьном возрасте - 50 -70 мл/кг - при симптомах коллапса в первые 4 часа в/в капельное введение кровезаменителей в дозе 1015 мл/кг
Лечение сольтеряющего криза Заместительная гормональная терапия: - Гидрокортизон в/в струйно 1 сутки 2 мг/кг каждые 2 -4 часа 2 сутки 2 мг/кг каждые 6 часов 3 сутки 2 мг/кг каждые 8 часов 4 сутки 2 мг/кг каждые 12 часов, с переходом на в/м введение в дозе 3 -5 мг/кг в 4 приема до нормализации состояния
Лечение сольтеряющего криза Симптоматическая терапия: - Допамин 8 -10 мкг/кг в мин в/в или 2% р-р норадреналина 0, 1 мл/год жизни в/в, или 1% р-р мезатона 0, 1 мл/год жизни в/в - 20 -40% р-р глюкозы 2 мл/кг (при судорогах и низком уровне сахара в крови) в/в - Витамины - Оксигенотерапия - Антибиотики широкого спектра действия
Контроль адекватности лечения ВДКН Осмотр педиатра – эндокринолога: • дети до 2 лет – 1 раз в 3 месяца • дети старше 2 лет – 1 раз в 6 -12 месяцев
Контроль адекватности лечения ВДКН № п/п Показатели Адекватная доза ГК и МК Передозировка ГК и МК Недостаточная доза ГК и МК 1. Темпы физического развития (рост, вес) Нормальные Скорость роста ≤ 4 см/год, быстрая прибавка в весе, аппетит повышен Ускорены 2. Темпы костного созревания (КВ) Нормальные Снижены Ускорены 3. Уровень 17 OH-П в крови Верхняя граница нормы или несколько выше Снижен Повышен 4. Уровень тестостерона в крови Верхняя граница нормы Снижен Повышен 5. Уровень К+ и Na+ в крови Нормальный К+ снижен Na+ повышен К+ повышен Na+ снижен 6. Активность ренина плазмы крови Нормальная Снижена Повышена
Неонатальный скрининг ВДКН Основания для проведения скрининга: до 30% девочек с тяжелыми проявлениями вирилизации наружных гениталий ошибочно регистрируются в мужском поле • до 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, т. к. заболевание остается нераспознанным • скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. •
Неонатальный скрининг ВДКН В основе скрининга – определение уровня 17 ОНпрогестерона в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. Метод предложен в 1977 году. 1991 г. - программу неонатального скрининга внедрили 29 стран мира. 2006 г. – неонатальный скрининг начат в России (в том числе в УР - со второго полугодия 2006 г. )
Неонатальный скрининг ВДКН Факторы, приводящие к ложноположительным результатам скрининга: • тяжелое общее соматическое состояние новорожденного • внутривенные трансфузии у ребенка • высокая билирубинемия у новорожденнного (билирубин >30 мг/дл) Факторы, приводящие к ложноотрицательным результатам скрининга: • прием матерью и/или ребенком дексаметазона
Неонатальный скрининг ВДКН 1 -й этап – родильный дом • у доношенного новорожденного на 4 -й день жизни • у недоношенного на 7 -й день жизни 2 -й этап – медико-генитическая лаборатория • лабораторная обработка проб на 17 ОН-П (должна быть завершена к 9 -10 дню жизни доношенных новорожденных) 3 -й этап – поликлиника/стационар • инициация дальнейшего обследования (не позднее 14 -го дня жизни для доношенных новорожденных), включая ретест на 17 ОН-П, ДНК-диагностику
Оценка лабораторных результатов неонатального скрининга Доношенные дети (срок гестации > 37 недель, масса > 2000 г. ) Уровень 17 ОН-П (нмоль/л) Оценка < 30 Результат отрицательный – ребенок здоров 30 – 90 Результат сомнительный – повторное исследование 17 ОН-П в контрольном пятне > 90 Результат положительный – отправление результата в поликлинику по месту жительства или в стационар
Оценка лабораторных результатов неонатального скрининга Недоношенные дети (срок гестации 33 – 36 недель, масса < 2000 г. ) Уровень 17 ОН-П (нмоль/л) Оценка результатов < 60 Результат отрицательный – ребенок здоров 60 – 100 Результат сомнительный – повторное исследование 17 ОН-П в контрольном пятне > 100 Результат положительный – отправление результата в стационар, где находится ребенок
Оценка лабораторных результатов неонатального скрининга • У детей с глубокой недоношенностью (срок гестации 23 – 32 недели) результат следует считать положительным при уровне 17 OH-P>150 нмоль/л.
Скачать презентацию Врожденная дисфункция коры надпочечников ВДКН Группа аутосомно-рецессивных заболеваний
Врожденная дисфункция коры надпочечников.ppt