Временная иерархия в биологических системах Михаил Пантелеев 22

Временная иерархия в биологических системах Михаил Пантелеев 22 октября 2011 Масштабы времен при моделировании Особенности биологических систем Быстрая и медленная динамика Метод квазистационарных концентраций Теорема Тихонова Обезразмеривание Редукция

А B l=100 km t=1 h Задача 1

Задача 2 B v=100 km/h a=1 m/s2

Задача 3

Усложнение задачи: Биологические, социальные, экономические, экологические системы. Какие характерные времена тут?

А тут?

Проблема временных масштабов: 1. При моделировании любых систем и процессов всегда приходится иметь дело с иерархией времен 2. Особенность биологических систем: мы редко можем априори пренебречь процессами, происходящими на ненужных нам временах 3. Вторая особенность: обычно у нас даже нету априорной информации о временных масштабах и процессах, которые для них важны 4. Третья особенность: биологические системы отбираются эволюцией, и поэтому разные группы процессов стремятся удобно группироваться по разным временным масштабам

Быстрая и медленная динамика A B

Метод квазистационарных концентраций (Он же метод Боденштейна-Семенова, он же метод квазистационарных приближений) Если в сложной реакции времена жизни промежуточных продуктов малы, то можно считать процесс стационарным и заменить дифференциальные уравнения алгебраическими. Система дифференциальных уравнений, получаемых в результате применения закона действующих масс к элементарным стадиям, сводится к системе уравнений алгебраических, поскольку все производные концентраций промежуточных веществ по времени полагают равными нулю. Обратите внимание на некоторую парадоксальность приема: формально мы приравниваем нулю скорости изменения САМЫХ БЫСТРО МЕНЯЮЩИХСЯ веществ.

Проблема размерности A B С D V=1 nM/min V=1000 nM/min

Проблемы с квазистационарностью МКК удобен в простом химическом реакторе с цепочкой превращений и нормальной динамикой. В биохимических системах: а) много входов и выходов, б) каждое вещество участвует в куче сложных реакций, в) динамика может быть и колебательной, и хаотической, и любой непонятно заранее какой. Тем более, что там есть масса переменных, не являющихся промежуточными продуктами. И вообще полно процессов, не обязательно являющихся химией. И не факт, что есть только два масштаба - быстрый и медленный. Даже в простом реакторе применимость МКК в каждом конкретном случае нереально надежно оценить. Это не мешает им пользоваться в биохимии, иногда даже успешно.

Регулярное и сингулярное возмущение

Теорема Тихонова (плюс расширение Васильевой) Полная система: Вырожденная система: Пусть полная система (где u и v могут быть векторами; плюс начальные условия) имеет достаточно гладкие правые части и вообще имеет решение Пусть вырожденная система тоже имеет решение Если присоединенная система имеет непрерывное решение, которое является изолированным Если начальные условия полной системы находятся в области притяжения этого решения вырожденной системы То решение полной системы стремится к решению вырожденной системы при ε→ 0 (однако, для v это справедливо только при t > d > 0) Причем толщина (масштаб) пограничного слоя имеет порядок ε

Обезразмеривание A + B C Concentrations at t=0: A=1 pM B=100 pM C=0 Velocities: k+1=10 nM-1min-1 k-1=1 min-1 Процедура нормировки концентраций, времени, координат на некоторые "естественные" масштабы, в результате которой все переменные будут иметь близкий порядок.

Анализ временной иерархии и редукция Написать систему уравнений. Произвести обезразмеривание концентраций и времен на интересном для нас временном масштабе (обычно выбирают самый медленный, а в качестве естественной нормировки для концентраций выбирают интегралы системы). Привести все к одинаковому порядку в правой части и выделить малые параметры в левой. Если нужно, для этого можно складывать и вычитать уравнения. Более того, это НУЖНО делать для выделения истинных переменных. В итоге на основании параметров оценить временную иерархию в системе. Изучить динамику системы быстрых движений на предмет устойчивости. Затем заняться системой медленных движений. Проходя от самых быстрых масштабов к самым медленным, последовательно применить теорему, превращая по мере необходимости дифференциальные уравнения в алгебраические.

Преимущества строгих методов редукции Они применимы для сложных систем любого устройства. Главное, чтобы их можно было описать ОДУ. Мы не просто избавляемся от лишних ДУ, но еще и получаем четкую картину временных масштабов. При этом обнаруживаются новые, априори неочевидные переменные, которые контролируют динамику системы. В результате важные биологические результаты получаются с помощью чисто математических процедур, которые можно в значительной степени формализовать.

Проблемы: ДУ в ЧП

Задачи Ингибирование первого порядка Превращение первого порядка Превращение с необычной стехиометрией Трехступенчатое превращение Связывание-развязывание

Приложения

Теорема Тихонова

Теорема Тихонова: простая формулировка