Возрастная иммунология. Особенности функционирования ИС в детском и пожилом возрасте профессор Бажукова Т. А. зав. каф. микробиологии, вирусологии и иммунологии
Иммунологическая реактивность у детей • Процесс закладки иммунной системы • Реализация ее потенциальных возможностей в развертывании специфических реакций • Реализация ее потенциальных возможностей в достижении зрелости
Иммунологическая реактивность у детей • Созревание иммунной реактивности плода • Иммунный статус детей после рождения
Иммунная реактивность плода Закладка тимуса на 2 месяце внутриутробного развития в области 3 -4 жаберного кармана • 6 нед. - имеет эпителиальный характер • 7 -8 нед. – «заселение» лимфоцитоподобными клетками • Конец 3 мес. – формирование тимуса
Иммунная реактивность плода • Лимфатические узлы и другие периферические образования закладываются на 4 месяце. • Окончательное формирование в постнатальном периоде • Лимфоидные фолликулы подвздошной кишки, аппендикса и пейеровых бляшек содержат «клетки предшественники» плазматических клеток. Они дозревают до плазматических клеток синтезирующих Ig. A к 14 -16 неделе.
Иммунная реактивность плода • Стволовые клетки – 3 -8 нед. Эмбриогенеза обнаруживаются в печени, кровяных островках желточного мешка. Позднее продуцируются в костном мозге. • Лимфоциты – 9 нед. в тимусе • 12 -15 нед. в селезенке • 8 -10 нед. в периферической крови • Т- лимфоциты (CD 3+) -10 -11 неделе • В- лимфоциты (CD 19+) – 10 -12 нед. в печени, с 12 нед. в селезенке
Иммунная реактивность плода • • Синтез и секреция иммуноглобулинов : Ig. M – 11 нед (1/10 материнские) Ig. G - 22 нед Система комплемента: 8 нед – С 2 и С 4 – макрофаги; С 5 и С 4 печень, легкие и перитонеальные клетки; С 1 и С 3 – толстый и тонкий кишечник 18 нед – данные компоненты появляются в сыворотке крови плода Неспецифические факторы защиты формируются на ранних стадиях онтогенеза.
Иммунная реактивность плода «Работа» иммунной системы: • 13 нед –способность к отторжению трансплантата • Супрессия функции гуморального иммунного ответа (Ат мало) – хорионический гонадотропин, α -фетопротеин, α-2 -глобулин. • Ограничено взаимодействие ИКК. (ВУИ – преждевременная активация)
Иммунная реактивность плода • • Особенности ИС плода Толерантность собственной ИС Пассивный гуморальный иммунитет (Ig. G матери) Несовершенство системы комплемента (30 -50% от показателей взрослых) Система местного иммунитета в раннем и позднем онтогенезе не развита
Иммунный статус детей после рождения • • • Иммунный статус здорового доношенного ребенка, рожденного здоровой матерью Своеобразный пассивный иммунитет новорожденного (Ig. G матери, недостаток Ig. М – риск развития конфликта по изоантигенам и противоинфекционной защите от ГОБ) Физиологический лейкоцитоз - 12 -15 х109 кл/л Лимфоциты - 35%: Т-лимфоциты – низкий % при высоком абсолютном содержании (ТCD 3+ - 60% (ТCD 4+) и 15% (ТCD 8+) Снижено содержание антителозависимых киллеров Недостаточные функции Т-лимфоцитов (РБТЛ на ФГА в норме или снижена, высокий уровень метаболизма по интенсивности синтеза НК)
Иммунный статус детей после рождения Иммунный статус здорового доношенного ребенка, рожденного здоровой матерью • Увеличение численности В-CD 19+ клеток (рецепторы Ig. М и Ig. Е) • Обнаружены Ig. G и Ig. М; Ig. А и Ig. Е –редко выявляются • Ig. М нарастают к 2 -3 неделе жизни ребенка и снижаются к 1 мес и затем медленно возрастают достигая к 6 -12 мес уровня взрослых • Ig. G возрастают к 7 -8 годам (на искусственном вскармливании быстрее) • Ig. А отсутствуют в 1 -ый месяц жизни ребенка, медленно нарастают и к 1 году составляют 28% уровня взрослых. Нормализация к 8 -15 годам. • Ig. Е отсутствуют у новорожденных, постепенно нарастают и достигают нормы к 11 -12 годам. Ускорение их накопления свидетельствует об аллергизации. • Ig. D не определяются у новорожденных, появляются на 6 неделе жизни ребенка и достигают нормы к 5 -10 -15 годам.
Иммунный статус детей после рождения • Содержание иммуноглобулинов определяется суммой Ат различной специфичности: • Первыми появляются Ат к вирусам и бактериофагам, Н-Аг ГОБ микроорганизмов кожи, позднее – на О-Аг ГОБ. • Большое влияние на синтез Ат оказывает нормальная микрофлора ребенка. • Ат-образование идет по первичному типу, требуется большое количество Аг. Замедлено переключение синтеза с Ig. М на Ig. G (5 -20 д у взрослых и 20 -40 д у детей).
Иммунный статус детей после рождения • • Неспецифические факторы защиты: Хемотаксис и функциональная активность фагоцитов снижены Снижена переваривающая способность гранулоцитов за счет незрелости лизосомальных ферментов Снижены уровни комплемента и пропердина Значительно повышена активность лизоцима и его содержание в слюне (до 200 мкг/мл) выше чем в сыворотке. Наибольшее – 1 год, к 6 годам снижается в 3 раза, к 7 -15 годам возрастает но не достигает первоначальных величин.
Иммунный статус детей после рождения • • • Местный иммунитет Ig. А – защита от инфекций s. Ig. А начинает обнаруживаться на 1 -2 неделе жизни ребенка, в копрофильтрате с 3 недели Пополняется за счет молозива и грудного молока, после 3 -5 дней лактации снижается выработка но постоянно пополняется при увеличении употребления грудного молока Плазматические клетки слизистых синтезируют все классы иммуноглобулинов. (стенка кишечника синтезирует до 3 г иммуноглобулинов в сутки) Местный иммунитет формируется 1 -12 годам жизни ребенка.
Иммунный статус детей после рождения • Местный иммунитет обеспечивается и клеточными факторами: • Альвеолярные макрофаги нарастают через 24 часа после рождения и стабилизируется к 1 мес. • Микробицидные свойства макрофагов и др. фагоцитов отстают в первые недели и месяцы жизни ребенка
Иммунный статус детей после рождения ИС в первые годы жизни динамична • После рождения снижается число лейкоцитов, повышается % содержание лимфоцитов и снижаются гранулоциты (перекрест этих показателей на 5 сутки), аналогичный перекрест снижение Лф и повышение нейтрофилов (в 4 -5 лет) • Медленно повышается содержание Тлимфоцитов • В-лимфоциты снижаются до нормы.
Иммунный статус детей после рождения Особенности ИС новорожденного: • Доминирует материнский пассивный иммунитет • Отмечается синтез собственных Ат
Иммунный статус детей после рождения • В 6 -12 месяцев созревает иммунная реактивность (организм ребенка до 1 года плохо защищен от инфекционных агентов. Недостаток клеточного ответа) • В 1 -3 года включается полноценный Т-клеточный иммунитет (полностью начинает работать иногда только к периоду полового созревания) • К 3 -4 годам созревает плазмоцитарная реакция • Учитывая характер становления ИС необходимо с осторожностью назначать иммунотропные препараты в эти возрастные группы, чтобы не извратить естественный ход развития ИС. • «Медленно стартующие дети» у них в воспалительный процесс могут вовлекаться печень и селезенка и другие органы РЭС
Критические периоды развития ИС • 8 -12 нед внутриутробного развития – стартует дифференцировка органов и клеток ИС • I. Период новорожденности – огромное число Аг поступает после рождения ребенка: супрессорное влияние пассивного материнского иммунитета; функциональный дисбаланс CD 3+ (T) лимфоцитов; супрессорная функция незрелых тимоцитов и CD 8+ клеток • II. 3 -6 месяцев – ослабление пассивного иммунитета; супрессорная направленность сохраняется; первичный иммунный ответ на Аг без формирования иммунологической памяти; такой ответ при вакцинации в этот период
Критические периоды развития ИС • III. 1 -ый год жизни – сохраняется первичный характер иммунного ответа на многие Аг; возможно переключение классов иммуноглобулинов с Ig. М на Ig. G, запаздывает образование субклассов Ig. G 2 и Ig. G 4; супрессорная направленность иммунного ответа сменяется хелперной; система местного иммунитета не развита, дети чувствительны к ОРВИ • IV. 4 -6 годы жизни – средняя концентрация Ig. М и Ig. G соответствует таковой у взрослых; Ig. А не достигает нормы; содержание Ig. Е доходит до максимальных величин; высока частота атопических, паразитарных и иммунокомплексных заболеваний.
Критические периоды развития ИС • V. Подростковый возраст (девочки 12 -13 лет, мальчики 14 -15 лет) – пубертатный скачек роста сочетается с уменьшением массы лимфоидных органов; повышение секреции половых гормонов (андрогенов) ведет к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции гормональных механизмов.
Особенности ИС у детей • • Т-звено иммунитета При рождении лимфоциты - 3 -9 х109 кл/л (2430%); к 4 -5 суткам 2, 5 -10 х109 кл/л (40 -50%) Высокий метаболизм у новорожденных (увеличен синтез ДНК и РНК) БТЛ выражена хорошо как у доношенных так и у недоношенных Высокий уровень спонтанной трансформации (6 -10% тогда как у взрослых 0, 2%)
Особенности ИС у детей • • В-звено иммунитета Начинает активно функционировать при Аг раздражении Ig. G – при рождении их уровень выше чем у матери, ко 2 -3 -й неделе снижается и достигает максимальной концентрации к 1 -4 мес Ig. М – в минимальных количествах при рождении (<0, 2 г/л), к 1 неделе возрастает Ig. А – отсутствует при рождении или следовые концентрации, возрастает к 1 нед.
Особенности ИС у детей Фагоцитарное звено • Нейтрофилы при рождении 4, 5 -20 х109 кл/л (5070%); к 4 дню снижается до 2, 5 -6 х109 кл/л (3040%), поглотительная активность в норме а переваривающая снижена (незавершенный фагоцитоз), низкий фагоцитарный резерв клеток • Моноциты в течение всего периода новорожденности 0, 6 -2 х109 кл/л (4 -9%), низкая бактерицидная активность и недостаточная миграционная способность
Иммунная реактивность при климаксе • Гиперреактивность иммунных реакций по отношению к компонентам яичников. Снижение функции CD 8 -клеток при умеренной активации В-лимфоцитов за счет гиперпродукции Ig. G. • Изменения иммунного статуса у обоих полов в возрасте до 50 лет проявляются снижением «цензорной функции иммунитета» , увеличение риска развития инфекций, аутоиммунных и онкологических заболеваний.
Иммунная реактивность при старении • Как в России, так и во всем мире проблемы старения становятся все более актуальными и в медицинском, и в социальном аспектах: • по данным ВОЗ число лиц пожилого и старческого возраста за последние десятки лет увеличилось в 2 раза. • Связь широкого круга возрастных патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к предположению, что старение ее может ограничивать продолжительность жизни.
Иммунная реактивность при старении • Вместе с тем одной из основных причин старения считают нарушения в функционировании иммунной системы как в целом, так и в отдельных ее звеньях. • С нарушениями работы именно иммунной системы ассоциируются многие заболевания пожилого и старческого возраста, к которым прежде всего относятся • аутоиммунные заболевания, • опухоли, • болезни суставов, • почек, • амилоидоз, • патология сердечно-сосудистой системы, • инфекционные заболевания.
Иммунная реактивность при старении • С нарушениями работы иммунной системы ассоциируются многие заболевания пожилого и старческого возраста, к которым прежде всего относятся • аутоиммунные заболевания, • опухоли, • болезни суставов, • почек, • амилоидоз, • патология сердечно-сосудистой системы, • инфекционные заболевания • Дегенерация и гибель клеток – нервной ткани (старческое слабоумие, болезнь Паркинсона).
Иммунная реактивность при старении • Накоплены данные об участии генов системы гистосовместимости в регуляции иммунореактивности и об их связи с патологией. • Набор антигенов каждой особи строго индивидуален, фенотип человека определяет особенности функционирования многих органов и систем, и в целом общеповеденческую реакцию при взаимодействии с окружающей средой. • Выявлена связь комплекса гистосовместимости с чувствительностью к вирусным инфекциям, опухолям и аутоиммуным заболеваниям.
Иммунная реактивность при старении • Интерес представляет связь комплекса гистосовместимости HLA c рядом патологических состояний, из которых можно выделить следующие группы: • артропатии, связанные с HLA-В 27 (анкилозирующий спондиллит, реактивный артрит и острый передний увеит); • иммунопатии, связанные с HLA-В 8 и DR 3 (ювенильный диабет, миастения гравис, целиакия, гипертиформный дерматит, аддисонова болезнь, тиреотоксикоз); • заболевания, связанные с фенотипом HLA-В 7, DR 2 (множественный склероз, недостаточность С 4 компонента комплемента).
Иммунная реактивность при старении • На возрастные ослабления функций иммунной системы влияют как экзогенные, так и эндогенные факторы: изменение клеточного окружения (нарушения нейрогуморального равновесия), изменения самих клеток иммунной системы. • Многими исследователями старость рассматривается как Т-иммунодефицит, при этом отмечается достаточно высокий уровень иммунологической резистентности, т. е. можно говорить о сбалансированном Т-иммунодефиците. • Результаты исследований свидетельствуют о том, что характерные для старения изменения в популяции Т-клеток обусловлены возрастной инволюцией тимуса.
Иммунная реактивность при старении • • • Доказательством служат следующие факты: ослабление Т-зависимых иммунных функций совпадает с началом инволюции тимуса. С этим ослаблением связано повышение восприимчивости к некоторым инфекциям и склонность к аутоиммунным реакциям; иммунодефицит и аутоиммунитет у мышей, тимэктомированных при рождении, удается предотвратить путем пересадки им сингенного тимуса от молодых животных; больные с первичным иммунодефицитом чаще страдают аутоиммунными заболеваниями, у них чаще возникают злокачественные новообразования; способность тимуса влиять на дифференцировку и созревание Т-клеток с возрастом уменьшается
Иммунная реактивность при старении • Уменьшение количества Т-лимфоцитов, но увеличивается количество молчащих, невостребованных клеток, что связано со снижением активности рецепторного аппарата клетки. • Старение характеризуется более выраженным снижением уровня популяции ТCD 8+клеток и менее выраженным - Т-хелперов (CD 4+ клеток). • Наблюдается дефицит Т-клеток памяти. Снижение активности Т-клеток при старении, по-видимому, является следствием генетически запрограммированной инволюции функции тимуса. • Инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, это главное возрастное изменение иммунной системы. Инволюция состоит в прогрессивном истощении лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозных изменениях эпителиальных клеток.
Иммунная реактивность при старении • Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. • Прогрессивно снижается синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин. Во всех случаях снижение эндокринной активности тимуса играет патогенную роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная гормонотерапия способна восстановить различные иммунные функции в старости. • По мере возрастной инволюции тимус утрачивает свою способность трансформировать клетки предшественники в зрелые Т-лимфоциты. Возможно, что и снижение активности разных субпопуляций Тлимфоцитов находится под генетическим контролем. • Запрограммированная инволюция функции тимуса играет существенную роль в патогенезе старения.
Иммунная реактивность при старении • Способность к пролиферации Т-клеток от старых индивидуумов снижена, происходит как снижение числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременное истощение мощности клона отвечающих клеток. • C увеличением возраста прогрессивно снижается концентрация глюкокортикоидных рецепторов в селезенке. Это изменение связано с модификацией лимфоидных клеток, несущих различные плотности рецепторов, или с естественной неспособностью стареющих клеток поддерживать адекватный обмен рецепторных молекул.
Иммунная реактивность при старении • По мере старения обнаруживаются также изменения рецепторов гормонов относительно низкой молекулярной массы, расположенных в мембранах лимфоидных клеток, хотя это больше связано с нарушением сигнальных проводящих систем. Было показано, что количество рецепторных молекул с возрастом снижается, в то время как их аффинные свойства не меняются. • Возможно, что в стареющей популяции с измененной функцией иммунной системы присутствие в пище иммуномодуляторов усиливает дисфункцию иммунной системы, делая стариков более подверженными болезням, связанным с возрастом.
Иммунная реактивность при старении • Инволюционные процессы в тимусе захватывают и В-клеточное звено - как путем взаимодействия клеток в иммунном ответе, так и путем влияния на формирование В-клеток из их предшественников в костном мозге. • В-клеточный иммунодефицит зависит от внутренних дефектов самих В-клеток. • Возрастные изменения гуморального иммунитета выявляются труднее. • Старение ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. • Старение действует на скорость продукции антител с помощью активированных В-клеток
Иммунная реактивность при старении • Происходит снижение экспрессии антигенов гистосовместимости на Т-лимфоцитах, что способствует снижению распознавания аллоантигенов и дальнейшей передачи информации, необходимой для элиминации антигена и антителопродукции. • Снижается способность Т-клеток продуцировать интерлейкин-2, • Нарушается активность реакции на митогены. • Уменьшение плотности распределения специфических рецепторов на поверхности Т-клеток. • Снижается способность организма распознавать и давать ответ на малые антигены, каковыми являются аллоантигены "малых" эритроцитарных систем и ряда других клеток крови. Это связано с уменьшением титра естественных изогемагглютининов.
Иммунная реактивность при старении • Все изложенное объясняет причины некоторой арективности организма в пожилом возрасте в ответ на гемотрансфузионную терапию и вместе с тем требует более углубленных исследований при подборе доноров в случае необходимости интенсивной гемотрансфузионной терапии. • С возрастом развивается дисбаланс иммуноглобулинов. Однозначным при старении является снижение в крови концентрации Ig. M, т. е. снижен первичный гуморальный ответ. • Содержание Ig. G и Ig. A имеет тенденцию к увеличению. При наличии инфекционного процесса особенно возрастает концентрация Ig. A. • Дисбаланс иммуноглобулинов указывает на снижение противомикробной защиты, с этим связано повышение восприимчивости к инфекциям у людей пожилого и старческого возраста.
Иммунная реактивность при старении • Имеются сведения о снижении концентрации лизоцима, активности β-лизина и содержания С 3 -компонента комплемента у пожилых лиц. • Изменения в макрофагальной системе при старении связаны со снижением миграционной способности клеток, с уменьшением числа активных клеток, со снижением интенсивности поглощения и разрушения захваченного материала, т. е. снижением поглотительной и переваривающей способности макрофагов. • Характерно снижение противовирусной и противоопухолевой защиты, что связано с дисбалансом естественных киллеров (ЕК-клетки). Функциональная же их активность после 70 лет, как правило, снижается. Лишь у долгожителей отмечается вновь возрастание активности ЕК-клеток, берущих на себя реакции клеточного иммунитета.
Иммунная реактивность при старении • Изменение спектра вырабатываемых цитокинов, • нарушение созревания иммунного ответа, • снижение аффинности антител, • увеличение перекрестной реактивности, в том числе к собственным антигенам, что ведет к учащению явлений аутоиммунизации в старших возрастных группах.
Иммунная реактивность при старении • Существует теория о том, что старение есть аутоиммунный процесс. • Одной из существенных причин увеличения частоты случаев аутоиммунной патологии в старости является функциональное ослабление иммунологического надзора, с одной стороны, и накопление мутантных клеток, несущих чуждые организму антигены, - с другой, что приводит к гиперпродукции аутоантител. • Предполагается, что этот феномен является либо компенсаторной реакцией (увеличение выведения продуктов распада), либо нарушением контрольных механизмов иммунной системы в пожилом и старческом возрастах. При этом отмечена более высокая смертность в группе носителей аутоантител широкой специфичности.
Иммунная реактивность при старении • Естественное старение - это процесс развития сбалансированного иммунодефицита, увядание всех звеньев иммунной системы. • Болезни в старости усугубляют характерный для пожилых иммунодефицит. • В связи с этим излечение многочисленных старческих недугов, практическое продление жизни человека тесно связано с необходимостью детальной оценки генетического и иммунного статуса больного, поиском и использованием на этой основе эффективной терапии, включающей адекватные средства иммунокоррекции. • Отсрочить начало старения, смягчить проявления болезней пожилого возраста вполне возможно, препятствуя ослаблению нормальных функций иммунитета.
Скачать презентацию Возрастная иммунология Особенности функционирования ИС в детском и
Возрастная иммунология.ppt