ВОЗМОЖНАЯ ЭТИОЛОГИЯ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Ионизирующая радиация Химические мутагены

ВОЗМОЖНАЯ ЭТИОЛОГИЯ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Ионизирующая радиация Химические мутагены Вирусы Наследственность

ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РОЛИ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ВОЗНИКНОВЕНИИ ЛЕЙКОЗОВ Высокая частота встречаемости у членов одной семьи, в том числе семейных лимфатических опухолей – ХЛЛ, ЛГМ Высокая частота возникновения при наследственных болезнях: Дауна, Фанкони, Клайнфельтера Повышенная встречаемость миелоидных лейкозов при наследственных дефектах и генетических неопухолевых болезнях – синдроме Марфана, Гоше, несовершенном остеогенезе Роль этнических особенностей в развитии ХЛЛ: чаще болеют евреи из Восточной Европы, чем из США; на территории бывшего СССР частая заболеваемость евреев и редкая - казахов Высокая частота лимфоидных лейкозов у лиц с генетическими дефектами иммунитета: атаксия-телеангиэктазия (болезнь Луи-Бар) сгипоплазией тимуса и дефицитом ИГ А, синдром Вискотта-Олдрича (тромбоцитопения, экзема, дефекты клеточного и гуморального иммунитета)

ПЕРВИЧНЫЕ ПРИЗНАКИ, СВОЙСТВЕННЫЕ ЛЕЙКОЗАМ Системность поражения, обусловленная ранним метастазированием, диссеминацией опухолевых клеток в органы кроветворения Угнетение нормального кроветворения и в первую очередь ростка, послужившего источником опухолевого роста

МЕХАНИЗМЫ УГНЕТЕНИЯ НОРМАЛЬНОГО КРОВЕТВОРЕНИЯ Вытеснение нормальной кроветворной ткани за счет индуцируемого лейкозными клетками фиброза (сублейкемический миелоз) Подавляющее действие самих лейкозных клеток Механическое вытеснение нормальных клеток лейкозными Конкуренция за питание нормальной и патологической групп клеток

ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ЛЕЙКОЗА Этап повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток (индуцированный каким-либо фактором) Латентный период (появление в одной из нормальных клеток специфической мутации и активации определенного гена) Моноклонная пролиферация образовавшейся лейкозной клетки (доброкачественная стадия) Повторные мутации в опухолевой клетке, отбор специфических мутировавших автономных субклонов (прогрессия, переход в злокачественную фазу)

ЗАДАЧИ ИММУНОФЕНОТИПИРОВАНИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ Подтверждение диагноза Установление варианта острого лейкоза (в дополнение к цитоморфологическому методу) Определение бифенотипических вариантов острого лейкоза Характеристика аберрантного иммунофенотипа Выделение прогностических групп

СИНДРОМЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КОСТНОГО МОЗГА Анемический синдром Склонность к инфекциям (бактериальным, грибковым и вирусным) – как легким (локальным), так и тяжелым (генерализованным) Геморрагический синдром ДВС-синдром (при промиелоцитарном лейкозе)

ПРИЗНАКИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ (большинство относится к экстрамедуллярным поражениям) Интоксикация: лихорадка, снижение массы тела, аппетита, слабость, потливость Болезненность костей (особенно трубчатых, позвоночника), артралгии Лимфоаденопатия Увеличение печени, селезенки Нейролейкемия (особенно часто при ОЛЛ) Гипертрофия десен (чаще при монобластном ОЛ) Лейкемиды кожи (чаще при миеломонобластном и монобластном ОЛ) Гипертрофия тимуса (сдавление средостения) Поражение яичек Поражение почек редко (тубулоинтерстициальный нефрит)

КЛАССИФИКАЦИЯ СТАДИЙ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Первый острый период – дебют или манифестация (развернутая стадия болезни) Полная ремиссия Выздоровление Неполная ремиссия Рецидив с указанием – первый или повторный и локализации Терминальная стадия

ЭТАПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Индукция ремиссии. Период начального лечения с целью значительного сокращения опухолевой массы Консолидация ремиссии. Закрепление противоопухолевого эффекта. Наиболее агрессивный и высокодозный этап. Обычно 1 -2 курса Терапия поддерживания. Противорецидивное лечение – продолжение лечения в малых дозах цитостатиков Профилактика и лечение нейролейкемии, лечение других внекостномозговых поражений

ОСНОВОПОЛАГАЮЩИЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ • Принцип дозы-интенсивности: необходимость использования адекватных доз химиопрепаратов с четким соблюдением межкурсовых интервалов • Принцип использования комбинаций цитостатиков * для усиления эффекта * для уменьшения лекарственной резистентности • Принцип этапности терапии

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Специфическая химиотерапия. Направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания, различна для лимфобластного и миелобластного лейкозов. Состоит из нескольких этапов. Расчет доз химиопрепаратов производят на площадь поверхности тела. Сопутствующая терапия. Лечение инфекций, обусловленных агранулоцитозом. Снижение интоксикации при лизисе опухолевого субстрата. Уменьшение побочных токсических эффектов химиотерапевтических препаратов Заместительная терапия. Необходима при угрожающей тромбоцитопении, тяжелой анемии, нарушениях свертывания крови. Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга

ОСНОВНЫЕ МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕЙКОЗА И ХИМИОТЕРАПИИ (вспомогательная терапия) Обеспечение сосудистого доступа Профилактика синдрома массивного лизиса опухоли: водная нагрузка, форсированный диурез аллопуринол Профилактика флебита: правильное введение цитостатиков и других препаратов Профилактика тошноты и рвоты Профилактика геморрагических осложнений: заместительные трансфузии тромбоцитов (от 20 до 30 х 109/л) Профилактика анемии: трансфузии эритроцитарной массы (при Нв 75 -80 г/л и выше – только при наличии клиники гипоксии – одышки, тахикардии, головлкружения и др. ) Профилактика электролитных нарушений, особенно на фоне калийвыводящих препаратов (мочегонных, амфотерицина В и др. ) Профилактика коагуляционных нарушений: при гиперкоагуляции – криоплазма, гепарин, при длительном применении бета-лактамных антибиотиков – викасол Профилактика инфекционных осложнений: селективная деконтоминация направленного действия с учетом посевов флоры кишечника, полости рта, обработка полости рта и др. ). Использование ростовых факторов (филграстим, граноцит) для профилактики и лечения, для уменьшения длительности агранулоцитоза

НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ПРИ ОСТРОМ ЛЕЙКОЗЕ • Длительность лечения в периоде ремиссии 5 лет • Исследование костного мозга проводится перед каждым курсом реиндукции или интенсификации • Анализ крови (с подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов) 3 раза в месяц, а при стабильной ремиссии – 1 раз в месяц • Поддерживающая терапия прерывается при снижении лейкоцитов до 1000 в 1 мкл и менее и возобновляется при 2500 в 1 мкл и более • По окончании лечения диспансерное наблюдение проводится не реже 2 раз в год, решаются вопросы лечения, трудоустройства

ВИДЫ РЕМИССИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Клиническая ремиссия Клинико-гематологическая ремиссия *в пунктате костного мозга не более 5% бластных клеток или общее количество лимфоидных клеток менее 40%, из них бластов – менее 5% *количество лейкоцитов в крови не менее 1500 в 1 мкл *количество тромбоцитов в крови не менее 100 000 в 1 мкл *отсутствуют внекостномозговые лейкозные пролифераты Цитогенетическая (молекулярная) ремиссия

ХИМИОТЕРАПИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА (группа стандартного риска) Индукция ремиссии: * винкристин 1, 4 мг/м 2 еженедельно * преднизолон 60 мг/м 2 внутрь ежедневно * даунорубицин (рубомицин) 45 мг/м 2 в/венно еженедельно * L-аспарагиназа 5000 ЕД в/венно * циклофосфамид 600 мг/м 2 в/венно * цитарабин 75 мг/м 2 3 раза в неделю * меркаптопурин 60 мг/м 2 внутрь * шесть люмбальных пункций с введением 15 мг метатрексата, 30 мг преднизолона и 30 мг цитарабина Консолидация ремиссии – в течение 5 дней: на 13, 17 -й и, после реиндукции, на 31, 35 -й неделе лечения. Вводят этопозид 120 мг/м 2 в/венно и цитарабин 75 мг/м 2 в/венно Реиндукция ремиссии – с 21 по 26 -ю неделю лечения и далее через 3 месяца последнего курса консолидации с интервалом 3 месяца в течение 2 лет. Препараты и дозы такие как при индукции Поддерживающая терапия: метатрексат 20 мг/мг м 2 в/венно и меркаптопурин 60 мг/м 2 внутрь через 3 -4 недели последнего курса консолидации в течение 2 лет

ХИМИОТЕРАПИЯ ОСТРОГО МИЕЛОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА (программа “ 7 + 3” - “золотой стандарт”) Индукция ремиссии Два курса: * цитарабин 100 мг/м 2 в/венно капельно каждые 12 часов в течение 7 дней * даунорубицин (рубицин) 60 мг/м 2 в/венно через 2 часа после введения цитарабина в течение 3 дней Консолидация ремиссии – два курса “ 7 + 3” Поддерживающая терапия курсами “ 7 + 3” с интервалом 6 недель в течение 1 года с заменой рубомицина на тиогуанин в дозе 60 мг/м 2 2 раза в день внутрь