Возбудители ВИЧ-инфекции Общая характеристика онкогенных вирусов Современные подходы

Возбудители ВИЧ-инфекции. Общая характеристика онкогенных вирусов. Современные подходы к вакцинотерапии и вакцинопрофилактике рака.

План лекции • • Эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции. Характеристика вируса иммунодефицита человека. Периоды ВИЧ-инфекции. Диагностика ВИЧ-инфекции. Этиотропная терапия ВИЧ-инфекции. Общая характеристика онкогенных вирусов. Современные подходы к вакцинотерапии и вакцинопрофилактике рака.

ВИЧ/СПИД. ХРОНИКА ПАНДЕМИИ. 1981 СПИД выявлен в /Калифорнии и Нью-Йорке. Первые случаи выявлены среди гомосексуалистов и наркоманов. 1982 Случаи заболевания СПИДом отмечены среди больных гемофилией, а также выходцев с Гаити. Появились сведения о заболеваниях в некоторых странах Европы. 1984 Доказано, что ВИЧ являеся причиной СПИДа. 1987 AZT становиться первым одобренным препаратом для лечения СПИДа. 1990 В мире насчитывается около 8 миллионов ВИЧ-инфицированных. 1996 Комбинированные антиретровирусные препараты демонстрируют высокую эффективность при лечении ВИЧ. 2001 На специальной сессии Генеральной Ассамблеи ООН мировые лидеры определяют долгосрочные цели по борьбе с ВИЧ/СПИДом. 2002 Создан Глобальный фонд для борьбы со СПИДом, туберкулёзом и малярией. 2004 В ЮАР начинается бесплатное распространение антиретровирусных препаратов. 2007 По оценкам экспертов, в мире проживает около 33 млн ВИЧ-инфицированных. 2008 ЮНЭЙДС и ВОЗ официально подтверждают спад эпидемии СПИДа. В мире до сих пор ежедневно регистрируется 7, 4 тысячи новых случаев ВИЧ/СПИДа и при этом только 2 из каждых 5 нуждающихся получают соответствующее лечение.

• Семейство ретровирусы (Retroviridae) • Лентивирусы ( «медленные» вирусы). • ВИЧ 1 и ВИЧ 2 (HIV 1, HIV 2) • ВИО (SIV) • вирус висны овец • кошачий вирус иммунодефицита кошек • вирус артрита коз • вирус инфекционной анемиии лошадей. • Кроме сходства по своему строению эти вирусы вызывают однотипные патологии.

Сегодня на нашей планете ежедневно вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) заражаются около 15000 -17000 человек, т. е. 1 человек каждые 6 -7 секунд.

Причины быстрого распространения ВИЧ 1. 2. 3. 4. 5. Высокая восприимчивость. Многообразие естественных путей передачи. Высокая инфекционность вируса. Длительный период заразности инфицированных. Отсутствие эффективных средств лечения и специфической профилактики.

ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА • Шарообразная микрочастица диаметром 100 -150 нм. • ВИЧ представляет собой простой «футляр» (капсид), в котором хранятся 2 молекулы РНК. • Вся поверхность «футляра» покрыта шиповидными выростами, общее число которых равно 72. • Поэтому обычно ВИЧ изображают похожим на противолодочную мину, на поверхности которой расположены белковые «грибы» , служащие вирусу отмычкой для проникновения в клетку крови человека. Иногда вирус сравнивают еще с подушкой, утыканной иголками.

Структура вируса иммунодефицита человека

Гены Функции Белки gag Внутренние белки вириона p 24, p 17, p 7, р6, p 2, p 1 env pol Оболочечные белки gp 41, gp 120 Протеаза (prot), Ревертаза (RT) Интеграза (int), РНКаза Н р22, p 61, p 51, p 31, р15 nef tat vpr Избирательный регулятор p 27/p 25 Позитивный регулятор работы генов p 14/16 Ядерная локализации вирусного комплекса p 10/15 vpu vif rev Фактор освобождения вирусных частиц p 16 Созревание вириона, инфекционность p 23 Транспорт РНК и её стабильность p 19

ВИЧ 2 – основные отличия от ВИЧ 1: • Ген vpx вместо гена vpu. • Вместо белков gp 120, gp 41, gp 160, gp 24 у ВИЧ 2 белки gp 140, gp 105, gp 36

Схема репродукции ВИЧ

• ВИЧ 1 – 3 группы (M, N, O) • Группа М – 10 субтипов (A, B, C, D, F-1, F-2, G, H, I, K) • В России 95% субтипа А • Вариабельность между субтипами 5 -40% • В одном цикле репликации вируса ревертаза делает от 1 до 10 «ошибок» , а ежедневно в одном заражённом организме образуется до 109 новых вирусов (квазивидов).

Мишени для ВИЧ 1 и ВИЧ 2 • Клетки содержащие CD 4 -рецептор (55 кд). • Т-лимфоциты, (Т-хелперы-75% популяции) • В-лимфоциты. ВИЧ поражает не только Т-лимфоциты-хелперы. CD 4 -рецепторы существуют и на поверхности макрофагов, эозинофилов, тимоцитов, мегакариоцитов, альвеолярных макрофагов лёгких, клетках Лангерганса, фолликулярныых дендритных клетках лимфатических узлов, клетках олигодендроглии и астроцитов мозга, эпителиальных клетках кишечника, эпителиальных клетках шейки матки.

Пути передачи Вероятность заражения, % Вклад в эпидемию, % 0, 1 - 1, 0 70 – 80 > 90 3 -5 Парентерально 0, 5 - 1, 0 5 - 10 Ранения медперсонала загрязнёнными инструментами < 0, 5 < 0, 01 30 5 - 10 Сексуальные контакты Переливание крови и препаратов Перинатальное инфицирование

• Более 80% ВИЧ-положительных составляют люди, употребляющие наркотики. • По некоторым оценкам, только в РФ число потребителей инъекционных наркотиков 3 млн. В Украине - более 600 000 • Казахстане - до 200 000. • Большая часть из них неизбежно будет инфицирована ВИЧ в ближайшем будущем.

Периоды ВИЧ-инфекции • • Инкубационный (2 -4 недели). Стадия первичных проявлений (годы). Стадия вторичных заболеваний. Терминальная стадия (СПИД). Средняя продолжительность жизни – 12 лет.

Первичные проявления ВИЧ-инфекции Симптом Проявление % Лихорадка 80 Сыпь 51 Язвы рта 37 Боль в суставах 54 Фарингит 44 Потеря аппетита 54 Потеря веса (>2, 5 кг) 32 Недомогание 68 Боль в мышцах 49

«СПИД-индикаторные» ( «СПИД-ассоциированные» ) инфекции 1. 2. 3. 4. Вызванные простейшими: токсоплазмоз; изоспороз; криптоспоридиоз. Вызванные грибами: пневмоцистоз; кандидоз; криптококоз; гистоплазмоз; кокцидиоидоз. Вызванные бактериями: сальмонеллёз; атипичный микобактериоз; туберкулёз. Вызванные вирусами: простой герпес; цитомегаловирусная инфекция.

Особенности течения «СПИД-ассоциированных» заболеваний • Инфекции имеют тенденцию протекать с опасной для жизни пациента остротой. • Имеют тенденцию к диссеминации возбудителя в различные органы и ткани. • Плохо поддаются специфической терапии, имеют склонность к рецидивированию. • Специфический иммунный ответ слабо выражен.

• Наиболее характерными симптомами нового заболевания были и остаётся редкая и нетипичная форма пневмонии. Примерно у 10% больных возникает рак, причём преимущественно две его формы: рак лимфоидной системы - лимфома и обезображивающая форма рака, известная как саркома Капоши

Маркёрные антитела для диагностики ВИЧ • ВИЧ-1: антитела к gp 41, gp 120, gp 160, p 24. • ВИЧ-2: антитела к gp 36, gp 105, gp 140.

Антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции Механизм действия Класс Ингибиторы Нуклеозидобратной ные транскриптазы Ненуклеозидные Ингибиторы протеазы Названия препаратов Характер действия Зидовудин Ретронавир Фосфазид Зальцитабин Ламивудин Ставудин и др. Поставляют неправильные нуклеозиды для вирусной ДНК Невирапин Инфаренц Вступают в соединение с обратной транскриптазой и нейтрализуют её Сактинавир Ритонавир Индинавир Ампренавир Препятствуют разрезанию длинной цепи РНК

Минимальные концентрации, в которых различные дезинфицирующие средства инактивируют ВИЧ Антимикробное средство Минимальная концентрация, инактивирующая вирус, % Этиловый спирт 50, 00 Гипохлорит натрия 0, 10 Параформальдегид 0, 50 Перекись водорода 0, 30 Нонидет Р-40 1, 00 Твин-20 Более 2, 50 Хлоргексидин 0, 02 -0, 05 Ноноксинол-9 0, 05 Мирамистин 0, 01

ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ РНК-содержащие: семейство Retroviridae (7 родов, 150 видов); семейство Flaviviridae, род Hepacivirus. ДНК-содержащие: семейства: Papillomaviridae Poliomaviridae Adenoviridae Hepadnaviridae Herpesviridae Poxviridae

РЕТРОВИРУСЫ Alpharetrovirus Betaretrovirus – эндогенный ретровирус человека Gammaretrovirus Deltaretrovirus – HTLV 1, 2 Epsilonretrovirus Lentivirus – ВИЧ 1, 2 Spumavirus

Электронограмма ультратонкого среза клетки с почкующимися РНК-содержащими онкогенными вирусами а – формирование обычных форм онкогенного вируса лейкоза мышей; б – формирование минимальных форм онковируса типа С

Вирусы, вызывающие развитие опухолей у человека Семейство Вид Тип опухоли Papovaviridae Вирус папилломы человека Herpesviridae Вирусы герпеса 1 и 2 типа Вирус Эпстайна-Барра Poxviridae Вирус контагиозного моллюска Hepadnaviridae Вирус гепатита В Retroviridae Вирусы Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I, HTLV-II) Опухоли шейки матки и вульвы, плоскоклеточная карцинома Рак шейки матки Носоглоточная карцинома, лимфома Беркитта, В-клеточная лимфома Контагиозный моллюск – доброкачественная опухоль кожи Гепатоцеллюлярная карцинома Т-клеточный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз

ОПУХОЛЕВЫЕ АНТИГЕНЫ 1. Вирусспецифические, вызывающие злокачественную трансформацию. 2. Опухолеспецифические. 3. Неоантигены, возникающие в результате мутаций. 4. Клеточные белки, контролирующие пролиферацию и иммортализацию раковых клеток (теломераза).

Подходы к вакцинопрофилактике и вакцинотерапии рака 1. Введение в организм (опухоль) ДНК, кодирующих раковые антигены. 2. Активация антигенпредставляющих клеток. 3. Введение в раковые клетки генов цитокинов и иммуномодуляторов. 4. Комбинированные подходы.

ТРУДНОСТИ ВАКЦИНОТЕРАПИИ РАКА 1. Опухолевые клетки ускользают от узнавания ЦТЛ. 2. Неэффективность АПК. 3. Продукция раковыми клетками иммуносупрессивных факторов. 4. Опухоль-индуцированные изменения в сигналах для Т-клеток. 5. Опухоль-индуцированный сдвиг Th 1 -Th 2. 6. Большинство опухолевых антигенов вызывает толерантность. 7. Цитокиновый состав опухолей негативно действует на Т-клетки.