Воспаление Воспаление типовой патологический процесс развивающийся

Воспаление

Воспаление — типовой патологический процесс, развивающийся в ответ на повреждение ткани и приводящий к отграничению, уничтожению и элиминации флогогенного фактора с последующим восстановлением ткани Воспаление включает 3 стадии: • альтерации, • экссудации и экставазации лейкоцитов, • пролиферации

Функции воспаления 1. Уничтожение и удаление патогенов 2. Если деструкция невозможна, ограничение эффектов путем формирования барьера и предотвращения диссеминации 3. Репарация и замещение поврежденной ткани

Местные признаки воспаления

Причины воспаления (флогогенные факторы) Экзогенные • Биологические • Физические • Химические Эндогенные • • Некроз ткани (инфаркт); Хроническая интоксикация; Нарушения обмена; Аутоиммунитет

Классификация воспаления (I): 1. Септическое (инфекционное): - неспецифическое (острое, гнойное, вызванное кокками) - специфическое (хроническое, вызванное внутриклеточно персистирующими микроорганизмами, н-р, Mycobacterium tuberculosis) 2. Асептическое (обычно вызвано эндогенными факторами, н-р, ишемией, метаболическими нарушениями и др. )

Классификация воспаления (II): 1. Альтеративное (некротическое) 2. Экссудативное: - гнойное - серозное - фибринозное - геморрагическое - гнилостное 3. Пролиферативное Классификация воспаления (III): 1. Острое (экссудативное) 2. Подострое 3. Хроническое (пролиферативное)

Динамика развития альтерации, экссудации и пролиферации в ходе воспаления Экссудация Пролиферация Альтерация Флогоген Восстановление

Альтерация при воспалении • Первичная (вызванная экзогенным фактором, например, денатурация белка под влиянием повышенной температуры) • Вторичная (эндогенная): Ø Местные нарушения кровообращения Ø Агрессивные медиаторы (н-р, протеазы) Ø Иммунные механизмы Ø Изменения р. Н и осмолярности

Медиаторы острого воспаления Гуморальные (система комплемента, кинины, ф-ры свертывания, система фибринолиза) Клеточные Предсуществующие 1. Биогенные амины 2. Нейропептиды 3. Лизосомальные ферменты Вновь образованные 1. Липидные • ПГ, ТР, ЛТ • ФАТ 2. АФК 3. NO 4. Цитокины

Клетки – источники медиаторов воспаления 4 2 1 3 Нейтрофил Базофил Эозинофил Гранулоциты 7 Эндотелий 5 Моноцит/ макрофаг Лимфоцит 6 Тромбоциты Мононуклеары 8 9 Тучная клетка Фибробласт 10 Нейрон

Последовательность наступления местных нарушений кровообращения при воспалении • • • Кратковременный спазм (катехоламины) Артериальная гиперемия Смешанная гиперемия Венозная гиперемия Стаз

Факторы, вызывающие переход артериальной гиперемии в венозную • Сдавление венул экссудатом • Уменьшение просвета венул вследствие интенсивной адгезии лейкоцитов • Тромбоз венул • Спазм венул (Тх. А 2, серотонин) • Местные нарушения реологических свойств крови

Экссудат Транссудат • результат воспаления • результат гидростатического или осмотического дисбаланса • повышенная сосудистая проницаемость • высокое содержание белка • удельный вес >1. 020 • ультрафильтрат плазмы • низкое содержание белка • удельный вес < 1. 015

Экссудация — накопление богатой белком жидкости в интерстиции воспаленной ткани вследствие повышенной проницаемости микрососудов Геморрагическое Гнойное воспаление века воспаление при сибирской язве при панариции

Различные типы экссудатов Фибринозный экссудат глотки при дифтерии Серозный экссудат (содержимое ожоговых пузырей)

Различные типы экссудатов Катаральный

Характеристики экссудатов Тип экссудата Характеристики (состав) Серозный Сходен с плазмой (соломенножелтый, прозрачный), содержит незначительное кол-во лимфоцитов Фибринозный Фибриноген → фибрин → белые пленки Геморрагический Эритроциты → красный или темный цвет Гнойный Большое количество лейкоцитов (полинуклеары), от белого до зеленого, плотный, гистолитическая активность

Механизмы экссудации Норма Воспаление Сокращение эндотелиоцитов Повышенное осмотическое и онкотическое давление Повышенное гидростатическое давление Трансцитоз Частичная деградация базальной мембраны

Две фазы повышения проницаемость микрососудов при воспалении Немедленная фаза Отсроченная фаза Продолжительность 20– 30 мин. Спустя 1 ч Длится до нескольких дней Механизмы Изменения формы эндотелиоцитов, расширение пространств между эндотелиоцитами, повреждение эндотелия Формирование трансэндотелиальных каналов, повышенная проницаемость новых сосудов Медиаторы Гистамин, серотонин, брадикинин, субстанция Р, С 5 а, С 3 а, LTС 4 и D 4 Протеазы, цитокины, VEGF, FGF (новые сосуды)

Стадии эмиграции лейкоцитов

Стадии эмиграции лейкоцитов

Трансцеллюлярная миграция лейкоцитов: лимфоциты, моноциты

Общее представление о стадиях фагоцитоза

Детализированный процесс созревания фагосомы и образования фаголизосомы Flannagan RS et al. , 2009

Разрешение воспаления после инфаркта миокарда

Прекращение острого воспаления • Элиминация патогенного агента должна приводить к прерыванию процесса воспаления • Нейтрофилы имеют короткий срок жизни (несколько часов -1 день) • Большинство медиаторов являются короткоживущими и немедленно подвергаются распаду • Противовоспалительные цитокины (TGF-β, IL-10) могут подавлять продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО) • В процессе метаболизма арахидоновой кислоты образуются липоксин и резолвины, имеющие противовоспалительные эффекты

Системные эффекты воспаления • • • Лихорадка Лейкоцитоз Анемия Диспротеинемия ( глобулинов, альбуминов) скорости оседания эритроцитов катаболизма

Системные эффекты воспаления: лейкоцитоз Бактерии Нейтрофилия Паразиты Эозинофилия Вирусы Лимфоцитоз

Белки острой фазы

Функции белков острой фазы 1. Антиоксидантный эффект – церулоплазмин, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, ЦРБ, 2 -МГ 2. Антимикробный эффект– ЦРБ, лактоферрин, система комплемента 3. Регуляция гемостаза и антигемостаза – факторы свертывания и антикоагулянты 4. Ограничение доставки Fe и Zn в ткань, снижение доступности Fe и Zn для микроорганизмов 5. Антипротеазная активность (ингибиторы сывороточных протеаз) 6. Активация фагоцитоза (ЦРБ, C 3 b)

Причины хронического воспаления • Инфекции с внутриклеточной персистенцией микроорганизмов (M. tuberculosis, Tr. pallidum, Micoplasma spp. , протозойные инвазии) • Аутоиммунные заболевания (н-р, ревматоидный артрит) • Инородные тела • Дефекты фагоцитоза Как правило, хроническое воспаление развивается в том случае, когда флогогенный фактор не может быть полностью удален из организма

Ревматоидный артрит – аутоиммунное воспаление, характеризующееся хроническим воспалением суставов Грубые деформации суставов

Эпителиоидная гранулема, содержащая гигантскую клетку Лангханса (стрелка)

Схема строения гранулемы при туберкулезе легкого

Гранулема инородного тела: марлевая салфетка в области шеи, оставленная после хирургического вмешательства Инкапсулированная салфетка Многоядерные гигантские клетки

Медиаторы хронического воспаления Факторы, влияющие на эмиграцию моноцитов: 1. Активация эндотелия (IL-1, TNF 1, IFN , IL-4, etc. ) 2. Адгезия моноцитов (MIP-1 , МСР-1, MIF, PAF, etc. ) Факторы, влияющие на пролиферацию моноцитов, макрофагов, фибробластов и др. клеток: (IL-1, IL-6, TNF , TGF , FGF, etc. ) Факторы, стимулирующие ангиогенез: (TNF , PDGF, TGF , FGF, etc. ) Факторы, активирующие моноциты и макрофаги: (INF , IL-4, TNF , etc. )

Сравнительная характеристика острого и хронического воспаление Острое Хроническое Клетки Нейтрофилы Макрофаги, лимфоциты Течение Интенсивное, завершается обычно в течение 1 -2 недель Длится >2 недель (иногда годами) Иммунный ответ Менее специфический Более специфический Последствия Обычно без долговременных последствий Гранулема, фиброзная капсула Проявления Повышенная проницаемость, отек, эмиграция ПМЯЛ Инфильтрация мононуклеарами

Этиология и патогенез лихорадки 2017 / 2018 учебный год

Лихорадка – типовой патологический процесс, характеризующийся повышением температуры тела вследствие смещения «установочной точки» на более высокий уровень под влиянием пирогенных веществ

Лихорадка может быть: 1. Инфекционной: бактерии, вирусы, простейшие, риккетсии, грибы 2. Неинфекционной: некроз тканей, асептическое воспаление, аллергические реакции, гемолиз, злокачественные опухоли, хирургическая травма тканей, гемотрансфузии, парентеральное введение вакцин и др.

Классификация пирогенов • Экзогенные (первичные): компоненты микробных клеток (липополисахарид Грамотрицательных бактерий, липотейхоевая кислота и пептидогликан Грамположительных бактерий), вирусные белки и др. • Эндогенные (вторичные): ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО), α-интерферон.

Клеточные источники эндогенных пирогенов Макрофаги Нейтрофилы Лимфоциты + Эндотелий, эозинофилы, базофилы

Начальные этапы развития лихорадки: роль патоген-ассоциированных молекулярных образов (PAMP) и Toll-подобных рецепторов (TLR) МИКРООРГАНИЗМЫ PAMP TLR Вирусная РНК Однонитевая РНК Двунитевая РНК Toll-подобный рецептор 7, 8 Toll-подобный рецептор 3 ДНК бактерий Цитозин-Ф-гуанин мотивы ДНК Toll-подобный рецептор 9 Микобактерии Липоарабиноманнан Toll-подобный рецептор 2 Липотейхоевая к-та Toll-подобный рецептор 4, 6 Пептидогликан Toll-подобный рецептор 2 Липопротеин Toll-подобный рецептор 2 Липополисахарид Toll-подобный рецептор 4 Флагеллин Toll-подобный рецептор 5 Гр(+) бактерии Гр(-) бактерии Жгутики бактерий

Сигнальный путь Toll-подобных рецепторов: роль NFκB и регулируемых им генов Основные группы NFκB-зависимы генов: 1. Провоспалительные цитокины (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-2 Р, ИЛ -6, ИЛ-8, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИНФβ); 2. Адгезионные молекулы (ICAM -1, VCAM-1, PECAM-1); 3. Белки острой фазы (комплемент, свертывающая система, сывороточный амилоид А) 4. Регуляция клеточного цикла (циклин D 1)

Сигналинг, вызванный экзопирогенами

Индукция синтеза эндогенных пирогенов при неинфекционной лихорадке (Суб)летальный стрессc Алармины (повреждениеассоциированные молекулярные паттерны) Белки теплового шока S 100 HMBG 1 Клетка-мишень TLR RAGE ↑NFk. B АТФ IL-1α Клетка – источник аларминов P 2 Y 4 IL-1 R Макрофаг, моноцит, нейтрофил, …

Медиаторы лихорадки Экзогенные пирогены Эндогенные пирогены Микрососуды преоптических ядер переднего гипоталамуса Стимуляция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в эндотелиальных клетках и нейронах Центр Арахидоновая Простагландин E 2 терморегуляции кислота Важнейший медиатор лихорадки

Биосинтез ключевого медиатора лихорадки PGE 2 Цитозольная фосфолипаза А 2 + Клеточная мембрана Эндогенные пирогены

Кора и листья ивы – первый известный природный источник салициловой кислоты Салициловая и ацетилсалициловая кислоты – сильные ингибиторы циклооксигеназы

Функциональная организация гипоталамического центра терморегуляции Центр теплоотдачи Центр теплопродукции Установочная точка «Холодовые» нейроны «Тепловые» нейроны Центральные терморецепторы

Измененная частота импульсации теплочувствительных нейронов: механизм сдвига установочной точки ↑ПГE 2 EP 3 Gi АЦ ↓ц. АМФ ↓NO р. ГЦ ↓ц. ГМФ ПКG ПКA ↓ частоты импульсации ↑t° Теплочувствительный нейрон

Aronoff, Neilson, 2001

Карл Либермейстер – основоположник современных представлений о лихорадке: • Предложил понятие «установочной точки» • Считал лихорадку результатом интоксикации ядами микробов • ↑ ЧСС на 8 -10 ударов/мин. на каждый градус • Основатель калориметрии К. Либермейстер (1833 -1901)

Теплоотдача, теплопродукция и температура тела в различные стадии лихорадки (у взрослых) Stadium fastigii Stadium incrementi Stadium decrementi Температура тела Теплопродукция Теплоотдача

Доказательство ведущего значения ограничения теплоотдачи в повышении температуры в первой стадии лихорадки Степень интенсификации обмена Температура тела Интенсивная физическая работа 5000 -6000 кал/сут. (↑ на 200 -300%) Нормальная Лихорадка Редко более 3500 кал/сут. (↑ до 50%) Разная степень повышения

Механизмы уменьшения теплоотдачи и увеличения термогенеза в stadium incrementi • Кожная адренергическая вазоконстрикция • Прекращение потоотделения • Пиломоторный рефлекс • Поведенческие реакции (теплая одежда, теплосберегающее положение тела) • Дрожь • Несократительный термогенез (бурый жир, катаболические гормоны)

Механизмы снижения температуры тела в stadium decrementi • Кожная вазодилатация • Интенсивное потоотделение → испарение • Увеличение диуреза • Положение тела, способствующее теплоотдаче

Метаболические изменения при лихорадке • Повышение скорости метаболических процессов • Активация гликогенолиза в печени • Усиление липолиза и мобилизация триглицеридов • Усиление протеолиза → отрицательный азотистый баланс • Снижение концентрации железа, цинка, меди в крови

Изменения функциональной активности органов и систем при лихорадке Параметр I стадия III стадия ЧСС ↑ ↑ N АД ↑ ↓ или N ЧДД ↓ ↑ ↑ или N ↑ ↓ ↑ при литическом ↓ при критическом Диурез

Повышение температуры «ядра» Эндогенная гипертермия Лихорадка Экзогенная гипертермия (тепловой удар)

Причины и механизмы эндогенной гипертермии (не сопровождается увеличением продукции пирогенов) 1. Воздействия на центр терморегуляции: • нейрогенная гипертермия (травма, опухоль, кровоизлияние); • психогенная гипертермия (истерия, психические заболевания, стресс) 2. Увеличение теплопродукции: • патологический сократительный термогенез (судороги, эпилепсия, столбняк); • разобщение окисления и фосфорилирования (гипертиреоз, динитрофенол) 3. Снижение теплоотдачи: снижение потоотделения (холинолитики), спазм кожных сосудов.

Различия лихорадки и экзогенного перегревания Лихорадка Этиология Гипертермия Пирогены Повышение внешней температуры Истощение механизмов Изменение установочной теплоотдачи; точки; температура тела установочная точка не Патогенез не зависит от tºC меняется; tºC тела окружающей среды напрямую зависит от tºC окружающей среды В основном положительное значение Тяжелые нарушения с некоторыми функции ЦНС; высокая Последствия возможными частота осложнений при осложнениями тепловом ударе (гиперпирексия и т. д. )

Эндогенный антипирез – комплекс механизмов, направленных на естественное ограничение чрезмерного повышения температуры тела при лихорадке и понижение температуры в stadium decrementi

Классификация эндогенных антипиретиков Группа и вещество Возможная область действия Предполагаемый механизм действия Стероидные гормоны адреноглюкокортикоиды ЦНС, передняя доля (кортикостерон, гипоталамуса кортизол) Неизвестен, реализуется через глюкокортикоидный рецептор II типа. Нейропептиды/гормоны Аргинин-вазопрессин, Меланокортин, a-МСГ, АКТГ ЦНС, вентральная перегородочная область Неизвестен, реализуется через V 1 рецептор Неизвестен, реализуется через МС 2, MC 3/MC 4 рецепторы Кора надпочечников АКТГ-стимулированная секреция глюкокортикоидов Периферические ткани? ? ? макрофаги Неизвестен Угнетение образования провоспалительных цитокинов (ЭП) Неизвестен (медиатор действия Цитокины • TNF-a, • IL-10 Прочие

Модуляция лихорадочной реакции при введении α-МСГ

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (положительное действие лихорадки) • Нарушение репликации некоторых вирусов, размножения бактерий (S. pneumoniae, Tr. pallidum и др. ); • Увеличение образования интерферонов, других цитокинов, иммуноглобулинов G, M, A. • Усиление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов и активность НК • Снижение концентрации железа в плазме крови → ингибирование роста бактерий • Усиление антитоксической функции печени • Усиление продукции белков острой фазы

Юлиус Вагнер-Яурегг – основоположник пиротерапии, лауреат Нобелевской премии (1927): • Предложил лечение прогрессивного паралича (сифилис нервной системы) с помощью прививок малярии Ю. Вагнер-Яурегг (1857 -1940)

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (отрицательное действие лихорадки) • Стимуляция катаболических процессов и высокое напряжение энергетического обмена - истощение и ослабление функций организма; • Увеличение нагрузки на сердце; • Коллапс (при критическом снижении температуры); • Неблагоприятное действие на ЦНС: повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, отек мозга (у детей), судороги; • Дистрофические изменения паренхиматозных органов (при длительном течении); • При беременности – эмбриопатия, повышение риска невынашивания

Патофизиология опухолевого роста

Определение опухолевого роста Опухоль – типовой патологический процесс, представляющий собой патологическое разрастание ткани, не связанное с функцией органа, с наследственно закрепленной способностью к неограниченному, неконтролируемому росту

Особенности опухолевого роста 1. Бесконтрольность (автономность) 2. Беспредельность (бессмертие опухолевого клона) 3. Атипизм (клеточный, тканевой, биохимический, антигенный, функциональный) 4. Опухолевая прогрессия (от моноклональной к поликлональной)

Метаболические особенности опухолевой ткани 1. Повышенная активность анаэробного гликолиза (эффект Варбурга) даже в присутствии О 2 → накопление лактата → в ткани опухоли 7, 2 (в норме 7, 4); р. Н 2. Нарушения ферментативных систем окислительного фосфорилирования: на 2050% меньшее число митохондрий, экспрессия ингибирующей субъединицы АТФ-синтазы, нарушение транспорта пирувата в митохондрии, нарушения цикла Кребса (н-р, дефект изоцитрат-дегидрогеназы и др. )

Теория опухолевой прогрессии (L. Foulds, 1969) 1. Прогрессия различных опухолей у одного животного протекает независимо; 2. Различные свойства опухоли прогрессируют независимо друг от друга; 3. Прогрессия может быть как внезапной, так и постепенной; 4. Число альтернативных путей прогрессии бесконечно; 5. Опухоль не достигает высшей точки своего развития из-за гибели ее носителя.

Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей Критерий Доброкачественные Злокачественные Поверхность Гладкая, в капсуле Размер Любой Скорость роста Низкая Неровная, без капсулы Не могут быть очень большими Высокая Степень дифференцировки Сосуды Более высокая Более низкая Нормальные Наличие некроза Редко Многочисленные, дефективные Часто, наличие кровоизлияний Метастазы Нет Типичны

Нормальное микроциркуляторное русло Васкуляризация опухоли

Этиология опухолей (канцерогенные факторы) 1. Наследственные факторы (н-р, ретинобластома) 2. Физические факторы (ионизирующее излучение, ультрафиолет …) 3. Химические факторы - генотоксические (прямое влияние на геном) - эпигенетические (влияние на негеномную клеточную информацию) 4. Биологические факторы (вирусы)

Классификация химических канцерогенов 1. Экзогенные: 1. 1. Неорганические: тяжелые металлы (As, Ni, Cr, Fe), асбест 1. 2. Органические: 1. 2. 1. Ароматические: полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), ароматические амины, бензол, афлатоксин 1. 2. 2. Алифатические: нитрозосоединения, цитостатики, 2. Эндогенные: эстрогены, желчные кислоты, холестерин

Механизм афлатоксин-индуцированного канцерогенеза: аддукт с N 7 атомом гуанозина

Химическая структура некоторых эндогенных и экзогенных химических канцерогенов: общий механизм химического канцерогенеза Холестерин Эстрадиол Интеркаляция ДНК молекулой канцерогена Таурохолевая кислота Бензпирен

Вирусный канцерогенез В процессе интеграции в геном хозяина вирусы могут активировать клеточные онкогены Онкогенные вирусы: • ДНК-содержащие: герпесвирусы вирус Эпштейна. Барр (лимфома Беркитта); вирус герпеса 2 типа (рак шейки матки); вирус гепатита B (гепатоцеллюлярная карцинома); папилломавирусы (различные доброкачественные и злокачественные папилломатозные опухоли) • РНК-содержащие (обратная транскриптаза): вирус человеческого Т-клеточного лейкоза(HTLV)

Опухоль возникает в результате искажения механизмов контроля клеточного цикла, пролиферации клеток и/или межклеточного взаимодействия

Патогенез опухолевого роста 1. Гиперэкспрессия онкогенов 2. Дефицит антионкогенов 3. Нарушения регуляции апоптоза

Типы онкогенов 1. Факторы роста 2. Рецепторы к факторам роста 3. Белки внутриклеточной сигнализации 4. Регуляторные ядерные белки

Типы онкогенов

Примеры онкогенов Кодирующие факторы роста Трансформирующий фактор роста α Тромбоцитарный фактор роста hst-1, int-2 – факторы роста фибробластов Кодирующие рецепторы к факторам роста erb-B – рецепторы к эпидермальному факторы роста Кодирующие белки-посредники передачи сигнала ras - онкоген (30 – 40% больных) Кодирующие белки, участвующие в транскрипции и репликации ДНК c-myc, c-fos, c-jun – онкогены (гены раннего ответа, у 20 – 40% больных)

Роль RAS-онкогена в канцерогенезе

Как образуются онкогены? Формирование химерного гена BCR-ABL Транслокация Филадельфийская хромосома Экспрессия Постоянная активность Спонтанная мутация, ионизирующая радиация

Антионкогены (гены супрессии опухолевого роста) • Rb 1 – белок, ингибирующий вступление клетки в S фазу • NF-1 – белок, активирующий ГТФазу • DDC – белки, регулирующие межклеточные контакты (кадгерины) • APC – белок, прикрепляющийся к β-катенину Гены общего контроля • BRCA-1, BRCA-2 – контроль репарации двойных разрывов в ДНК • p 53 – ядерный фосфопротеин p 53 (30 – 70% больных), стимулирует апоптоз • р16 – контроль клеточного цикла (80% больных)

Механизмы иммортализации опухолевых клеток: роль теломер

Эпигеномные изменения при опухолевом росте 1. Гипометилирование ДНК (остатков цитозина) → активация онкогенов, хромосомная нестабильность 2. Гиперметилирование ДНК → супрессия антионкогенов (silencing) 3. Модификация гистонов (ацетилирование, метилирование, фосфорилирование) 4. Мутации митохондриальной ДНК

Эпигеномная супрессия антионкогенов Переход эухроматина в гетерохроматин

Стадии опухолевого роста

МОЛЕКУЛЯРНАЯ МОДЕЛЬ ЭВОЛЮЦИИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ НОРМАЛЬНЫЙ ЭПИТЕЛИЙ потеря или мутация гена АРС (в 5 хромосоме) РАННЯЯ АДЕНОМА мутация ras гена (в 12 хромосоме) ЗРЕЛАЯ АДЕНОМА потеря DCC гена (в 18 хромосоме) ПОЗДНЯЯ АДЕНОМА КАРЦИНОМА потеря гена p 53 (в 17 хромосоме)

Влияние опухоли на организм Местное Системное н-р, кишечная непроходимость, дыхательная недостаточность и т. д. паранеопластические синдромы (н-р, кахексия, анемия); не зависят от локализации опухоли

Системное влияние опухоли на организм (паранеопластические синдромы) 1. Раковая кахексия 2. Изменения в системе крови 3. Эндокринные расстройства: синдром Кушинга, карциноидный синдром, гиперкальциемия 4. Неврологические расстройства (н-р, миастения) 5. Дерматологические расстройства

Патогенез раковой кахексии Анорексия и уменьшение потребления пищи Раковая кахексия: • Понижение массы тела • Мышечная слабость • Выраженная утомляемость Повышенное потребление опухолью субстратов Увеличенное образование цитокинов (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6)

Патогенез анемии при опухолевом росте Механический гемолиз Кровопотеря Повреждение эндотелия, активация свертывающей системы Опухоль Метастазирование в костный мозг Прямое подавление эритропоэза Дефицит Fe, B 12 Образование аутоантител Иммунный гемолиз; аплазия костного мозга Активация иммунной системы Гематофагоцитоз Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИФНγ, ИЛ-1, 6, ФНОα) Подавление образования эритропоэтина

Синдром Труссо – мигрирующий флеботромбоз как признак рака внутренних органов (1865) Арман Труссо (1801 -1867)

Патогенез гиперкоагуляции и тромбоза при опухолевом росте Усиленная экспрессия PAI Повышение уровня плазменных прокоагулянтов (V, VIII, IX, XI) Опухоль Активация тромбоцитов; индукция синтеза тканевого фактора моноцитами Экспрессия тканевого фактора и ракового прокоагулянта Снижение активности антикоагулянтов (протеин С, S, AT-III) Цит о кин ы Повреждение эндотелия Повышение тромбогенных свойств

Патогенез системных неврологических нарушений при опухолевом росте (Darnell & Posner, 2003

Кожные паранеопластические синдромы (параонкологические дерматозы) Дерматомиозит (рак бронха, рак молочной железы) Acanthosis nigricans (рак желудка, рак легкого, рак матки)

Пути метастазирования злокачественных опухолей 1. Лимфогенный (в регионарные лимфоузлы) 2. Через интерстициальную жидкость (в соседние органы и ткани) 3. Гематогенный (отдаленные метастазы)

Печень с множественными метастазами

МРТ головного мозга, демонстрирующая множественные метастазы

Особенности структуры и функции опухолевых сосудов 1. Высокая проницаемость (фенестры, дефекты базальной мембраны) 2. Включение опухолевых клеток в структуру сосудистой стенки 3. Вариабельность диаметра 4. Извитой характер 5. Отсутствие иннервации 6. Отсутствие перицитов

Факторы, влияющие на опухолевый ангиогенез (1) Фактор Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) Фактор роста фибробластов (FGF) Роль в ангиогенезе Секретируется многими опухолевыми клетками; экспрессия коррелирует с плотностью сосудов Важен для поддержания, а не индукции ангиогенеза; ингибирование FGF подавляет рост сосудов опухоли Гиперэкспрессируется в Интерлейкин-8 (IL опухолевых клетках; экспрессия -8) коррелирует с васкуляризацией

Факторы, влияющие на опухолевый ангиогенез (2) Фактор Роль в ангиогенезе Гепараназа Разрыхление стромы, высвобождение гепарансвязанного FGF Матриксная Экспрессия усиливается ILметаллопротеиназа-2 8; деградация матрикса (MMP-2) Ангиопоэтин 2 (Ang 2) Роль двояка: в отсутствии VEGF – деградация сосуда, в присутствии VEGF - ангиогенез

Опухолевый ангиогенез как условие гематогенного метастазирования (1)

Опухолевый ангиогенез как условие гематогенного метастазирования (2)

Метастатический каскад (стадии гематогенного метастазирования)

Эпителиально-мезенхимальная трансформация: механизм формирования опухолевых стволовых клеток ТФР-β, фактор роста гепатоцитов

Характеристики опухолевых стволовых клеток 1. Минорная популяция клеток опухоли – от 0, 1 до нескольких процентов 2. Способность к самообновлению; неограниченный пролиферативный потенциал 3. Повышенная устойчивость к лучевой терапии, химиотерапии, клеточному стрессу 4. Туморогенность (способность давать начало всем клеткам опухоли, т. е. плюрипотентность) 5. Дают начало метастазам и лежат в основе рецидивирования опухолей

Концепция опухолевых стволовых клеток и подходы к лечению опухолей

Механизмы резистентности опухолевых стволовых клеток к терапии Nassar & Blanpain, 2017 Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis

Модели гематогенного метастазирования

Механизмы формирования органоспецифических метастазов Ø Рак молочной железы → легкое, кость Ø Рак предстательной железы → кость • Экспрессия лигандов эндотелием сосудов и взаимодействие с рецепторами на циркулирующих опухолевых клетках (аналогия с воспалением) • Избирательный рост (экстравазация происходит во все ткани, но рост – только в немногих)