ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ С. Боровой, 2011
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА (СКВ) – заболевание, развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием которого является повреждение многих органов и систем. ( «Ревматические болезни» , 1997)
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Гиппократ (460 -375 до н. э. ) впервые привел описание кожных язв (herpes esthiomenos).
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Rogerius (1230) Paracelsus, Philippus Aureolus Theophrastus Bombast von Hohenheim (1493 – 1541) Парацельс также применял термин «lupus»
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Латинский термин «lupus» = волк употреблялся многими врачами в совсем далёкие годы Pierre Rayer (1787 – 1862) из Парижа Robert Willan – английский дерматолог, работал в Лондоне (род. 12. 11. 1757 в Hill near Sedburgh, Yorkshire – ск. на Madeira 17. 04. 1812) из Лондона
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ 1838 привел подробное описание болезни 1852 вместе с Сlausit ввел термин “lupus érythèmateux” Pierre Louis Alphée Cazenave французский дерматолог и сифилидолог (1795 – 1877) 1802 ? ?
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ 1845 Фердинанд фон Гебра (Ferdinand von Hebra) описал сыпь по типу "бабочки"на носу и щеках Ferdinand Ritter von Hebra, австрийский дерматолог (07. 09. 1816, Брно – 05. 08. 1880, Вена)
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Moritz Cohen-Kaposi (23. 10. 1837 – 6. 03. 1902) Отделил дискоидную волчанку от системной формы болезни Указал, что системная форма болезни может проявляться лихорадкой, слабостью, расстройствами сознания вплоть до комы, а также плевритом, часто ведущим к смерти.
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ 1895 – 1903 (1904) описал системные симптомы красной волчанки, назвав их "экссудативной эритемой" Расширил спектр висцеральных проявлений болезни – артрит, эндокардит, перикардит, гастроинтестинальные кризы, геморрагии, различные проявления со стороны ЦНС, а также НЕФРИТ. Sir William Osler, Baronet, канадский врач, род. 12. 06. 1849, умер 29. 12. 1919 в Оксфорде
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Keith и Rowntree 1922 Sir Arthur Keith Scottish anatomist, born February 5, 1866, Quarry Farm, Aberdeen; died January 7, 1955, Downe, Kent, England Leonard Rowntree описали хронический гломерулонефрит у 4 больных СКВ
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Emanuel Libman, американский терапевт (22. 08. 1872 – 1946) Benjamin Sacks, американский терапевт (1896 – 1939) Синдром Либмана-Сакса – атипичный, бородавчатый (веррукозный), небактериальный эндокардит, финальная стадия системной красной волчанки (описали в 1923 г. 4 случая, в двух из них были кожные изменения) 1925 симптом луковичной шелухи (onion pell) – селезеночный васкулит с кольцевым многослойным периартериальным фиброзом центральных артерий – почти патогномоничный признак
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Paul Klemperer Maxim Pollack George Baehr 1887– 1978 В Arch. Pathol. (1935) опубликовали статью «Морфология диссеминированной красной волчанки» и ввели термин «диффузная коллагеновая болезнь»
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Paul Klemperer, George Baehr, and Arthur Schiffrin (1904) Paul Klemperer George Baehr 1887– 1978 1935 в 13 аутопсиях из 23 обнаружили феномен, который назвали проволочной петлей – гиалиновое утолщение базальной мембраны клубочковых капилляров. Кроме того, подчеркнули частое наличие плеврита, перикардита и бородавчатого эндокардита.
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ (иммунологическая эра) Malcolm Mc. Callum Hargraves American physician, born 1903. Mayo Clinic, 1948 Rochester. Американские гематологи Malcolm Мс. Callum Hargraves, Helen Richmond и Robert Morton описали tart– и LE-клетки в костном мозге Hargraves’ клетки – зрелые нейтрофилы, содержащие фагоцитированные ядра других клеток Hargraves MM, Richmond H, Morton R. Presentation of two bone marrow elements: the ‘tart’ cell and ‘LE’ cell. Proc Staff Meet Mayo Clin 1948; 23: 25– 8.
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ 1928 - в клинике братьев Мэйо создано отделение ревматических болезней (руководитель - Philip Showalter Hench) 1948 - внедрение в клиническую практику кортизона изменило течение ревматических болезней
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Philip Showalter Hench (1896– 1965) 1930 – 1949 гг. Выделение активных компонентов из ткани надпочечника и обнаружение терапевтического эффекта кортизона при ревматоидном артрите Philip Hench (справа) and Edward Kendall. Лауреаты Нобелевской премии 1950 г. вместе с Tadeus Reichstein. Philip Hench, Reggie Lightwood и Eric Bywaters
ИСТОРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Tan EM, Cohen AS, Fries AF et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatism 1982; 25: 671 -677.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Распространенность в европейской популяции 40 : 100 000 (Hochberg M. , 1990) Соотношение у взрослых 9 : 1 у детей 3 : 1 Более 70% заболевают в возрасте 14 – 40 лет, пик заболеваемости – 14 – 25 лет
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
Кто наиболее подвержен риску СКВ? p Женщины чадородного возраста p Имеющие антигены HLA DR 2 и DR 3, дефицит С 4 (С 1, С 2) p Имеющие отягощенный семейный анамнез по аутоиммунным болезням (ревматоидный артрит, тромбоцитопеническая пурпура и др. ) p Живущие в экологически неблагоприятных условиях (? )
ЭТИОЛОГИЯ СКВ q Бактериальная и вирусная инфекции (ретровирусы и РНКсодержащие вирусы); q Генетические факторы: q q частое развитие СКВ при наследственном дефиците компонентов комплемента С 1, С 2, С 4; q q повышенный риск развития СКВ у имеющих положительную реакцию Вассермана; При исследовании HLA-антигенов показано, что при СКВ чаще встречаются HLA-А 1, В 8, DR-2, DR-3. Гормональные факторы: q q q женщины болеют чаще, чем мужчины (доказана протективная роль андрогенов); известно отрицательное влияние эстрогенов на течение СКВ, что проявляется значительным ухудшением состояния больных во время беременности и сразу после родов. Факторы окружающей среды: q ультрафиолетовое облучение; лекарственные препараты.
Три механизма, которыми антитела к ДНК вызывают повреждение ткани
Происхождение патогенных антител к ДНК
ДИАГНОСТИКА СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
Диагностические критерии системной красной волчанки (ARA, 1971) l Артрит без эрозий и деформаций l «Бабочка» на лице Достоверный диагноз l Дискоидная волчанка требует 4 клинических Клинические l Фотодерматит и 2 серологических симптомы тестов l Язвочки в полости рта l Изменения крови: гемолитическая анемия, лейкопения < 4000, лимфопения < 1500, тромбоцитопения < 100 тыс. , циркулирующий антикоагулянт l Психозы l Судорожные припадки l Плеврит, перикардит, миокардит l Протеинурия q LE-клетки q анти-ds ДНК Лабораторные q анти-Sm антитела q ложноположительная признаки реакция Вассермана
Диагностические критерии СКВ Revidierte Kriterien von 1982: Tan et al. , Arthritis Rheum. 25: 1271 -1277, 1982 Клинические критерии Эритема в виде бабочки фиксированная эритема, плоская или возвышающаяся, в области щек, чаще всего при свободных носогубных складках Дискоидные изменения кожи эритематозные, приподнимающиеся кожные пятна со спаянными кератозными участками, атрофические рубцы Фотосенсибилизация покраснение кожи вследствие реакции на солнечный свет, чаще по данным анамнеза Изъязвления в полос ти рта или носоглотке обычно безболезненные Неэрозивный артрит 2 или более периферических сустава Серозит плеврит или перикардит Поражение почек протеинурия > 0, 5 г/сут или цилиндрурия Поражение ЦНС судорожные припадки или психозы
Диагностические критерии СКВ Revidierte Kriterien von 1982: Tan et al. , Arthritis Rheum. 25: 1271 -1277, 1982 Лабораторные критерии Изменения крови Гемолитическая анемия или лейкопения < 4000/м , лимфопения < 1500/мм 3 или тромбоцитопения < 100 000/мм 3, не индуцированные медикаментами. + тест на LE-клетки, анти-ДНК, анти ds. DNA, Иммунологические anti-Sm или ложноположительная реакция изменения Вассермана Антинуклеарные антитела Повышение титра антиядерных антител, выявленных методом иммунофлюоресценции. Заболевание считается достоверным, если имеются 4 клинических признаков и 2 серологических
Определение некоторых статистических показателей p Чувствительность % больных, имеющих заболевание, у которых тест оказался положительным [положительный тест / (положительный тест + ложноотрицательный)] 100 p Специфичность % больных, не имеющих заболевания, у которых тест оказался отрицательным [отрицательный тест / (ложноположительный тест + отрицательный тест)] 100
Чувствительность и специфичность классификационных критериев СКВ (Tan et al. , 1982) Чувстви- Специфич тельность (%) q «Бабочка» на лице 57 96 q Дискоидная волчанка 18 99 q Фотодерматит 43 96 q Язвочки в полости рта 27 96 q Артрит без эрозий и деформаций 86 37 q Плеврит, перикардит 56 86 q Протеинурия >0, 5 г/сут, клеточные цилиндры 51 94 q Неврологические нарушения (судороги и др. ) 20 98 q Изменения крови: гемолитическая анемия, 59 89 лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения q Иммунологические расстройства (анти ДНК, 85 93 анти-SM антитела, LE-клетки, ложноположительный тест на сифилис) q Антинуклеарные антитела 99 49
ЭКСТРАРЕНАЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
ЭКСТРАРЕНАЛЬНЫЕ СИМПТОМЫ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
Кожные проявления системной красной волчанки регистрируются у 80% больных q Эритематозный дерматит носа и скул по типу бабочки (эритема на щеках и в области спинки носа) q Фотосенсибилизация - кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечный свет q Дискоидное поражение - очаги по форме монеты с гиперемированными краями, атрофией в центре и депигментацией q Нодулярное волчаночное поражение кожи q Поражения кожи, обусловленные васкулитом: панникулит, крапивница, микроинфаркты, сетчатое ливедо (древовидный рисунок на коже нижних конечностей вследствие венулита q Феномен Raynaud q Алопеция (генерализованная или очаговая) q Поражение слизистых оболочек: хейлит, эрозии q Болезненные повреждения слизистых мембран q Пурпура, уртикария, микроинфаркты of fingertips и языка
Эритематозный дерматит носа и скул по типу бабочки (эритема на щеках и в области спинки носа)
Фотосенсибилизация - кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечный свет
Дискоидное поражение – очаги в форме монеты с гиперемированными краями, атрофией в центре и депигментацией
Кожные проявления СКВ
Подострое течение СКВ. Фоточувствительный дерматит с гиперкератозом, похожий на псориаз. Биопсия подтвердила СКВ.
Livedo reticularis с участками некроза
Фотосенсибилизация - кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечный свет
Дискоидное поражение – очаги в форме монеты с гиперемированными краями, атрофией в центре и депигментацией
Cutaneous eruption of acute systemic lupus erythematosus (NEGM, Case 5 -2003: A 16 -Year-Old Girl with a Rash and Chest Pain) Ivor Caro, and Artur Zembowicz (Boston, USA) А. Persistent urticarial lesions without scaling на спине Б. The target-like lesions c классической трехцветной эритемой multiforme (a violaceous центр и a pink halo, разделенные by a pale ring).
· Нодулярное волчаночное поражение кожи
Поражения кожи, обусловленные васкулитом: панникулит, крапивница, микроинфаркты, сетчатое ливедо (древовидный рисунок)
Феномен Raynaud СКВ 40 -60% Дермато/полимиозит 28% PSS 78% CREST-синдром >90% MCTD >90%
Papulonodular mucinosis in systemic lupus erythematosus (узелковый кожный волчаночный муциноз) Victoria G Ortiz, et al. Dermatology Online Journal 10 (2): 16 (Texas, USA) А. Indurated, annular plaques on the arm Б. Marked increase in mucin in the dermis. (H&E 400 x)
Lupus panniculitis (lupus profundus) Bruce E. Strober, Dermatology Online Journal 7(2): 20 (New York, USA) Панникулит с инфильтрацией лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагам; очаговая гиалинизация адипоцитов.
Изменения слизистой полости рта при СКВ Тромбоцитопеническая пурпура при СКВ Множественные эрозии-язвы слизистой полости рта
Поражение слизистых оболочек: хейлит, эрозии.
микроинфаркты кончиков пальцев, язвы языка
Больная с длительным течение СКВ с подвывихом суставов и деформацией пальцев. Отсутствие эрозий и кист при рентгенографии исключает ревматоидный артрит.
Алопеция (генерализованная или очаговая)
Эндокардит Либмана-Сакса
Поражение центральной нервной системы при системной красной волчанке n частота – 18% § у 48 из 266 больных (Sibley et al. Z. Rheumatol. – 1992, 19, 1: 47 – 52) n приступы судорог (18) n психозы (11) n признаки органического поражения (11) n инсульт (7)
А Б ЯМР при церебральном васкулите. А. Множественные очаги высокоинтенсивных сигналов в кортикальной и субкортикальных областях. Б. После клинического разрешения васкулита.
Лабораторные маркеры СКВ l l l определение активности прогнозирование установление диагноза p LE-клетки p антинуклеарный фактор p антитела к ds. DNA и ss. DNA, анти-Sm антитела p C 1 q, C 3 и С 4 p СН 50 p циркулирующие иммунные комплексы p антифосфолипидные антитела
LE-феномен
Распределение АНФ в популяции
LE-феномен
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИНУКЛЕАРНЫЕ АНТИТЕЛА l анти-ds-DNA – антитела против двуспиральной (нативной) ДНК, специфичны для СКВ, ассоциируются с активностью СКВ и волчаночным нефритом l анти-Sм (антисмитовские антитела), специфичны для СКВ, корреляция с активностью болезни неясна l aнти-RNP (или sm. RNP, против малых ядерных нуклеопротеинов) - присутствуют при СКВ, коррелируют с миозитом, нарушением моторики пищевода, синдромом Рейно, склеродактилией, пневмонитом; характерны для смешанного заболевания соединительной ткани l анти-Ro – ассоциируются с СКВ, синдромом Шегрена, неонатальной волчанкой, подострой кожной красной волчанкой l анти-La – присутствуют при СКВ (могут ассоциироваться со снижением риска нефрита), синдроме Шегрена, неонатальной волчанке
АССОЦИАЦИИ АНТИНУКЛЕАРНЫХ АНТИТЕЛ С КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ СКВ
Development of Autoantibodies before the Clinical Onset of Systemic Lupus Erythematosus Background Although much is known about the natural history of systemic lupus erythematosus (SLE), the development of Ph. D. , Mark V. Rubertone, M. D. , R. Hal Scofield, of the Melissa R. Arbuckle, M. D. , Ph. D. , Micah T. Mc. Clain, SLE autoantibodies before the diagnosis. M. D. , Gregory J. Dennis, M. D. , Judith been extensively explored. B. Harley, M. D. , Ph. D. onset and progression of disease has not A. James, M. D. , Ph. D. , and John We investigated the NEJM 2003, Volume 349: 1526 -1533 autoantibody development before the clinical diagnosis. Methods The Department of Defense Serum Repository contains approximately 30 million specimens prospectively collected from more than 5 million U. S. Armed Forces personnel. We evaluated serum samples obtained from 130 persons before they received a diagnosis of SLE, along with samples from matched controls. Results In 115 of the 130 patients with SLE (88 percent), at least one SLE autoantibody tested was present before the diagnosis (up to 9. 4 years earlier; mean, 3. 3 years). Antinuclear antibodies were present in 78 percent (at a dilution of 1: 120 or more), anti– double-stranded DNA antibodies in 55 percent, anti-Ro antibodies in 47 percent, anti-La antibodies in 34 percent, anti-Sm antibodies in 32 percent, anti–nuclear ribonucleoprotein antibodies in 26 percent, and antiphospholipid antibodies in 18 percent. Antinuclear, antiphospholipid antibodies, anti-Ro, and anti-La antibodies were present earlier than anti-Sm and anti–nuclear ribonucleoprotein antibodies (a mean of 3. 4 years before the diagnosis vs. 1. 2 years, P=0. 005). Anti–double-stranded DNA antibodies, with a mean onset 2. 2 years before the diagnosis, were found later than antinuclear antibodies (P=0. 06) and earlier than anti–nuclear ribonucleoprotein antibodies (P=0. 005). For many patients, the earliest available serum sample was positive; therefore, these measures of the average time from the first positive antibody test to the diagnosis are underestimates of the time from the development of antibodies to the diagnosis. Of the 130 initial matched controls, 3. 8 percent were positive for one or more autoantibodies. Conclusions Autoantibodies are typically present many years before the diagnosis of SLE. Furthermore, the appearance of autoantibodies in patients with SLE tends to follow a
Figure 1. Kaplan–Meier Product–Limit Curves for the Proportion of Patients with Positive Antibody Tests Relative to the Time of Diagnosis or Appearance of the First Clinical Manifestation of Systemic Lupus Erythematosus (SLE).
Figure 2. Accumulation of Systemic Lupus Erythematosus Autoantibodies.
Figure 3. Phases in the Development of Pathogenic Autoimmunity.
Алгоритм серологической диагностики СКВ + + Возможна лекарственная СКВ Антигистоны Антинуклеарные антитела _ анти-ss. ДНК СКВ анти-Ro/SSA Смешанное заболевание соединительной ткани Другие ревматологические синдромы Любой из Оба теста Лекарственные реакции тестов + отр. Опухоли Возможная Возможно, Бактериальный эндокардит СКВ не СКВ Старость Титр антинуклеарных антител > 1: 320 СКВ Возможны: Смешанное заболевание соединительной ткани Другие ревматологические синдромы анти-Ro/SSA анти. LA/SSB + Ассоциированные с СКВ синдромы анти-SM анти-RNP анти-ds. ДНК + Оценка активности СКВ анти. SM + анти. RNP отр. Возможна СКВ анти. RNP + анти. SM отр. Возможно смешанное заболевание соед. ткнаи
ПОЧКИ И МОЧЕВЫЕ ПУТИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ
Варианты поражения почек и мочевых путей при системной красной волчанке l Волчаночный нефрит l Инфекция мочевых путей l Тромбоз почечных вен l Лекарственные нефропатии l Амилоидоз l Цистит l Тубуло-интерстициальный нефрит
Нефропатии, ассоциированные с СКВ p Иммунокомплексный гломерулонефрит n n n Мезангиальный Очаговый пролиферативный Диффузный пролиферативный Мембранозный Склерозирующий (фибропластический) p Тубуло-интерстициальный нефрит p Сосудистые нефропатии p Некротизирующий гломерулонефрит n Иммунокомплексный васкулит n Тромботическая микроангиопатия, в т. ч. с АФ синдромом n Тромбоз почечных вен p Нефропатия, вызванная НПВС p Нефрит при лекарственной волчанке
При активном волчаночном нефрите в осадке мочи нередко можно встретить не только эритроцитарные, но и лейкоцитарные цилиндры
ПАТОГЕНЕЗ ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА Этиологические факторы Нарушение апоптоза аутореактивных клонов Т- и В-клеток Дисфункция Т- и В-лимфоцитов Потеря иммунной толерантности к собственным антигенам Неконтролируемая продукция антител Образование иммунных комплексов, содержащих антиядерные антитела, которые откладываются в почках и оказывают повреждающее действие Выработка медиаторов воспаления Активация комплемента простагландинов, цитокинов, кининов и др.
Диагностика волчаночного нефрита p Легкая – у больной с достоверными признаками СКВ p Трудная – при нефрите, сопровождаемом симптомами, характерными для первичного гломерулонефрита, но недостаточными для достоверного диагноза СКВ w w наличие системных проявлений болезни гистологические особенности нефрита ремиссия системных проявлений при лечении кортикостероидами ремиссия нефропатии к 5– 6 мес. лечения циклофосфамидом
Классификации волчаночного нефрита 1974 – WHO классификация, Buffalo, NY 1976 – Sinniah @ Feng et al. , Clin Nephrol 6: 340 1978 – Appel. GB et al. , Medicine 57: 371 1982 – Пересмотренная WHO классификация ISKDS Classification @ Atlas of Glomerular Diseases, By J. Charg @ L. Sobin (1 st Ed) 1995 – Модифицированная WHO классификация Classification @ Atlas of Glomerular Diseases, By J. Charg, J. Bernstein, R. Glassock (2 nd Ed) 2002 – согласительная конференция по волчаночному нефриту
ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА Поражение почек: от персистирующей минимальной протеинурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита с отеками, анасаркой, почечной недостаточностью и гипертонией. Активные формы нефрита: Неактивный нефрит: Ø Быстропрогрессирующий С минимальным Ø Медленно прогрессирующий: мочевым синдромом с нефротическим синдромом; с выраженным мочевым синдромом.
БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ АКТИВНЫЕ ФОРМЫ Клиника: Ø Ø Ø Нефротический синдром; Эритроцитурия; Быстрое нарастание почечной недостаточности (обусловленной активностью почечного процесса); Тяжелая артериальная гипертензия (злокачественная); В большинстве случаев развивается ДВС-синдром. Морфология: Ø Диффузный пролиферативный ВН (IV класс), часто с полулуниями - 10 -45% всех больных волчаночным нефритом. Прогноз неблагоприятный.
МЕДЛЕННО ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ С НЕФРОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ АКТИВНЫЕ ФОРМЫ Развивается у 30 -40 % больных люпус-нефритом Клиника: Ø Ø Ø Нефротический синдром: Ú высокая протеинурия - неселективная; Ú диспротеинемия (гипер 2 -глобулинемия, гипер -глобулинемия) менее выражена, чем при брайтовом нефрите. Ú гиперхолестеринемия (не превышает 10, 3 ммоль/л). Артериальная гипертензия; Гематурия. Морфология: Ø Ø диффузный или очаговый пролиферативный гломерулонефрит; мембранозный или фибропластический нефрит (реже). Прогноз: благоприятное течение
ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ С ВЫРАЖЕННЫМ МОЧЕВЫМ СИНДРОМОМ АКТИВНЫЕ ФОРМЫ Клиника: Ø Ø Выраженный мочевой синдром: Ø протеинурия (> 0, 5 г/сут); Нейтрофилы в осадке мочи Ø эритроцитурия (постоянная); Ø лейкоцитурия (как следствие активного волчаночного процесса, так и присоединения вторичной инфекции; Артериальная гипертензия (злокачественная гипертензия у 10 -15%, чаще в молодом возрасте) Морфология: Ø Ø волчаночный пролиферативный нефрит; мезангиальные формы. Прогноз: благоприятный (10 -летняя выживаемость - 68%).
ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ С МИНИМАЛЬНЫМ МОЧЕВЫМ СИНДРОМОМ НЕАКТИВНАЯ ФОРМА Клиника: Ø Ø Ø Протеинурия ниже 0, 5 г/сут (субклиническая протеинурия) Отсутствуют лейкоцитурия, эритроцитурия Отсутствует артериальная гипертензия. Функции почек сохранены Преобладают экстраренальные проявления болезни: Ú суставной синдром Ú серозиты, миокардит Ú иногда поражение ЦНС Морфология: минимальные мезангиальные изменения (II класс).
ТЕЧЕНИЕ ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА В 25% случаев волчаночный нефрит является первым проявлением болезни – возникает одновременно с поражением кожи, артралгиями, плевритом При высокой иммунологической активности (при остром или подостром течении СКВ) быстропрогрессирующий волчаночный нефрит развивается в течение первых двух лет болезни Острые – всегда активные формы волчаночного нефрита – развиваются в молодом возрасте, для старшего возраста характерно более спокойное течение как нефрита, так и СКВ в целом
ТЕЧЕНИЕ ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА p 10 – 15% больных волчаночным нефритом достигают терминальной ХПН p Стандартная терапия волчаночного нефрита заключается в комбинированном применении преднизолона и циклофосфамида p Риск токсичности циклофосфамида оправдан необходимостью достижения ремиссии нефрита p Примерно 20% больных пролиферативным (IV класс) волчаночным нефритом не отвечают на терапию циклофосфамидом p Отмена циклофосфамида по достижении ремиссии нефрита сопровождается высокой частотой обострения, что обосновывает проведение поддерживающей терапии
ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ ОЖИДАЕТСЯ У КАЖДОГО БОЛЬНОГО СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА
Морфологическая характеристика волчаночного нефрита (WHO, пересмотр 1995 г. ) Класc I Нормальные клубочки (минимальный нефрит) p А Без изменений при всех методах исследования p В Нормальные при световой микроскопии, но с депозитами иммуноглобулинов (Ig. G, Ig. M, Ig. A) при иммунофлуоресцентной микроскопии; электронноплотные депозиты в мезангии
Морфологическая характеристика волчаночного нефрита (WHO, пересмотр 1995 г. ) Класc II Изолированные мезангиальные повреждения (мезангиопатия, мезангиально-пролиферативный волчаночный нефрит) p А Расширение мезангия и/или легкая гиперцеллюлярность (+) p В Умеренная гиперцеллюлярность (++) Депозиты в мезангии такие же, как при нефрите I класса
Мезангиальный волчаночный нефрит. Депозиты С 3 в мезангии.
Мезангиальный волчаночный нефрит. Электронноплотные депозиты С 3 в мезангии.
Морфологическая характеристика волчаночного нефрита (WHO, пересмотр 1995 г. ) Класc III p p p А В C Фокальный сегментарный пролиферативный гломерулонефрит (с легкими или умеренными мезангиальными изменениями) Активные некротизирующие изменения Активные и склерозирующие изменения Склеротические изменения Депозиты как в мезангии, так и в отдельных капиллярных петлях, изменено < 50% клубочков
Очаговый сегментарный пролиферативный волчаночный нефрит.
Очаговый сегментарный пролиферативный волчаночный нефрит.
Очаговый сегментарный пролиферативный волчаночный нефрит. Электронноплотные депозиты в мезангии и капиллярной стенке, как эпимембранозные, так и субэндотелиальные (х4900).
Морфологическая характеристика волчаночного нефрита (WHO, пересмотр 1995 г. ) Класc IV p p Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит А Без сегментарных изменений В С активными некротизирующими изменениями C С активными и склеротическими изменениями D Со склеротическими изменениями Выраженная мезангиальная, эндокапиллярная или мезангиокапиллярная пролиферация и/или обильные субэндотелиальные депозиты. Мезангиальные депозиты присутствуют непостоянно, а субэпителиальные часто и могут быть многочисленными.
Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит. Гиперцеллюлярный клубочек с сегментарным полулунием на 12 ч. Утолщение капиллярной стенки и субэндотелиальные фуксинофильные депозиты (окраска по Masson, х500).
Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит. Массивные депозиты в мезангии и периферических капиллярах.
Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит. Депозиты в мезангии и капиллярной стенке.
Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит. Массивные электронноплотные субэндотелиальные и небольшие эпимембранозные депозиты.
Симптом «проволочной петли» при волчаночном нефрите
Симптом «отпечатков пальцев» при волчаночном нефрите
Субэндотелиальные электронноплотные депозиты и вирусоподобные частицы в цитоплазме эндотелия при волчаночном нефрите
Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит Гиалиновый тромб в гломерулярном капилляре
Гиалиновый тромб в гломерулярном капилляре при волчаночном нефрите
Морфологическая характеристика волчаночного нефрита (WHO, пересмотр 1995 г. ) Класc V Диффузный мембранозный волчаночный нефрит p А Чистый мембранозный гломерулонефрит p В В сочетании с признаками классов II–A или II–В Субэпителиальные и интрамезангиальные депозиты
Субэпителиальные электронноплотные депозиты и вирусоподобные частицы в цитоплазме эндотелия при волчаночном нефрите
электронноплотные эпимембранозные депозиты тубуло-ретикулярные структуры в лимфоците Мембранозный волчаночный нефрит (х16000)
Морфологическая характеристика волчаночного нефрита (WHO, пересмотр 1995 г. ) Класc VI Фибропластический (склерозирующий) волчаночный нефрит – последняя эволютивная стадия нефропатии, диффузный или очаговый склероз в сочетании с различной степенью пролиферативных изменений, выраженный тубуло-интерстициальный компонент, артериолонефросклероз.
Пересмотр классификации волчаночного гломерулонефрита (ISN/RPS, 2003) Kidney International, Vol. 65 (2004), pp. 521 -530
Волчаночный нефрит, класс II
Волчаночный нефрит, класс III (A)
Волчаночный нефрит, класс III (A)
Волчаночный нефрит, класс IV-G (A)
Волчаночный нефрит, класс IV-S (A)
Волчаночный нефрит, класс IV-G (A/C)
Волчаночный нефрит, класс IV-G (A/C)
Волчаночный нефрит, класс IV-G (A)
Волчаночный нефрит, класс V
Волчаночный нефрит, класс IV и V (A/C)
Волчаночный нефрит, класс VI
Волчаночный нефрит, ТТР
J Lab Clin Med 1964 Vol. 63, No 4 Conrad L. Pirani, патоморфолог Victor Е. Рollak, терапевт
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВОЛЧАНОЧНОГО НЕФРИТА ПРИЗНАКИ АКТИВНОСТИ p p p p p сегментарная или диффузная пролиферация лейкоцитарная инфильтрация кариорексис отложения фибрина вдоль ГБМ (особенно свежие) «проволочные петли» гематоксилиновые тельца гиалиновые тромбы капилляров субэндотелиальные депозиты инфильтрация интерстиция лимфоидными и плазматическими клетками ПРИЗНАКИ ХРОНИЗАЦИИ p гиалинизированные клубочки со склерозированием p фиброзные полулуния p перигломерулярный склероз p атрофия канальцев p интерстициальный фиброз Balon, 1979 Steinberg, 1986
ЦЕЛЬ И ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ В КУРАЦИИ БОЛЬНЫХ ВОЛЧАНОЧНЫМ НЕФРИТОМ p Цель – замедление прогрессирования СКВ, включая нефропатию, предотвращение «почечной» смерти больного p Основные задачи: устранение внепочечных проявлений болезни n ранняя диагностика нефрита, правильная оценка его активности, своевременное распознавание обострений n смягчение ренальных проявлений болезни n поддержание ремиссии нефрита n избежать лекарственных осложнений n предупредить поздние осложнения СКВ n
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ВОЛЧАНОЧНЫМ НЕФРИТОМ А. Устранение внепочечных проявлений СКВ Б. Ранняя диагностика нефрита, оценка его активности и своевременное распознавание обострений
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ СКВ С МИНИМАЛЬНЫМ ИЛИ МЕЗАНГИОПРОЛИФЕРАТИВНЫМ ВОЛЧАНОЧНЫМ НЕФРИТОМ p Устранение внепочечных проявлений болезни (малые или средние дозы стероидов, нестероидные противовоспалительные средства, хлорохин) p Динамическое исследование протеинурии, осадка мочи, азотистых показателей, уровня комплемента, анти-ss. DNA антител p Своевременная диагностика трансформации нефрита в более тяжелые его варианты p Повторная диагностическая нефробиопсия p Применение иммуносупрессоров (? )
Лечение больных СКВ с активным очаговым или диффузным пролиферативным волчаночным нефритом p Устранение внепочечных проявлений болезни (пульс-терапия метилпреднизолоном + длительное назначение стероидов в больших или средних дозах) p Длительное применение иммуносупрессоров (азатиоприн 2 мг/кг/сут или циклофосфамид 2 мг/кг/сут per os или в/в) в сочетании с преднизолоном p Плазмообмен – обсуждается только при сохранении системных проявлений волчанки p Динамическое исследование протеинурии, осадка мочи, азотис- тых показателей, уровня комплемента и анти-ds. DNA антител p Своевременная диагностика обострения нефрита p Симптоматическая терапия, профилактика осложнений и ятрогении p Диагностическая нефробиопсия (планирование беременности на фоне длительной ремиссии, решение вопроса о характере терапии при развитии почечной недостаточности )
КРИВЫЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ АКТИВНЫМ ВОЛЧАНОЧНЫМ НЕФРИТОМ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ИММУНОСУПРЕССИИ (данные NIH, США, 70 -е годы) Alfred D. Steinberg The treatment of lupus nephritis. (Nephrology Forum). Kidney Intern. , 1986, v. 30, 769 -87
Схема пульс–терапии волчаночного нефрита циклофосфамидом (1 г на в/в введение)
Волчаночный нефрит: протокол лечения циклофосфамидом p Доза: если КФ > 1/3 от должной, начальная доза ЦФ = 0, 75 г м 2; если КФ < 1/3 от нормы, начать с 0, 5 г/м 2 – в/в инфузия в 150 мл физ. р-ра в течение 30 – 60 мин. – профилактика геморрагического цистита: стимуляция диуреза до 3– 3, 5 л/сут; в/в 5% глюкоза, 0, 45% Na. Cl, обильное питье или Mesna (Mesnex), 4 дозы каждые 3 часа per os или в/в (1 доза = 20% дозы ЦФ) – мониторирование диуреза, возможно применение диуретика; при невозможности поддержания высокого диуреза – промывание мочевого пузыря – профилактика тошноты: дексаметазон 10 мг per os, этаперазин, феназепам – подсчет лейкоцитов на 10 и 14 дни после пульса. Если < 1500, следующая доза уменьшается до 0, 25 г/м 2, если > 4000, то увеличивается до max в 1 г/м 2.
Волчаночный нефрит: протокол лечения циклофосфамидом Интервалы между введениями: первые 6 мес. 1 раз в мес. , при очень высокой активности 1 раз в 3 нед. , затем 1 раз в 2 -3 мес. Длительность лечения: ежеквартально не менее года после ремиссии, определяемой как неактивный мочевой осадок, снижение протеинурии на донефротический уровень, в идеале менее 1 г/сут, нормализация комплемента и в идеале анти-ДНК, минимум или отсутствие экстраренальных проявлений.
КФ > 20 мл/мин все больные КФ < 20 мл/мин Годы Актуриальная почечная выживаемость больных диффузным пролиферативным волчаночным нефритом
Алгоритм лечения тяжелого пролиферативного волчаночного гломерулонефрита C C Mok, R W S Wong and K N Lai (Hong Kong, China) Annals of the Rheumatic Diseases 2003; 62: 799 -804 *предшествующая токсичность ЦФ – тяжелая цитопения и др. Альтернативная терапия ММФ, ЦСА, иммуноадсорбция, аферез, ритуксимаб, в/в Ig.
Лечение больных СКВ с мембранозным волчаночным нефритом p Монотерапия преднизолоном или сочетание с циклофосфамидом p Динамическое исследование протеинурии, осадка мочи, азотистых показателей, уровня комплемента, антиds. DNA антител p Применение иммуносупрессоров (азатиоприн или циклофосфамид) в сочетании с преднизолоном при нарастании тяжести нефротического синдрома или снижении функции почек p Диагностическая нефробиопсия при трудностях в клинической оценке течения нефропатии (трансформация в пролиферативный или экстракапиллярный нефрит? , присоединение интерстициального нефрита? )
A CONTROLLED TRIAL OF PLASMAPHERESIS THERAPY IN SEVERE LUPUS NEPHRITIS. THE LUPUS NEPHRITIS COLLABORATIVE STUDY GROUP EJ Lewis, LG Hunsicker, SP Lan, RD Rohde, and JM Lachin Background. The prognosis of patients with systemic lupus erythematosus who have glomerulonephritis is poor, despite treatment with immunosuppressive therapy. Plasmapheresis therapy has been used, but there have been few controlled clinical observations of its efficacy. Methods. We carried out a randomized, controlled trial comparing a standard-therapy regimen of prednisone and cyclophosphamide (standard therapy) with a regimen of standard therapy plus plasmapheresis in 86 patients with severe lupus nephritis in 14 medical centers. The patients underwent plasmapheresis three times weekly for four weeks. Drug therapy was standardized, with strict adherence to nine detailed medical-management protocols. Results. Forty-six patients received standard therapy, and 40 patients received standard therapy plus plasmapheresis. The mean follow-up was 136 weeks. Six patients (13 percent) in the standard-therapy group and eight patients (20 percent) in the plasmapheresis group died. Renal failure developed in 8 patients (17 percent) in the standard-therapy group, as compared with 10 (25 percent) in the plasmapheresis group. Thirty patients (35 percent) reached stopping points – 14 (30 percent) in the standard-therapy group and 16 (40 percent) in the plasmapheresis group. A similar number of patients in each group had a decrease in both the serum creatinine concentration and urinary protein excretion to approximately normal values. Patients treated with plasmapheresis had a significantly more rapid reduction of serum concentrations of antibodies against double-stranded DNA and cryoglobulins. Conclusions. Treatment with plasmapheresis plus a standard regimen of prednisone NEGM, 1992, Volume 326: 1373 -1379, Abstract and cyclophosphamide therapy does not improve the clinical outcome in patients
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ВОЛЧАНОЧНЫМ НЕФРИТОМ Б. Поддерживающая терапия – профилактика обострений
Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis Gabriel Contreras, Victoriano Pardo, Baudouin Leclercq, Oliver Lenz, Elaine Tozman, Patricia O'Nan and David Roth. , NEGM, Volume 350: 971 -980, Number 10 49 больных, первые 7 мес. – ЦФ, затем 3 группы, ЦФ 1 раз в 3 мес длит. от 1 года до 3 лет
Kaplan–Meier Estimates of Event-free Survival
Развитие обострений волчаночного нефрита при различных видах поддерживающей терапии МФМ азатиопр ин в/в ЦФ
Частота побочных эффектов при различных видах поддерживающей терапии при волчаночным нефрите
Основные проблемы в лечении больных с волчаночным нефритом p Пожизненное наблюдение/лечение больных при строгом соблюдении выбранной стратегии и меняющейся тактики лечения p Частое наличие тяжелых гистологических вариантов нефрита при отсутствии клинических и серологических признаков активности p Возможность быстрой трансформации нефрита из легкого в тяжелый p Осложнения проводимой глюкокортикоидной и иммунодепрессивной терапии p Когда заканчивать иммунодепрессивную терапию? p Планирование беременности и лечение нефрита на ее фоне p Больные нередко не следуют врачебным назначениям (но только до рецидива болезни)
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА, ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ И БЕРЕМЕННОСТЬ
Влияние волчаночного нефрита на исход плода · Высокая частота аборта (в основном спонтанного) · Перинатальная смертность · 5 – 15% при неактивной СКВ · 20 – 50% при активной болезни в начале беременности · высокая при артериальной гипертензии, сниженной функции почек, нефротическом синдроме · особенно высока при антифосфолипидном синдроме (>50% ) · Задержка внутриутробного развития (10 – 30%) · Преждевременные роды · 40– 60% живых младенцев рождаются в сроки до 36 нед. Исследования 80 -90 гг.
ВОЛЧАНКА НОВОРОЖДЕННЫХ · Клинические проявления · транзиторный дерматит · гематологические нарушения · врожденный атрио-вентрикулярный блок (50% смертность) · Серология · La (SSB) и/или Rő (SSA) антитела в крови матери и плода
Неонатальная волчанка – кожные проявления
Акушерские осложнения при СКВ · Высокий риск артериальной гипертензии, индуцированной беременностью · Высокая частота протеинурии 30% · Высокая частота кесарева сечения 40% Дифференцирование причин артериальной гипертензии и протеинурии между обострением СКВ и акушерскими осложнениями представляет большие трудности Активация системы комплемента наблюдается у здоровых беременных, более выражена при
Влияние беременности на волчаночный нефрит l Серьезные осложнения могут быть даже у больных, которые были в полной ремиссии при зачатии l Беременность может пройти спокойно, если в течение 6 мес. перед зачатием не было никаких признаков активности (как системных, так и почечных) l В 20% случаев нефрит дебютирует во время беременности или непосредственно по ее окончании l Нередким бывает острое начало волчаночного нефрита с нефротическим синдромом и азотемией l Беременные с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом склонны к ОПН, вызываемой тромботической микроангиопатией
Ведение больных системной красной волчанкой в периоде беременности q Беременность планируется только при длительном отсутствии системных проявлений болезни, клинических и морфологических признаков активности нефрита q Незапланированная беременность не является основанием для увеличения дозы преднизолона q В родах (при аборте или оперативных вмешательствах) преднизолон назначается (или увеличивается) в дозе не менее 30 мг, сроком на 2 – 3 нед. q Беременность у больной с активным нефритом: q аборт является методом выбора в спасении не только почек, но и жизни больной q при отказе от прерывания беременности – активная терапия
ПОЗДНИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ СКВ
ИНФЕКЦИИ КАК ОСНОВНАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ БОЛЬНЫХ СКВ Автор Годы число больных число умерших Инфекция как основная причина смерти (n и %) Harvey et al, 19545 1949– 54 138 38 15 (39) Ginzler et al, 19786 1966– 76 223 55 20 (36) Rosner et al, 19824 1965– 78 1103 222 74 (33) Pistiner et al, 19912 1980– 89 464 26 5 (19) Janwityanuchit et al, 19937 1980– 89 537 77 23 (30) Nossent, 19933 1980– 90 68 22 11 (50)
ОТДАЛЕННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ СКВ p коронарный атеросклероз p остеопороз p злокачественные опухоли
Факторы риска атеросклероза у больных СКВ Bevra Hannahs Hahn, NEGM, Volume 349: 2379 -2380, Number 25
Кальцификация коронарных артерий (в%) у больных СКВ
Photograph of the patient's left thumb. Left panel: Periungual infection, suppuration, and diffuse swelling of the left thumb at presentation. Right panel: Six weeks after surgical wound debridement, nail removal, and withdrawal of sirolimus. Swelling and diffuse erythema have resolved, and regrowth of nail and (pink) tissue is demonstrated. Next figure | Figure and tables index BACK TO ARTICLE FROM: Sirolimus-associated chronic pyogenic periungual infection D L Raju and M Bitzan 2007
Скачать презентацию ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ С Боровой 2011 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ
2011 Волчаночный нефрит 172.ppt