Военная токсикология Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия

Военная токсикология. Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия. Судорожные яды Подготовила: студентка 502. 2 группы Пармоник М. А. г. Ханты-Мансийск, 2014 г

• Как, собственно, понятно из названия, данный вид веществ вызывает судороги, которые в тяжёлых случаях заканчиваются смертью, из за нарушений процессов торможения в нервной системе. Основной нейромедиатор торможения в нервной системе - ГАМК, гаммааминомасляная кислота.

Структура γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) • ГАМК - нейромедиатор в тормозных межнейрональных синапсах ЦНС животных и человека.

• В нервных клетках ГАМК образуется из глутаминовой кислоты, путём её декарбоксилирования ферментом декарбоксилазой глутаминовой кислоты (ДГК), в результате получается ГАМК. Разрушение же (катаболизм) ГАМК происходит под влиянием фермента ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) до сукцинатсемиальдегида (ССАД), который в свою очередь окисляется до янтарной кислоты, которая участвует в цикле Кребса. Оба ключевых фермента в метаболизме ГАМК - ДГК и ГАМК-Т, являются пиридоксальфосфатзависимыми, т. е. их кофактором, необходимым для нормальной работы, является витамин В 6.

• Теперь о том, что происходит с ГАМК после выброса в межсинаптическую щель. Помимо собственно связывания с ГАМК-А и ГАМК-В рецепторами, половина ГАМК захватывается клетками глии. Глиальный "запас" ГАМК очень важен, т. к. он расходуется в случае повышения содержания ионов калия в межклеточной жидкости, что наблюдается при гиперактивации нейронов.

Схема обмена ГАМК в ЦНС ЦТК - цикл трикарбоновых кислот; ГК - глутаминовая кислота; ДГК - декарбоксилаза глутаминовой кислоты; ГМАК-Т - ГАМКтрансаминаза; ССАД - сукцинатсемиальдегид

• Рецепторы ГАМК делятся на два вида: ГАМК-А, которые чувствительны к блокатору бикукулину, и ГАМК-В, которые чувствительны к агонисту баклофену. ГАМК-А рецепторы - хлорионофорные, напрямую сопряжены с каналом поступления хлора в клетку. ГАМК-В рецепторы сопряжены с калиевыми и кальциевыми каналами через G-белок, т. е. является метаботропным. Существуют ещё и ионотропные ГАМК-С рецепторы, но они изучены относительно мало и ранее считались лишь подтипом ГАМК-А.

Более всего в нервной системе распространены ГАМК-А рецепторы, следовательно стоит остановиться на их строении, что бы было понятно действие ядов.

Судорожные яды можно разделить на несколько категорий: • ингибиторы синтеза ГАМК • блокаторы высвобождения ГАМК • антагонисты ГАМК-рецепторов (они же - ГАМК-литики)

Первая группа судорожных ядов – ингибиторы синтеза ГАМК. Вот наиболее известные представители веществ этой группы: Построчно сверху вниз: • гидразин и НДМГ • семикарбазид и тиосемикарбазид • гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и тиокарбогидразид

• Наиболее токсичным из списка является тиокарбогидразид, наименее токсичным - изониазид, который используется как антибиотик в лечении туберкулёза. • Рассмотрим гидразин и НДМГ (несимметричный диметилгидразин), которые являются компонентами ракетного топлива.

Гидразин и НДМГ • LD 50 гидразина при парэнтеральном введении грызунам составляет 60 мг/кг, НДМГ - 33 мг/кг. При ингаляции паров в течении 4 часов смертельные дозировки таковы: гидразин - 0, 32 г/м 3, НДМГ - 0, 11 г/мг 3 При попадании в организм гидразин и НДМГ легко распределяются в органах и тканях, хорошо проходят ГЭБ. В организме они могут также связываться с уридином, фосфатами, ацетатами, в их метаболизме принимают участие специфические оксидазы.

• При лёгкой степени интоксикации у поражённого наступает возбуждение, ажитация, страх, бессонница. • Симптомы обычно проходят в течение суток. При дозировках, близких к смертельным, у человека наступают судороги, галлюцинации, психоз с бредом, рвота, брадикардия, коллапс. • Это может продолжаться в течении нескольких дней. Наблюдается также гемолитическое действие и поражение почечного эпителия.

Основной механизм действия гидразина: 1) снижение содержания пиридоксальфосфата, путём образования пиридоксальгидразона - конкурентного ингибитора пиридоксалькиназы

2) т. о. инактивируются ферменты, участвующие в синтезе ГАМК, т. к. их кофактором является пиридоксальфосфат 3) подавление тормозных процессов вследствие снижения содержания ГАМК 4) дополнительная сторона механизма - ингибирование моноаминоксидазы (МАО) и, как следствие, повышение содержания биогенных возбуждающих моноаминовых нейромедиаторов (серотонин, дофамин, норадреналин)

• Даже при отравлении большими дозами гидразина наблюдается лительный д скрытый период перед возникновением судорог, это связано с глиальными запасами ГАМК.

Антидотная терапия • Патогенетическая: 5% р-р пиридоксина (витамин В 6) из расчёта 25 мг/кг - 1/3 дозы в/в, 2/3 дозы - в/м. Для снятия судорог - диазепам в дозах 510 мг/кг или клозапин 50 -100 мг в таб.

Изониазид • В токсических дозах изониазид конкурирует с пиридоксальфосфатом за глутаматдекарбокс илазу. • Это приводит к угнетению синтеза ГАМК - тормозного медиатора ЦНС. В результате могут развиваться судороги, и в мышцах усиливается образование лактата. • Поскольку изониазид ингибирует и превращение лактата в пируват, может возникать не поддающийся лечению лактацидоз.

Токсикокинетика • • • Изониазид быстро всасывается, преимущественно в тонкой кишке. Его сывороточная концентрация достигает максимума через 1 -2 ч после приема. Объем распределения изониазида составляет около 0, 6 л/кг; препарат почти не связывается с белками. Главный путь элиминации - ацетилирование до ацетилизониазида, который гидролизуется до изоникотиновой кислоты. Примерно 15% изониазида выводится в неизмененном виде с мочой. Т 1/2 изониазида равен 1 -4 ч. Токсическая концентрация составляет 15 мкмоль/л (2 мг/л). Тяжелое отравление развивается при концентрации выше 30 -35 мкмоль/л (4 -5 мг/л).

Клиническая картина. Первые признаки отравления: тошнота, рвота, головокружение, дизартрия, сонливость, спутанность сознания - появляются через 30 мин после приема внутрь более 20 мг/кг изониазида. При тяжелом отравлении возможны: кома, угнетение дыхания, судороги, лактацидоз. Судороги обычно длительные и не купируются противосудорожными средствами. Если судорог нет, то лактацидоз не возникает.

Методы коррекции Срочно проводят мероприятия по удалению отравляющего вещества из ЖКТ и симптоматическую терапию. Изониазид хорошо адсорбируется активированным углем. Судороги иногда удается купировать бензодиазепинами и барбитуратами, но обычно они проходят только при введении пиридоксина. Диазепам и пиридоксин действуют синергично.

Пиридоксин вводят в/в в дозе, равной количеству принятого изониазида. Если это количество неизвестно, то назначают 5 г пиридоксина. Больным с судорогами его вводят в течение 5 мин, без судорог - в течение 30 мин. Введение пиридоксина может привести к быстрому прекращению судорог и коррекции метаболического ацидоза, однако сознание иногда восстанавливается лишь через несколько часов. При ацидозе может потребоваться бикарбонат натрия. При неполном эффекте или возобновлении симптоматики введение пиридоксина повторяют.

Выведение изониазида ускоряется при осмотическом диурезе и гемодиализе, однако в связи с высокой эффективностью пиридоксина в них нет необходимости.

Вторая группа судорожных ядов - ингибиторы высвобождения ГАМК. Типичный представитель - белковый экзотоксин столбнячной палочки, тетанотоксин.

Он состоит из двух частей: Цепь В - связывается со специфическими дисиалоганглиозидами нервных клеток и участвует в проникновении в клетку, в клетки других типов тетанотоксин не проникает. Цепь А - цинк-зависимая эндопептидаза, расщепляющая синаптобревин. Это и есть его, если можно так выразиться, активная часть - белок синаптобревин участвует в высвобождении везикул с ГАМК в межсинаптическое пространство. Следовательно, при расщеплении синаптобревина не происходит и выброса ГАМК. Действие токсина необратимо. Специфическим антидотом является противостолбнячная сыворотка и противостолбнячный гамма-глобулин - 100000 - 150000 МЕ

Принципы терапии Судороги снимаются ядрёной "нейроплегической смесью": 2, 5% р-р аминазина - 2 мл 2% р-р пантопона - 1 мл 2% р-р димедрола - 2 мл 0, 05% р-р скополамина - 0, 5 мл Через 30 минут - 5 -10 мл 10% р-р гексенала, бензодиазепины неэффективны

Третья группа антагонисты ГАМК: Они же - ГАМК-литики. Взаимодействуя с различными сайтами связывания ГАМК-рецептора они либо блокируют присоединение ГАМК к нему, либо изменяют его чувствительность. Наиболее известные ГАМК-литики: • Бикукуллин, • Пикротоксин - который на самом деле является эквимолярной смесью пикротоксинина и пикротина, • Тетрамин, он же дисульфотетраазаадамантан, он же ДСТА • Вещество Мидлтона, некорректное тривиальное название - норборнан • Данные соединения не применяются как отравляющие и используются лишь в биохимических исследованиях.

Существуют также фосфорорганические соединения с ГАМКлитической активностью: • Бициклофосфаты (БЦФ) • Бициклофосфиты • Бицикло-орто-карбоксилаты (БЦК) Токсичность первых двух (БЦФ) близка к токсичности зарина - LD 50 = 0, 05 мг/кг (конкретно - трет-бутилбициклофосфат). БЦФ и БЦК - труднорастворимые твёрдые вещества, их попадание в организм возможно, в основном, лишь в виде мелкодисперсного аэрозоля. Хорошо всасываются в ЖКТ. Скрытый период отравления - не более 30 минут.

Картина отравления начинается с тошноты, учащения дыхания, рвоты, беспокойства, иногда могут быть галлюцинации. Затем наступает дрожание конечностей, напряжение отдельных групп мышц и повышение температуры. Такое состояние продолжается несколько часов. При дозах, близких к летальным, буквально через несколько минут судорожный порог падает ниже плинтуса - каждое прикосновение или звук сопровождается непроизвольным сокращением мышц, поражённый падает, наступает непроизвольная дефекация и мочеиспускание, затем происходит остановка дыхания вследствие нарушения работы дыхательной мускулатуры.

Через 1 -2 минуты приступ прекращается, наступает период расслабления мышц сопровождаемый брадикардией. Потом приступ повторяется и через 5 -10 приступов наступает смерть от асфиксии и нарушения сердечной деятельности. Одним из самых токсичных ГАМК-литиков является норборнан (вещество Мидлтона) - LD 50 - 0, 07 -0, 2 мг/кг Он отличается длительным скрытым периодом (полтора часа) и длительным периодом перед наступлением летального исхода при смертельной интоксикации - 6 часов. При не смертельной интоксикации судорожный порог снижается на несколько суток.

Механизм действия ГАМКлитиков Как уже говорилось выше, заключается в прямом связывании с ГАМК - рецептором и его блокировании для связывания с ГАМК. С этой точки зрения норборнан является довольно интересным - не взаимодействуя ни с ГАМК - сайтом, ни с бензодиазепиновым, ни с барбитуратным сайтом, он действует грубо и прямо - блокирует сам ионофорный канал, делая терапию отравления практически бесполезной.

Для других случаев имеется несколько стратегий лечения: 1)Активация незатронутых ГАМК-рецепторов барбитураты и бензодиазепины. Минимизация процессов возбуждения в ЦНС путём воздействия на иные рецепторные системы - NMDA-антагонисты (МК 801, кетамин) 2)Подавления разрушения и обратного захвата ГАМК - ингибиторы ГАМК-Т (аминооксиуксусная кислота, вигабатрин) 3)Ускорение метаболизма токсических веществ путём введения индукторов микросомальных ферментов - например фенобарбитал повышает устойчивость к БЦФ на 3 и более суток. Источник - "Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита" С. А. Куценко