Вирусы наиболее мелкие формы живой материи (15- 400

Вирусы наиболее мелкие формы живой материи (15- 400 нм) вне клетки инертны и даже могут образовывать кристаллы Являются облигатными внутриклеточными паразитами, не содержат ферментов, ответственных за энергетический метаболизм, синтез вирусных макромолекул зависит от биосинтетических процессов в клетке. Существуют внеклеточно ( вирион=вирусная частица) или внутриклеточно (провирус)

Морфология бактериофагов

The host was a locally isolated Bacillus that was typed as B. thuringiensis www.virologyj.com/. ../4/1/21/figure/F1? highres=y

Bacteriophage T5 attacking an E. coli. Inset shows bacteriophage T4 injecting its DNA into E. coli. www.biosci.ohio-state.edu/.../Micro521

Этапы взаимодействия с клеткой хозяина Адсорбция Проникновение Раздевание Фаза исчезновения Синтез компонентов вириона Выход из клетки

Взаимодействие вируса с клеткой хозяина

А – прикрепление, адсорбция В - вход С - репликация гена D - экспрессия гена Е – сборка F - выход Направление противовирусной стратегии

Способы культивирования облигатных внутриклеточных паразитов

Особенности вирусных инфекций Могут вызывать продуктивную, абортивную и интегративную инфекции Возможна персистенция Почти всегда вирусемия Возможна злокачественная трансформация клетки хозяина Индукция выработки интерферонов Зараженные клетки погибают вместе с вирусами за счет АЗЦТ Могут паразитировать в клетках иммуной системы

Возбудители острых респираторных вирусных инфекций сем. Orthomyxoviridae – вирус гриппа сем. Paramyxoviridae – вирус парагриппа, респиратоно-синтициальный вирус сем. Picornaviridae – в.Коксаки, ЕСНО, риновирусы сем. Coronaviridae – коронавирусы сем. Reoviridae – реовирусы сем. Adenoviridae – аденовирусы

Orthomyxobiridae (греч. Orthos - правильный, myxa - слизь) Orthomyxovirus - вирусы гриппа ( фр.grippe - хватать) англ. Influenza придуманного средневековыми итальянцами «ifluentia” - болезнь в результате действия энергии звезд Грипп - острейшее заболевание, быстрое распространение Гиппократ -первые описания болезни 1173 -первая эпидемия зарегистрированная в Европе - глобальная эпидемия гриппа - последняя пандемия 1918 - Китай --первое сообщение о тяжелом гриппе вышло из Испании, не участвующей в ! Мировой войне ==«Испанка» С 1889 года поиски возбудителя 1933 - выделен вирус гриппа А ( Смит заболел гриппом и заразил смывами из своего зева африканского хорька) 1940 - выделен - вирус гриппа В 1947 - вирус гриппа С

Orthomyxovitus Сферическая форма, диаметр 80-120 нм, иногда нитевидные формы. 1% РНК (-РНК, двухспиральная , фрагментированная, 7-8 фрагментов ) 70% белок, 24% липиды, 1% углеводы Вирусы А, В, С имеют разные типосфечифические белки :NP ( связанный с РНК) РВ1 –транскриптаза, РВ2 (эндонуклеаза, откусывает кэп лт мРНК), РА –репликаза и М-матриксный (стабилизирующий структуру вириона) Липопротеиды и гликопротеиды-- клеточное присхождение + шиповидные отростки из гемагглютинина (H) и нейроминидазы (N)

АГ вируса гриппа Нейраминидаза У типа А -14 вариантов Гемагглютинин У типа А – 9 вариантов

Схематическое изображение вируса гриппа Схема сборки и выхода дочерних популяций вируса из клетки

Изменчивость вирусов гриппа выражена у А ( шифт + дрейф), вирусы В и С стабильны (дрейф) Антигенный дрейф - незначительные изменения Н-антигена, вызванные точечными мутации в гене Антигенный шифт - полная замена гена, приводящее к смене подтипа гемагглютинина или нейраминидазы

Особенности гриппа А Есть резервуар среди животных может вызывать пандемии и эпидемии (В только эпидемии) Более тяжелое течение заболевания чувствительность к ремонтадину Изменчивость (шифт и дрейф)

Грипп – огромная проблема здравоохранения 1. Высокая заболеваемость - ежегодно в результате от эпидемий (иногда пандемий) человекболеют более 5 млн человек 2. Умеренно-высокая летальность – до 500 тыс 20% умерших ранее не болели 3. Экономические потери (БЛ, лекарства, стпационарное лечение) – 86% экономических потерь от инфекционной патологии

Группы повышенного риска развития осложнений и увеличения летальности вследствие гриппа Все лица старше 60 лет.** Находящиеся в стационарных медицинских учреждениях или страдающие хроническими заболеваниями и вынужденные постоянно посещать медицинские учреждения. Взрослые и дети, страдающие заболеваниями почек, сахарным диабетом, хроническими легочными, сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая больных бронхиальной астмой. Взрослые и дети с иммунной недостаточностью, в том числе‚ ВИЧ-инфицированные и лица, получающие иммунодепрессанты. Дети и подростки (от 6 месяцев до 18 лет), получающие длительное лечение ацетилсалициловой кислотой (аспирин) и поэтому подверженные риску развития синдрома Рея. Беременные женщины, относящиеся к группам повышенного риска.

Несостоятельность иммунитета при инфекции вирусом гриппа Выраженная Т-клеточная иммунодепрессия Снижение уровня Ig Угнетение фагоцитарных реакций

Лабораторная диагностика: Материал для исследования: отделяемое из носа, глотки, кровь, риноцитоскопия, иммунофлюоресцентный мето, иммуно-электронная микроскопия. Вирусологическое исследование :заражение куриных эмбрионов, культуру тканей, белых мышей (реже) Выявление вируса: РИФ, ИФА Идентификация вируса: РСК, РГА, РТГА, ПЦР Нарастание титра АТ (метод парных сывороток)

Терапия ОРВИ «Ремантадин», «амантадин « Ремантадин в терапевтических дозах полностью блокирует фагоцитарную активность МФ и способствует персистированию вирусов в МФ и ЛФ Ингибиторы нейраминидазы : Тамифлю (озельтамивир) «Занамивир» (США) - лечение гриппа А и В «Оселтамивир» (США) - лечение и профилактика гриппа А и В Индукторы интерферона: «арбидол» (  Т- и В-Ф), «циклоферон», «амиксин», «ликопид» для лечения и профилактики ОРВИ и других вирусных инфекций «Анаферон» - содержит сверхмалые дозы антител к человеческому гамма-интерферону --усиливает фагоцитоз, выработку гамма-интерферонов , активность Т-эффекторов

Ремантадин - производное адамантана Ремантадин (альгирем - сироп для детей) блокирует процесс эндоцитоза вируса и высвобохдения нуклеиновой кислоты. Р. блокирует специфический матриксный белок вируса, в результате необратимо закрывается специфический йонный канал, нарушается диссоциация М белка и формирование и высвобождениенуклеокапсида. + нарушение процесса почкования с последующим выходом зрелого виреона. _ действует только на А , может формироваться устойчивость

Неспецифическая противовирусная терапия Препараты интерферона Естественного происхождения ??? Генноинженерные (рекомбинантные)_: реаферон, интрон А, реальдирон Комплексные препараты (рекомбинантные ИФН + цитокины): лейкинферон и другие. и его индукторов низкомолекулярных (неовир, камедон, циклоферон) высокомолекулярных (полудан, ридостин, госсепол).

Интерферон Нарушение процесса трансляции и сборки информационной РНК. Индуцирует синтез фермента протеинкиназы, которая фосфорелирует один из ингибирующих факторов трансляции. Опосредованно активирует нуклеазы, разрушающие свободные иРНК, поэтому все иРНК , не успевшие фиксироваться на мембране рибосом , подвергнутся разрушению. Побочные эффекты И. Гриппоподобный синдром, реже тромбоцитопения, лейкопения, аутоиммунные процессы

Интерфероны натуральные гликопротеины (видоспецифичные низкомолекулярные гликопротеины), вырабатываются организмом человека в ответ на инфекционную (вирусы, бактерии, грибы, паразиты) и онкологическую стимуляцию I типа II типа III типа Antiviral Strategies, Handbook of Experimental Pharmacology 189 c, 2009

Интерфероны I типа интерферон-α (alpha) с 13 подтипами интерферон-β (beta) интерферон-ω (omega) интерферон-κ (kappa) интерферон-ε (epsilon) интерферон-τ (tau) интерферон-λ (lambda) интерферон-ζ (zeta) Pestka et al. 2004 человека

Интерфероны II типа интерферон-γ (гамма) Wheelock, Sibley 1965

Интерфероны III типа IFN-λ1 IL-29 IFN-λ2 (IL-28A) IFN-λ3 (IL-28B) Dumoutier et al. 2003; Sheppard et al. 2003 МЫШИ, ПТИЦЫ, РЫБА

По происхождению ИФН бывают трех видов IFNα - лейкоцитарный, противовирусный (интерфероноген нуклеиновая кислота вирусов -- синтез нуклеаз, + белков + протеаз, препятствующих транскрипции и трансляции для вируса) IFNβ- фибробластный, противоопухолевый и противорвирусный Ifγ- иммунный, НК и активированные Тл, иммуномодулирующее действие, активация Мф, НК, угнетение ГЗТ

Интерфероны = многокомпонетная система, более 20 индуцибильных гликопротеидов ( отличие в структуре и биологической активности) Противоирусное, противоопухолевое, иммуномодулирующее действие активация фагоцитов, НК клеток ингибирование внутриклеточной репродукции вирусов и других облигатных внутриклеточных паразитов через систему синтеза нуклеиновых кислот Отменяет супрессию вируса на Т-клеточное звено Активируют Т-хелперы стимуляция В-лимфоцитов с последующей секрецией АТ

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ЭФФЕКТ ИНТЕРФЕРОНОВ активация протеинкиназ и образование низкомалекулярного ингибитора синтеза белков (2–5А–белка), стимулирующего эндонуклеазы, предотвращающих репликацию РНК-вирусов и синтез белков вируса стимуляция эндонуклеаз приводит к расщеплению клеток хозяина повышает фагоцитарную активность макрофагов, а затем и спонтанную токсичность натуральных киллеров (NK) ингибируют рост опухолей (myc, sys, ras) взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток

лимфобласты α –интерфероны фибробласты β –интерфероны Т- лимфоциты γ–интерфероны кератиноциты κ-интерфероны только у беременных τ - интерфероны

Paramyxoviridae (лат. рara - около) - сферическая форма 150-500 нм. Нуклеокапсид со спиральным типом симетрии , -однонетевая РНК, гемагглютинины и нейпрминедаза +-, F белок - белок слияния, (гемолитическое и цитотоксическое действие+ видоспецифические S ( нуклеопротеин) и Y антигены (гликопротеин) Paramyxovirus - вирусы парагриппа и паротита (свинки) Morbillivirus - вирусы кори и подострого склерозирующего панэнцефалита Pneumovirus - респираторно-синцитиальный вирус

Вакцины от гриппа

+ терапия гриппа Индукторы эндогенного интерферона Полимеры двуспиральной РНК : ларифан, ридостин Низкомолекулярные полифенолы : кагоцел, саврац, рагосин Синтетические препараты : полудан, полигуацил Низкомолекулярные соединения : амиксин, циклоферон, неовир Фармакологические препараты (спазмолитики и др.): курантил, папаверин, дибазол, кордарон, интенкардин, теофиллин ЦИТОВИР -3 - дибазол+ тимоген натрий ( идуктор интерферона + усиливает действие дибазола) + аскорбиновая кислота

Парагрипп (5 серотипов) -- репродукция в носоглотке -- вирусемия 10 % случаев ОРЗ, часто ложный круп Паротит -- (1 серотип) носоглотка-- околоушные железы через стенов проток кровь-- яички, яичники, поджелудочная и щитовидная железы --цнс У детей до года материнский антительный иммунитет через Живая вакцина + иммуноглобулин Корь (1 серотип) --носоглотка, вдп --кровь -- эндотелий кровеносных капилляров-- сыпь--снижение функциональной активности Т-лф -- ЦНС - смерть Живая вакцина и противокоревой Ig

Adenoviridae (выделены из аденоидов) Капсид с кубическим типом симметрии в форме икосаэдра+ нитевидные отростки Двунитевая , линейная ДНК, типоспецифические белковые антигены + гликопротеиновые нити=гемагглютинины тропен к слизистой оболочке дыхательных путей, кишечника, конъюнктивы и лимфоидной ткани. Может поражать эндотелий, фибринозные пленки и некроз, ПНЕВМОНИИ ГОСПИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ В ГЛАЗНЫХ КЛИНИКАХ Профилактика в США - ВАКЦИНА

Adenoviridae

Picornaviridae (+РНК) Вирус Коксаки ЕСНО – enteric cytopatogenic human orphans Риновирусы (p. Rhinovirus)

Нейровирусные инфекции Flaviviridae Arbovirus вирус весенне-летнего клещевого энцефалита (+РНК, мелкий , овальный , сложноустроенный, «в тоге») Rabdoviridae Lyssavirus вирус бешенства (-РНК, сложноустроенный, пуля) Picornoviridae Poliovirus вирус полиомиелита (+РНК, маленький, простой)