Вирусы гепатита В В Леонов Ханты-Мансийская государственная медицинская

Вирусы гепатита В. В. Леонов Ханты-Мансийская государственная медицинская академия

Известные вирусы гепатита человека Гепатиты

Вирус гепатита A (ВГA, HAV) Семейство: Picornaviridae Род: Вид: Hepatovirus Вирус гепатита А (HAV) Гепатиты

Морфология Безоболочечный Диаметр вириона 27 нм Икосаэдрический тип симметрии (60 субъединиц, каждая состоит из 5 протомеров) Протомер состоит из 4 полипептидов Геном: однонитевая +РНК Гепатиты

Морфология VP 1 – прикрепительная структура вириона, отвечающая за связывание с рецептором чувствительной клетки. Рецептором является макроглобулин клеток печени. На 5` конце вирусного генома находится белок (VPg) Все капсидные белки объединяют в понятие: «антиген вируса гепатита А» (анти-НАV). В природе существует один серотип НАV. Гепатиты

Репродукция Адсорбция на поверхности гепатоцитов Проникает в клетку путём виропексиса Трансляция вирусного генома и образование полипротеина Биосинтез -РНК генома, которая служит матрицей для синтеза +РНК цепей – точных копий вирусного генома и целого ряда м-РНК, которые служат матрицей для синтеза клеткой вирусных белков. Гепатиты

Патогенез Входные ворота – пищеварительный тракт Вирус локализуется в цитоплазме гепатоцитов Репликация вируса в гепатоцитах приводит к нарушению клеточного метаболизма, усилению перекисного окисления липидов, повышению проницаемости клеточных мембран, повреждению лизосом, нарушению энергетического обмена. Апоптоз в гепатоцитах Как правило, течение гепатита А благоприятное, а организм проводит адекватное уничтожение инфицированных гепатоцитов. Гепатиты

Эпидемиология Источник инфекции – больные острой формой (главным образом, с бесжелтушными вариантами болезни) Механизм передачи – фекально-оральный, главный фактор передачи – вода. Стерилизация: автоклавирование (120 о. С) 20 мин. , сухой жар – 1 час. Гепатиты

Клинические проявления Инкубационный период 15 -45 дней. Клиническое течение легкое. У большинства заболевших имеются лишь неспецифические симптомы: незначительное повышение температуры тела, слабость, головная боль, боль в животе, диарея. У детей до 5 лет (80%) – асимптоматическое. У взрослых клинические признаки наблюдаются у 50 -80% инфицированных. Молниеносные формы составляют от 0, 04 до 0, 1%, среди пожилых на фоне предшествующих хронических заболеваний печени. Персистенция вируса не встречается. Гепатиты

Лечение и профилактика Специфического лечения не существует. Пассивная иммунопрофилактика целесообразна у лиц, направляющихся в эндемичные регионы на короткий срок (человеческий иммуноглобулин в дозе 0, 02 мл на 1 кг массы тела около 3 месяцев с эффективностью 86%). Активная иммунизация осуществляется для групп повышенного риска: путешествующие в эндемичные регионы, воинские контингенты, воспитатели детских учреждений, медицинские работники, работники в сфере питания. Гепатиты

Лечение и профилактика Разработаны инактивированная, аттенуированная и рекомбинантная вакцины. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы следующие вакцины против гепатита А: ГЕП-А-ин-ВАК, Россия; ГЕП-А-ин-ВАК-ПОЛ, Россия; Аваксим фирмы «Авентис Пастер» , Франция; Вакта (25, 50 Ед. ) фирмы «Мерк, Шарп и Доум» , США; Хаврикс (720, 1440) фирмы «Глаксо. Смит. Кляйн» , Великобритания. Гепатиты

Лабораторная диагностика Обнаружение HAAg в фекалиях Определение анти-HAV Ig. M в сыворотке Определение анти-HAV Ig. G в сыворотке Анти-НАV Ig. G HAAg анти-HAV Ig. M анти-HAV Ig. G + Титр Ig. I/Ig. G Инкубационный период + - + + Клинически выраженный гепатит - Реконвалесценция - Постинфекционный период - 0 1 2 +/Анти-НАV Ig. M + 3 4 5 + 6 месяцы Гепатиты

Вирус гепатита B (ВГB, HBV) Семейство: Hepadnaviridae Род: Orthohepadnavirus Вид: Вирус гепатита В (HBV) Гепатиты

Морфология Гепатиты

Антигенная структура 1. HBs – поверхностный антиген Состоит из трех белков: HBs-S – главный антиген оболочки вируса (70%), имеет значение для сборки вириона HBs-M – функция неизвестна HBs-L – содержит полный HBs-S плюс дополнительную аминокислотную последовательность на N-конце, отвечает за связывание с рецептором, присутствует только в составе вириона. Секретируется в кровь Электронограмма НВV в крови Гепатиты

Антигенная структура 2. HBс – главный белок (кор-антиген) нуклеокапсида. В кровь не секретируется, в свободном виде не определяется 3. HBe – оболочечный антиген Секретируется в кровь 4. HBx – неструктурный белок-трансактиватор Секретируется в кровь Гепатиты

Репродукция 1. Адсорбция на гепатоцитах 2. Проникновение в клетку 3. Выход нуклеокапсида из фагосомы и проникновение в ядро 4. Образование комплекса ДНК-вируса с гистонами 5. Транскрипция клеточной РНК-полимеразой с образованием м-РНК (всего 6 м-РНК) 6. Транспорт рg. РНК в цитоплазму и соединение с капсидом 7. Синтез –ДНК-нити на pg. РНК (внутри капсида) 8. Разрушение pg. РНК и синтез на свободной нити ДНК второй дефектной нити 9. Сборка суперкапсида и выход из клетки Гепатиты

Репродукция Жизненные стратегии HBV: Репликативная инфекция Интегративная инфекция (интегративная вирогения) Гепатиты

Эпидемиология Источник инфекции – больные и здоровые носители (5% человеческой популяции) Механизм передачи – парентеральное инфицирование (проникновение в кровь через повреждения кожи и слизистых) Способы передачи: контакт с заражённой кровью (достаточно парентерального попадания 0, 0001 мл HBs-Ag позитивной плазмы в организм здорового человека) половой контакт трансплацентарное заражение плода инфицирование в неонатальном периоде (кормление ребенка, через слюну) Гепатиты

Патогенез Место первичной репликации неизвестно Гепатоциты (ч/з 2 нед. после инфицирования) репликация Экспрессия вирусных антигенов на мембране гепатоцитов Иммунологические реакции Осложнения цирроз печени карцинома печени Гепатиты

Патогенез Особенности патогенеза: HBV не обладает прямым цитопатогенным эффектом инфицированные гепатоциты атакуются и разрушаются в ходе защитных иммунологических реакций. клинический исход зависит от иммунной системы хозяина заражение вирусом провоцирует целый комплекс ответных иммунологических реакций хозяина антитела связываются с вирусными белками, в том числе белками оболочки, и способны элиминировать циркулирующие вирусные частицы HBs. Ag может быть опосредованно токсичен для гепатоцита, так как является сигналом, вызывающим агрессию цитотоксических Тлимфоцитов по отношению к гепатоцитам цитотоксические Т-лимфоциты способствуют развитию разной скорости апоптоза в гепатоцитах, вплоть до молниеносного течения вирус при интеграции в геном хозяина, меняет программу клетки по самоуничтожению инфицированных клеток на противоположную подавление апоптоза способствует хронизации процесса с Гепатиты перспективой онкотрансформации

Лабораторная диагностика С помощью ИФА определяют антигены и антитела в сыворотке крови обследуемых (серодиагностика) Серологические маркеры Клиническое значение HBs. Ag - поверхностный антиген вируса Указывает на инфицированность вирусом Анти-HBs антитела Указывают на защиту от инфекции HBe. Ag - оболочечный антиген Указывает на репликацию вируса в гепатоцитах и высокую контагиозность крови Анти-HBe антитела Указывают на начало стадии реконвалесценции HBc. Ag – ядерный антиген Указывает на репликацию вируса в гепатоцитах. Обнаруживается только при исследовании биоптатов и при аутопсии. В крови в свободном состоянии не выявляется Анти-HBc антитела Важный диагностический маркер, особенно при отрицательных результатах выявления HBs. Ag HBV (частицы Дейна) Указывают на репликацию вируса, обнаруживаются с помощью электронной микроскопии

Лабораторная диагностика Гепатиты

Лечение и профилактика СТРАТЕГИЯ НЕМЕДЛЕННОЙ ЗАЩИТЫ от ГЕПАТИТА В – ПАССИВНАЯ ЭКСТРЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА – ИММУНОГЛОБУЛИН. 1. Иммуноглобулин человека для внутривенного введения ГЕПАТЕКТ (антитела против вируса гепатита В 50 МЕ) невакцинированные и имевшие контакт с вирусом - дети, родившиеся от матерей с гепатитом В ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ используют интерфероны и индукторы ИФ, а также пэгилированные интерфероны. 1. Ламивудин, аденовир (нуклеозидные аналоги, мишень обратная транскриптаза) подавляет HBV-репликацию. 2. Рибавирин (нуклеозидный аналог) обладает широким спектром активности: ингибирование ДНК- и РНК-полимераз, подавляет кэпирование вирусспецифических м. РНК и др.

Лечение и профилактика Активная профилактика Действующим началом всех вакцин является HBs. Ag, полученный на основе пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Вакцина содержит адъювант и стабилизатор, хранится при 2 -8 о. С, без замораживания.

Вирус гепатита D (ВГD, HDV) НDAg НBs РНК Семейство: Togaviridae Род: Deltavirus Вид: Вирус гепатита D (HDV) Гепатиты

Особенности репродукции HDV «заставляет» ДНК зависимые РНК полимеразы хозяина работать как РНК зависимые РНК полимеразы РНК HDV выполняет аутокаталитическую функцию, расщепляя мультимерный предшественник генома на фрагменты Гепатиты

Эпидемиология Дельта-вирусный гепатит встречается только у HBVинфицированных Источник инфекции – больной острой или хронической формой инфекции, протекающей как манифестантно, так и субклинически. Наибольшее число инфицированных – среди наркоманов, больных гемофилией. Высокий риск заражения при половых контактах. Гепатит D – это острая коинфекция или суперинфекция (наслоение острого гепатита Д на хроническую HBVинфекцию). Возможны печеночная недостаточность, хронический активный гепатит, цирроз. Летальность при суперинфекции достигает 5 -20 %. Возможно формирование хронического гепатита.

Лабораторная диагностика Серологические маркеры: антитела класса Ig. M к HDV указывают на репродукцию вируса в организме. Серологическая диагностика: Выявление антител класса Ig. M к HDV, указывающих на репродукцию вируса в организме с использованием ИФА. Молекулярно-генетические методы: Выявление генома вируса с использованием ПЦР и молекулярной гибридизации.

Вирус гепатита C (ВГC, HCV) Семейство: Flaviviridae Род: Hepacivirus Вид: Вирус гепатита С (HCV) Гепатиты

Морфология Е 1(gp 31) и Е 2(gp 70) гликопротеины обеспечивают связывание вируса с клеткой и проникновение в нее. С(core) белок капсида участвует в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК, возможно, в подавлении генной транскрипции в ядре. Гепатиты

Морфология NS 2 и NS 3 – вирусные протеазы NS 5 – РНК-полимераза UTR – последовательность Гепатиты

Репродукция 1. 2. 3. 4. Адсорбция (рецепторы CD 81). Проникновение в клетку посредством эндоцитоза. Выход –РНК и синтез м-РНК. Синтез полипротеина (3011 аминокислот), который расщепляется на 3 структурных и 7 неструктурных белков. 5. Репликация вирусного генома. Процесс репликации протекает с большим количеством «ошибок» Образуется большое число разных генотипов и субтипов в последствии формирующихся в квазивиды вируса Наиболее изменчивы области кодирующие оболочечные белки Е 1 и Е 2 (антигенный дрейф). Это определяет длительную персистенцию вируса в организме. Наиболее стабильны нетранслируемые 5' и 3’- участки 5'NTR и 3'NTR. 6. Морфогенез вириона и выход из клетки Гепатиты

Антигенная вариабельность Особенность НСV – его генетическая неоднородность, которая соответствует высокой частоте спонтанных мутаций. 1. На основании различий нуклеотидных последовательностей области NS 5 выделяют 76 различных штаммов вируса. 2. По различиям нуклеотидных последовательностей в области ядра вируса выделяют 6 основных генотипов и около 100 субтипов. Течение болезни, ее исходы, эффективность лечения, а также диагностика и (в будущем) вакцинопрофилактика зависят от генотипа HCV. В России чаще всего регистрируются генотипы 1 а, 1 b, 2 а, 3 а. Гепатиты

Эпидемиология Источник инфекции – больные острыми и хроническими формами, носители (3% человеческой популяции) Механизм передачи – парентеральное инфицирование Главный фактор передачи – кровь (группа риска – медицинские работники, больные гемофилией и на гемодиализе) Правило трех: Риск шприцевого заражения определяется следующими цифрами: HBV 30% : НСV 3% : ВИЧ 0, 3% НСV неодинаково распространен даже в пределах одной страны (0, 6% - Северные регионы, 3% - Южная Сибирь, Дальний Восток) Гепатиты

Патогенез гепатита С обусловлен прямым цитотоксическим эффектом НСV и иммунопатологическими механизмами. Белок капсида обнаруживается в ядре и способен угнетать генную транскрипцию. НСV обладает тропизмом к гепатоцитам, лимфоцитам периферической крови, эпителиальным клеткам ЖКТ, клеткам нервной системы. Гликопротеин Е 2 связывается с рецептором клеток СD 81. Отсюда наличие внепеченочных резервуаров вируса. Гепатиты

Патогенез Механизмы персистенции HCV: Антигенная гипервариабельность HCV-вирионы ассоциированы с ЛПНП и ЛПОНП НСV также, как и HВV подавляет способность клеток к апоптозу, что препятствует выведению вируса из организма. Антиинтерфероновая активность Репродукция вируса в лимфоидной ткани Гепатиты

Статистика заболевания НСV Инфицированные вирусом гепатита С 85% Персистирующая инфекция Болезнь протекает бессимптомно и большинство не подозревает о заболевании 30% Развивается серьезное хроническое поражение печени 1 -5% Смерть от цирроза или рака печени

Патогенез Инкубационный период при HCV-инфекции составляет 12 недель. Клиническая картина острой инфекции отличается малой выраженностью симптомов (у 85 -90% - без желтухи). Переход в хроническую форму имеет место у 50 -75% больных острым гепатитом. У 20 -25% больных с хроническим гепатитом отмечено формирование цирроза печени (особенно при генотипе возбудителя 1 b и 1 a). Клиническая картина хронического гепатита характеризуется как патологией печени, так и разнообразными внепеченочными поражениями (у 40% больных). Внепеченочные проявления: • эндокринные (гипер- и гипотиреоз), • гематологические (криоглобулинемия), • кожные (мультиформная и узловатая эритема, крапивница), • суставные (артриты, артралгии), • почечные (гломерулонефрит), • аутоиммунные. Гепатиты

Лечение и профилактика ЛЕЧЕНИЕ: интерфероны, индукторы интерферонов, химиопрепараты, иммуномодуляторы. Индукторы интерферона: ЦИКЛОФЕРОН, НЕОВИР, АМИКСИН. Индукторы интерферона и иммуномодуляторы: ГЕПОН, ПОЛИОКСИДОНИЙ, ТИМОГЕН. Эффект терапии зависит от генотипа вируса: у больных со 2 и 3 генотипом HCV – легко лечится, 1 генотип – трудно поддается лечению. ВАКЦИНЫ против HCV не разработаны, ведется поиск эффективных специфических иммуноглобулинов. Гепатиты

Лабораторная диагностика Серологический метод: Обнаружение антител против НСV методом ИФА. Молекулярно-генетический метод: Выявление РНК НСV в ПЦР в режиме реального времени с определением величины вирусной нагрузки и отдельных генотипов этого вируса. Вспомогательное значение имеет обнаружение повышения активности аминотрансфераз в 5 -10 раз в крови заболевших Важную роль в диагностике хронического НСV играет гистологическое исследование биоптатов печени. Гепатиты

Титр Лабораторная диагностика Гепатиты

Вирус гепатита Е (ВГЕ, HЕV) Семейство: ? Род: Hepavirus Вид: Вирус гепатита E (HEV) Гепатиты

Вирус гепатита Е (ВГЕ, HЕV) Источник инфекции – только человек, возбудитель выделяется с испражнениями (энтеральная инфекция) Распространение HЕV ограничено странами жаркого и тропического поясов Основной путь передачи – водный Инкубационный период – 2 -9 недель Клиника напоминает гепатита А. Течение в основном доброкачественное и заканчивается самоизлечением. У беременных отмечают тяжёлые формы со смертельным исходом до 15 -20% (особенно при инфицированности в третьем триместре беременности). Персистенция НЕV не встречается. Постинфекционный иммунитет стойкий и пожизненный. Гепатиты

Вирус гепатита G (ВГG, HGV) Семейство: Flaviviridae Род: Hepacivirus Вид: Вирус гепатита G (HGV) Гепатиты

Вирус гепатита G (ВГG, HGV) Дефектный вирус (по капсидным белкам) для своего капсида использует белки ещё не открытых вирусов или клеточные белки Вирус способен к персистенции, но редко ведет к хронической патологии - здоровое носительство Гепатиты