Вирусные гепатиты Возбудители гепатитов ВГА HAV 1973

Механизмы и пути заражения 1 гр. ВГА, ВГЕ Механизм: фекально-оральный Пути: - водный - пищевой - контактно-бытовой 2 гр. ВГВ, ВГС, ВГД Механизм: кровно-контактный Пути: - парентеральный - половой - инфицирование от матери к ребенку трансплацентарное в родах после родов

Гепатит В

Вирус гепатита В Семейство Hepadnaviridae Геном ДНК, 3200 пн

Распространенность ГВ • В мире около 2 млрд. 100 млн. человек инфицированы ВГВ • Ежегодно инфицируется около 2 млн. • Ежегодно в мире от последствий ГВ погибает около 2 млн. чел. , причины: - фульминантный гепатит - хронический гепатит - цирроз - гепатокарцинома В России около 5 млн. чел. инфицированы ВГВ

Вирус гепатита В Оболочка (HBs. Ag) Нуклеокапсид (HBc. Ag) ДНК (~3200 пн) Полимераза

Вирус гепатита В • ДНК-содержащий гепадна-вирус • Внешняя оболочка HBs. Ag имеет рецептор, состоящий из полимеризованного человеческого альбумина для прикрепления HBs. Ag к аналогичному альбуминовому рецептору на поверхности гепатоцита. • Внутрення оболочка - капсид - представлена НBc. Ag • HBe. Ag- секреторный, отражающий степень вирусной репликации

Факторы распространения ВГВ в популяции • Устойчивость • Инфицирующая доза 0, 0001 мл • Преимущественно естественные пути инфицирования: - половой (57%) - от матери к ребенку

Риск перинатального инфицирования при ГВ • Репликативная инфекция (HBs. Ag+, HBe. Ag+, ДНК +) – 80 -90% • Нерепликативя инфекция (HBs. Ag+, HBe. Ag-, ДНК -) – 2 -15%

Другие пути передачи ГВ - кровно-контактное бытовое инфицирование - 7% в год - инфицирование в медицинских учреждениях – 2, 3 % - неустановленный источник инфицирования – 33%

Основные группы риска инфицирования HBV Реципиенты донорской крови Лица с беспорядочными половыми связями Медицинский персонал Новорожденные от вирус-инфицированных матерей Инъекционные наркоманы Заключенные и обитатели детских домов и домов для престарелых

Строение ВГВ ДНК-полимераза HBs. Ag HBx. Ag HBcor. Ag HBe. Ag

Тропность ВГВ чаще всего поражает печень, но вирусная ДНК и белки также обнаруживаются в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и мононуклеарах периферической крови Периферические мононуклеары могут быть первыми мишенями при HBV инфекции ВГВ реплицируется на очень высоком уровне только в клетках печени и под влиянием стероидных гормонов. Риск развития хронического гепатита, формирования гепатомы для мужчин больше, чем для женщин, у которых уровень стероидных гормонов ниже

ПАТОГЕНЕЗ HBV-ИНФЕКЦИИ Вирусная репликация Проявления болeзни Повреждениe ткани Иммунный отвeт Факторы хозяина и окружающей среды Фиброз Tрансплантация или смерть Цирроз (алкоголь, коинфекция и др. ) ГЦК Adapted from Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC

Патогенез и клинические формы гепатита В Фазы патогенеза Клинические формы гепатита В Репликация 1. Острый 2. Фульминантный 3. Подострый 4. Хронический 5. Латентный Интеграция 1. ”Носительство” HBs. Ag 2. Хронический

Маркеры гепатита В Показатели репликации Антительные маркеры HBs. Ag HBe. Ag Ig M anti-HBcor ДНК HBs. Ab HBe. Ab anti-HBcor

Диагностические маркеры ВГВ HBs. Ag острая, хроническая инфекция Анти-HBs перенесенная инфекция, поствакцинальные антитела маркер активной репликации Анти-HBcor Ig. M Анти-HBcor Ig. G HBe. Ag Анти-HBe ДНК-HBV ДНК-полимераза перенесенная инфекция, хроническая инфекция активная репликация возможно завершенная репликация, хр. инфекция ВГВ активная репликация

Патогенез и клинические формы гепатита В Фазы патогенеза Клинические формы гепатита В Репликация 1. Острый 2. Фульминантный 3. Подострый 4. Хронический 5. Латентный Интеграция 1. ”Носительство” HBs. Ag 2. Хронический

Министерство здравоохранения и социального развития ПРИКАЗ № 673 от 30. 10. 2007 О внесении изменений в приказ № 229 • Вакцинация против ВГВ проводится - по схеме 0 -1 -2 -12 новорожденным детям из групп риска • - по схеме 0 -3 -6 всем детям, не относящимся к группе риска • Первая вакцинация в первые 24 часа жизни ребенка • Дети от 1 до 17 лет, взрослые от 18 до 55 лет, не привитые ранее - по схеме 0 -1 -6

Плановая вакцинация по эпидпоказаниям • • • по схеме 0 -1 -6 Медицинские работники, имеющие контакт с кровью Лица занятые в переработке донорской крови Студенты мед. институтов и училищ до начала производственной практики Больные на гемодиализе или получающие гемотрансфузии Члены семей больных гепатитом В Внутривенные наркоманы

Экстренная вакцинопрофилактика Первая вакцинация не позднее 12 часов после контакта с возбудителем, затем по схеме 0 -12 -12 • Медицинские работники после возникновения риска инфицирования не привитые раньше • Половые партнеры больных ГБ после незащищенных сексуальных контактов

Ускоренная вакцинация от ГВ • По схеме 0 -7 -14 -21 дни затем ревакцинация через 12 мес. • Проводится с целью подготовки к плановым операциям у не вакцинированых пациентов

Вакцины, используемые для профилактики ГВ • Энджерикс В - вакцина бельгийского производства (по 10 и 20 мкг). Взрослая дозировка с 19 лет и взрослых. • Эувакс В - (Южная Корея +Франция). Детская доза применяется до 15 лет включительно. • HB-Vax-II ("Эйч-Би-Вакс-2") – (США-Голландия). Дозировки - по 2, 5 (дети до 11 лет), 5 (дети и подростки до 19 лет), 10 (взрослые) и 40 (для пациентов на гемодиализе) мкг. • Вакцина против гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая - российская вакцина. • Эбер-Биовак - производство Института Эбер (Куба) и российского НПО "Вирион". • Шанвак В - вакцина производства (Индия). • Бубо-М - комбинированная (АДС-М+Геп. В) для профилактики у подростков. • Бубо-Кок - комбинированная (АКДС+Геп. В) вакцина для сочетанной профилактики дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В у детей в возрасте от 3 мес. до 6 лет. • Все дрожжевые вакцины против гепатита В взаимозаменяемы.

Относительные противопоказания к вакцинации • Острые лихорадочные заболевания или обострение хронического заболевания • Непереносимость дрожжевых белков • Реакция на предыдущую дозу вакцины

Предвакцинальный скрининг • HBs. Ag • Анти-HBcor • Анти-HBs кол-во

Поствакцинальный скрининг • Спустя 4 -6 недель после окончания вакцинации: • Анти-HBs кол-во: • - если титр Анти-HBs > 100 МЕ/мл вакцинация успешна

Вирусный гепатит С ВГС (HCV) открыт в 1989 г. М. Хоутоном РНК-содержащий Диаметр около 50 нм Семейство Флавивирусы Род Гепацивирусы Инактивирутся при t 60 гр. - 30 мин. 100 гр. - 2 мин.

Распространенность ГС • В мире около 500 млн. человек инфицированы ВГС • В России около 5 млн. • В США около 4 млн. , ежегодно инфицируется около 170 тыс. чел. • У 85% инфекция приобретает хроническое течение • У 20% формируется цирроз • У 1/5 прогрессирует в рак

Эпидемиология 500 млн инфицированных HCV в мире Зап. Европа 5 M США 3 -4 M Россия Вост. около 5 млн Дальний Европа 10 M Африка 30 -40 M Южная Америка 12 -15 M Восток и Азия 60 M ЮВ Азия 30 -35 M Австралия 0. 2 M

Последствия ГС • В США от хронических заболеваний печени, связанных с ВГС ежегодно умирает 9 -10 тыс. человек (второе место после алкогольных поражений печени) • В ближайшие 10 -20 лет это количество увеличится в 3 раза и превысит смертность от СПИДа

Факторы риска инфицирования ВГС • • • Инъекции Гемотрансфузии Донорство Работа в медицинских учреждениях Половые контакты

Риск инфицирования медицинских работников • • Медицинские работники инфицированы: ВГС в 1 - 6% ВГВ в 29 - 33% Частота инфицирования ВГС после травматизации: -при исследовании анти-HCV 0 -7% -при исследовании РНК HCV 10%

Риск инфицирования ВГС (продолжение) • Половым путем 15 -20% • Кровно-контактное бытовое инфицирование 4% • Инфицирование ребенка от матери 625%

Структурные элементы ВГС

Геном вируса гепатита С 1 5’-- 342 9374 ГЕНОМНАЯ РНК UTR 9401 UTR ТРАНСЛЯЦИЯ H 2 N- C E 1 1 E 2 NS 3 NS 4 NS 5 A/B -COOH 3011 ПОЛИПРОТЕИН ПРОТЕАЗА C E 1 Core E 2 Envelope glycoproteins Структурные белки NS 2 Metalloprotease NS 3 Protease & Helicase NS 4 NS 5 RNA polymerase Неструктурные белки --3’

Особенности ВГС • Чрезвычайно высокая изменчивость: 6 генотипов, более 100 субтипов • ВГС по сравнению с ВГВ и ВИЧ имеет более короткий период полураспада частиц и более высокий уровень продукции: -ВГС – 3 часа и 1, 1*1012 вирионов в день -ВГВ – 24 часа и 1, 1*1011 вирионов в день -ВИЧ – менее 6 часов и 1, 1*1010 вирионов

Генотипы и субтипы HCV 2 5 1 4 3 6 P. Simmonds, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001; 356: 1013 -26

Генотипы HCV в мире HCV sequence database http: //hcv. lanl. gov/content/hcvdb/HTML/Tools. Outline. html

Особенности ВГС (продолжение) • Множество вариантов вируса “квазивиды” • “Ускользание” из-под иммунного надзора – неэффективный иммунный ответ • Длительная персистенция в организме

Патогенез ГС • Вирус тропен к: - гепатоцитам - периферическим мононуклеарам - стромальным клеткам костного мозга • В клетке: - репликативная фаза (ПЦР+) - нерпликативная фаза (ПЦР-) • Обладает прямым цитопатическим действием на клетки

Клиника гепатита С • Острый гепатит С 10 -15% • Хронический гепатит С 85 -90% - репликативная фаза (ПЦР+) - нерепликативная фаза (ПЦР-)

Течение ВГС-инфекции Острый гепатит С 15 100 85% 85 Выздоровление Хронизация 80% 68 20% 17 Хрон. гепатит 20% 4 Компенсир. (H. Alter, 1998) 20 – 30 лет 15% Цирроз 75% 13 Декомпенсир.

Острый гепатит С • Инкубационный период: 5 -12 недель (в среднем 7 недель) • У 25% больных желтуха (10 -20 дней) • Явления астено-вегетативного синдрома • Ал. АТ нарастает постепенно к 7 -8 неделе • РНК ВГС в крови через 1 -2 нед. после инфицирования • Анти- HCV могут не выявляться

Исходы острого ГС • Выздоровление у 20% больных: - нормальный уровень Ал. АТ не менее 6 -12 мес. - исчезновение РНК ВГС и ее отсутствие не менее 6 -12 мес. - анти-HCV могут сохраняться до 2 -х лет • Хронический гепатит С

Прогрессирование хронического гепатита С • Медленное: более 30 лет до цирроза • Быстрое: менее 10 лет до цирроза • Относительно стабильное: от 10 до 30 лет Факторы прогрессирования: - геном 1 В - возраст старше 45 лет - инфицирование ВГА, ВГВ, ВИЧ и др. - токсические воздействия (алкогольные поражения)

Хронический гепатит С • Печеночные проявления 55 -60%: - гепатомегалия - спленомегалия - повышение Ал. АТ

Внепеченочные проявления ГС • Смешанная криоглобулинемия (42 -96%) клинические проявления у 10 -42%: слабость, артралгии, васкулит, с-м Рейно, артериальная гипертония, поражение почек • Эндокринные: тиреоидит, гипертиреоз, гипотиреоз • Гематологические: тромбоцитопения, апластическая анемия, В-клеточная лимфома • Кожные поражения: поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, узловая эритема • Гломерулонефрит

Диагностика ВГС • • Анти-HCV Ig M aнти-HCV РНК ВГС в ПЦР Анти-NS 3, NS 4, NS 5 Генотип вируса 1 b и др. Вирусная нагрузка или количественная ПЦР NS 3 в клетках печени иммуногистохимически ИГА и стадия фиброза морфологически

Диагностика хронической HCV-инфекции Anti-HCV+ HCV-РНК+ АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, альбумин, билирубин Генотип HCV, уровень виремии Биопсия печени

АЛТ – основной (но не единственный) биохимический показатель активности ХГ-С АЛТ Норма 40 -45% Повышенная 10 -20% 55 -60% Стойко нормальная 25 - 35% Можно ли говорить об отсутствии гепатита? БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ

АЛТ – основной биохимический показатель активности ХГ-С Стойко нормальная АЛТ 25 - 35% Биопсия печени F 0/F 1 75% F 2/F 3 24% F 4 1% У КАЖДОГО ЧЕТВЕРТОГО БОЛЬНОГО ИМЕЮТСЯ ВЫРАЖЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Больные хроническим гепатитом С не требуют лечения, если: • • Нет клинических проявлений Нет маркеров репликации Ал. АТ не выше 2 -х норм Отсутствуют УЗИ признаки хронического гепатита • Фиброз меньше 2

Показания к противовирусному лечению • • • Клинические проявления Наличие репликации вируса Повышение Ал АТ более 2 -х норм УЗИ признаки хронического гепатита Фиброз в стадии 2 и выше

Противопоказания к противовирусному лечению ГС • • • Декомпенсированный цирроз печени Аутоиммунные проявления (в т. ч. тиреоидит) Тяжелый панкреатит Сахарный диабет Сердечная недостаточность Бронхиальная астма Тромбоцитопения Заболевания ЦНС Беременность