Вирусные гепатиты Вирусный гепатит В Структура

Вирусные гепатиты

Вирусный гепатит В

Структура вируса ГВ

Генотипы вируса гепатита В B S-X 97850 -B G S-D 00331 -B S-M 54923 -B S-AB 010289 -B S-AB 033554 -B F AB-064310 -G-470 S-AF 160501 -G AF 405706 -G-470 S-U 91831 -F S-U 91808 -F S-U 91818 -F AY 090455 -F-470 S-X 51970 -A-ref S-AB 014370 -A S-AF 090840 -A AY 090460 -H-470 AY 090454 -H-470 AY 090457 -H-470 A S-S 50225 -A H C S-AB 014360 -C S-X 52939 -C S-X 75657 -E E S-M 12906 -C S-L 24071 -E S-D 12980 -C S-D 50519 -C S-L 29017 -E S-X 75664 -E S-X 97848 -D S-X 02496 -D S-AB 033558 -D S-X 65259 -D 0. 01 S-Z 35716 -D Okamoto H. , 1988; Norder H. , 1992; Magnius L. , 1995; Stuyver L. , 2000; Arauz-Ruiz P. , 2002. D

Распространенность генотипов HBV CD F BA A D H D E H A F B C

HBV устойчив: HBV устойчив во внешней среде. При замораживании до температуры -20°С он сохраняет инфекционность до 15 лет, устойчив при размораживании и повторных замораживаниях. Он сохраняет активность при температуре 30 - 32°С в течение 6 мес. Выдерживает кипячение в течение 30 -40 мин. Он теряет способность вызывать заражение при автоклавировании при температуре 120°С через 45 мин, стерилизации сухим паром при температуре 180°С в течение 60 мин, а также при прогревании при температуре 60'С в течение 10 ч. Он не чувствителен к кислым значениям р. Н, но разрушается в щелочной среде. Губительно действуют на вирус перекись водорода, хлорамин, формалин, фенол.

Патогенез НВV-инфекции l (пути развития инфекции) Интегративный l Репликативный обусловливает развитие болезни. При этом ядре вирусная ДНК интегрирует с гепатоцита происходит репликация вирусной ДНК при участии ДНК-полимеразы. В ДНК гепатоцита, что цитоплазме параллельно идет синтез приводит к изменению его белковых компонентов вириона и его сборка. функции, но Процесс носит несбалансированный жизнеспособность клетки не характер, в результате чего наряду с полноценными вирусами образуются нарушается. дефектные вирусные частицы и избыточные В крови можно обнаружить оболочечные структуры. неинфекционные «пустые» Все эти образования выбрасываются в кровь, частицы, т. к. HBs. Ag, обеспечивая вторичную генерализацию (вторичную вирусемию). При этом образуясь в цитоплазме полноценные частицы Дейна инфицируют гепатоцита в избыточном новые и новые клетки печени, способствуя количестве, поступает в распространению процесса в печени. кровь; болезнь не Особенностью ВГВ является то, что активность развивается, формируется процесса гибели клеток зависит главным образом от интенсивности иммунных реакций. носительство; Приводят в действие иммунные механизмы находящиеся в крови вирусы, их компоненты, а в дальнейшем – фрагменты разрушенных клеток и другие факторы.

Иммунологические аспекты патогенеза при ОВГВ Продукция ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-4 Стимуляция макрофагов Активация Т-клеток TNF Стимуляция NK-клеток ИЛ-1 антиген ИЛ-6 Экспрессия СD 54 эндотелиальными клетками Белки острой фазы Дифференциация ЦТЛ Экспрессия АГ ГКГ на фибробластах Стимуляция плазмоцитов Синтез иммуноглобулинов Продукция ИЛ-8 Хемотаксис и активация ПМЯЛ и Т-клеток

Длительность отдельных периодов болезни и исходы при ГВ Инкубационный период – 1, 5 - 6 мес; Период клинических проявлений: - преджелтушный – 3 дня – 3 нед; - желтушный – 3 -5 нед; - восстановительный – 3 – 6 мес и более Исходы: - выздоровление; - вирусоносительство; - хронический гепатит; - гепатоцеллюлярная карцинома.

Клиническая классификация ГВ I. По цикличности течения А – циклические (самолимитирующиеся), острые формы острый вирусный гепатит с преобладанием цитолитического компонента острый вирусный гепатит с преобладанием холестатического синдрома затяжная форма вирусного гепатита В Б – ациклические формы молниеносный (фульминантный) гепатит В хронический гепатит В степени активности процесса: - с минимальной активностью (так называемое хроническое вирусоносительство и хронический персистирующий гепатит В) - со слабо выраженной активностью - с умеренно выраженной активностью - с высокой активностью процесса фазы вирусной инфекции: * репликативная * интегративная ведущие синдромы: - цитолитический - холестатический

Клиническая классификация ГВ ІІ. По степени выраженности симптомов субклиническая, стертая, безжелтушная, желтушная III. По степени тяжести заболевания легкая, средней тяжести, тяжелая IV. По осложнениям: специфические осложнения - острая печеночная недостаточность - геморрагический синдром - портальная гипертензия - отечно-асцитический синдром - обострения и рецидивы ГВ неспецифические осложнения - суперинфекция (вирусная, бактериальная) - активизация эндогенной инфекции (вирусно-бактериально-грибковая ассоциация) - обострение сопутствующих заболеваний V. По исходам: выздоровление - полное - с остаточными явлениями смерть - как следствие острой печеночной недостаточности - цирроза печени - гепатоцеллюлярной карциномы.

Типы преджелтушного периода при ГВ Артралгический; l Диспепсический; l Аллергический; l Астеновегетативный; l Гриппоподобный; l Смешанный. l

Клинические проявления желтушного периода ОВГВ: l Интоксикация обычно выражена сильнее (нередко соответствует среднетяжелому течению). В большинстве случаев астеновегетативный синдром, отсутствие аппетита сохраняются в течение всего периода нарастания желтухи. В этот период больных беспокоит слабость, раздражительность, нарушения глубины сна и его продолжительности, снижения аппетита, тошноты и рвоты. l Кожный зуд, наблюдается у 1/4 -1/3 больных, может быть связан с аллергическими проявлениями либо холестатическим компонентом. l У большинства больных удается пальпировать увеличенную не только печень, но и селезенку. Поверхность печени гладкая, консистенция плотноэластическая. Нередко значительнее увеличивается левая доля печени. Язык длительное время обложен серым или желтоватым налетом, суховат. Пальпация живота чувствительна или болезненна в области печени и селезенки.

l Больных беспокоят чувство тяжести или распирания в эпигастральной области и в правом подреберье, особенно после еды, обусловленные растяжением капсулы печени. Реже наблюдаются острые приступообразные боли, возникновение которых связано с поражением желчных путей, перигепатитом, иногда кровоизлияниями в капсулу или развивающейся гепатодистрофией. l В этот период выявляются артериальная гипотензия, наклонность к брадикардии, приглушенность сердечных тонов, систолический шум на верхушке, обусловленные ваготоническим эффектом желчных кислот. l Поражение нервной системы характеризуется головной болью, сонливостью в дневное время и бессонницей по ночам, раздражительностью или эйфорией.

Внепеченочные проявления цирроза : l l l l l отеки нижних конечностей; асцит; телеангиэктазии «сосудистые звездочки» ; пальмарная эритема; увеличение селезенки (вплоть до явлений гиперспленизма); эндокринные расстройства; васкулит; гинекомастия; аллергические реакции.

Внепеченочные проявления цирроза : телеангиэктазии пальмарная эритема гинекомастия

Лабораторная диагностика НВV-инфекции В целях оценки функционального состояния печени у больных с подозрением на вирусный гепатит проводят: исследования крови (лейкопения, лимфоцитоз); мочи (уробилин, желчные пигменты); биохимические исследования (увеличения уровня связанного билирубина, активности трансфераз, показатели тимоловой пробы).

Основные маркеры НВV-инфекции l l HBs. Ag появляется рано - через 1 -2 нед после инфицирования. Однако концентрация его низкая. Анти-HBs появляются на 4 -12 -й неделе после заражения, но быстро связываются с циркулирующим HBs. Ag, поэтому в крови инфицированного антитела можно обнаружить после исчезновения HBs. Ag. Титры антител растут медленно, достигая наиболее высоких показателей через 6 -12 мес после исчезновения HBs. Ag. Анти-HBs – долгоживущие антитела. Сохраняясь в высоких титрах у реконвалесцента - до 5 лет, они защищают его от повторного заражения. Можно обнаружить и спустя 10 лет после перенесенного заболевания.

l l Анти-НВс – показатель активной вирусной репликации. В крови появляются уже через 3 -5 нед после заражения. Титры анти. НВс растут, пока в крови обнаруживают HBs. Ag, после его исчезновения они начинают снижаться. Субклинические формы ВГВ дают низкие титры анти-НВс. В первые месяцы болезни сначала выявляют анти-НВс класса Ig. M, затем – анти-НВс Ig. G. На 4 -6 -м месяце болезни у некоторых больных можно обнаружить как Ig. M, так и Ig. G. HBe. Ag – показатель интенсивной вирусной репликации. Появляется в крови обычно одновременно с HBs. Ag. Концентрация НВе. Аg определяет в значительной мере степень инфекционности крови. Определить в крови больного НВе. Аg можно с первых дней болезни. Если НВе. Аg сохраняется более 10 нед, можно думать о возможности формирования хронического гепатита. Анти-НВе появляются в крови после исчезновения НВе. Аg (наступает сероконверсия). Раннее появление их свидетельствует о благоприятном течении ВГВ, в крови они сохраняются до 2 лет. ДНК НBV – маркер активной репликации вируса, определяемый с помощью ПЦР. ДНК-полимераза - информативна при исследовании больных с острым и хроническим ВГВ.

Трактовка результатов выявления маркеров вирусного гепатита В Серологические маркеры Клиническая форма, период инфекции НВs. Ag анти. HBc (сумм) анти-HBc Ig M НВе Ag анти. НВе Ag Острый ГВ, ранняя форма + - + + + - Острый ГВ, поздняя форма +/- + + - + Острый ГВ, реконвалесценция - + + - + Состояние после перенесенного ОГВ - + + - - +/- Хронический вирусный гепатит +/- -/+ + + +/- Состояние после вакцинации против ГВ - + - - - (высокий титр) +/(низкий титр) -

Общая профилактика ВГВ включает : l своевременное выявление больных с различными формами ГВ и вирусоносителей (особое внимание необходимо уделять группам риска), изоляцию и санацию больных ВГВ; l контроль за службой крови, регулярное обследование доноров на наличие HBs. Ag и других маркеров; l ограничение показаний к переливанию крови и ее препаратов; l использование систем разового пользования для парентеральных манипуляций; l ограничение показаний к парентеральным манипуляциям; l использование специалистами, работающими с инфицированным материалом, индивидуальных средств защиты (перчатки, очки).

Специфическая профилактика ВГВ l Активная профилактика заключается в проведении вакцинации. Используют два типа вакцин — плазменную и рекомбинантную. Плазменную вакцину готовят из высокоочищенного HBs. Ag, полученного из крови вирусоносителей с высоким его содержанием. Рекомбинантная вакцина произведена на основе HBs. Ag из рекомбинантных штаммов, культивируемых на дрожжах. Наиболее известны Recombivax HB, Engerix-B. l Взрослых (группы риска) вакцинируют троекратно: вторую дозу вводят через 1 мес после первой, третью – через 6 мес после первой. Дозировки приводятся в соответствующих инструкциях. Если после окончания полного курса вакцинации контрольные исследования показывают, что уровень антител ниже 100 МЕ/л, вводят еще одну бустерную дозу.

l l l Детей вакцинируют троекратно (на первом месяце жизни, через 1 мес, а затем через 6 мес после первой вакцинации). Детям, родившимся от матерей-носителей HBV или больных ВГВ профилактические мероприятия (активно-пассивная иммунизация) проводят в родзале: сразу после рождения или в течение первого часа вводят 0, 5 мл иммуноглобулина против ВГВ с высокой концентрацией антител. С интервалом в несколько часов вводят HBV-вакцину. В дальнейшем вакцину вводят через 1 и 6 мес после первой дозы. В Украине вакцинация детей против ВГВ была включена в график вакцинопрофилактики в 1996 г.

Гепатит С

ЭТИОЛОГИЯ Является РНК-содержащим вирусом из семейства Flaviviridae. § Обладает выраженными мутационными способностями, имеет 6 генотипов и более 100 субтипов. § Генетическая гетерогенность HCV создает диагностические и клинические трудности, осложняет создание вакцин и эффективных лечебных препаратов. § Реплицируется в гепатоцитах и иммунокомпетентных клетках. § Активный Т-клеточный иммунный ответ на инфицирование HCV отсутствует и приводит к высокой частоте формирования хронической инфекции.

СТРУКТУРА И ГЕНОМ ВГС Ø Ø Flaviviridae (Hepacivirus) 6 основных генотипов и 5 дополнительных Более 100 субтипов Множество квазивидов в организме инфицированного ВГС человека Core – структурный белок капсида NS 5 a – белок, участвующий в регуляции репликации Е 1 – гликопротеин оболочки репликации ВГС и опосредовании эффектов интерферона Е 2 – гликопротеин оболочки NS 5 b – РНК-зависимая РНК-полимераза Р 7 – пептид с массой 7 к. Да NS 2 – Zn-зависимая протеаза NS 3 – серин-протеаза/хеликаза NS 4 a – кофактор серин-протеазы NS 4 b – белок, участвующий в регуляции репликации, метаболизма, иммунного ответа

Генотипы вируса гепатита С 4 3 5 2 6 1 Simmonds P. et al. , 2002.

HCV- инфекция Распространение в мире WHO. , Wkly Epidemiol Rec. , 2000

Эпидемиология l Основной путь передачи вируса парентеральный, главным образом при переливании инфицированной крови и ее компонентов. При контакте с зараженной конта кровью при использовании: l l l l внутривенных наркотиков; контаминированного медицинского и немедицинского инструментария с нарушением целостности кожных покровов; гемотрансфузиях; трансплантации органов. Возможен половой путь передачи инфекции. Вертикальный путь передачи (трансплацентарный) Заболевание протекает в основном в виде спорадических случаев.

Распространенность в Украине Гураль А. Л. с соавт. Гепатит С в Украине: эпидемиологические аспекты проблемы // Сучасні інфекції. – 2008. - № 1. – С. 53 -63. Сергеева Т. А. Характеристика Эпидемического процесса гепатитов В и С в Украине, 2007

Эпидемиология l l По данным ВОЗ общая распространенность ВГС-инфекции в мире составляет 3%, то есть около 170 млн. человек инфицировано ВГС Данные о распространенности ВГС-инфекции в Украине отсутствуют Согласно данным Института эпидемиологии и инфекционных болезней (ИЭИБ) частота выявления антител к ВГС (анти-ВГС) у доноров крови в Украине составляет 1, 3%, у беременных – 3, 5% Для сравнения в США частота выявления антител к ВГС (анти. ВГС) у доноров крови составляет 0, 16%, при общей распространенности в популяции 1, 8% WHO. Weekly Epidemiological Record. 1997, Vol. 72, 46, 341 -348 Гураль А. Л. с соавт. Гепатит С в Украине: эпидемиологические аспекты проблемы // Сучасні інфекції. – 2008. - № 1. – С. 53 -63. Alter MJ. Hepatitis C virus infection in the United States. J Hepatol 1999; 31: (Suppl 1): 88 -91

Клиника и естественное течение острого гепатита С l l l ОГС является причиной 20% острых гепатитов РНК ВГС может быть выявлена в сыворотке крови через 13 недели после инфицирования В среднем период от инфицирования до сероконверсии составляет 8 -9 недель Средняя длительность инкубационного периода составляет 6 -7 недель Биохимические признаки поражения печени (элевация АЛТ) появляются через 4 – 12 недель Манифестная форма заболевания развивается у 10 - 20% пациентов l l Неспецифические симптомы у 10 -12% Желтуха у 20 -30% EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26 -28 Feb, 1999. Consensus Statement. JHepatol 1999; 31: (Suppl 1): 3 -8 CDC. MMWR. 1998; 47(No. RR-19): 1 -39. Hoofnagle JH Hepatology. 1997; 26 (suppl 1): 15 S-20 S NIH Consensus Development Conference Panel Statement Management of Hepatitis C, 2002

Желтушность склер и кожных покровов

Хронический гепатит С l l В Европе ХГС является причиной 70% случаев хронического гепатита, 40% случаев терминального цирроза печени, 60% случаев ГЦК и 30% случаев трансплантации печени У 40 -60% впервые диагностированных пациентов с хроническим гепатитом С уровень АЛТ находился в пределах нормы, однако 70% этих пациентов имели гистологические признаки заболевания печени 75% инфицированных не подозревают что они являются носителями ВГС Клиническая картина характеризуется высокой частотой внепеченочных проявлений (до 47% по данным клиники им. Е. М. Тареева) EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26 -28 Feb, 1999. Consensus Statement. J Hepatol 1999; 31: (Suppl 1): 3 -8 Trepo C. et al. Hepatitis C virus infection in Western Europe. J Hepatol 1999; 31: (Suppl 1): 80 -83

ПАТОГЕНЕЗ HCV-ИНФЕКЦИИ выздоровление Несоответствие клинико-лабораторных показателей морфологическим изменениям в печени üИнтенсивный Т-клеточный ответ (Th 1, ЦТЛ) üВысокий титр нейтрализующих антител üПовышенный уровень ИФН-индуцируемых белков острая инфекция üВысокая изменчивость ВГС üЦитопатическое действие при слабой иммуногенности ВГС üВнепеченочная репликация в моноцитах и др. клетках крови üАнтипротивовирусное действие белков ВГС хронизация Иммунопатологические, в том числе аутоиммунные процессы HCV-цирроз

Течение гепатита С Острый гепатит С ~80% Хронический гепатит С 20% ~ 20 лет Цирроз печени 1, 5%/г ГЦК 0, 4%/г 1, 1%/г Кровотечение из ВРВ Печеночная энцефалопатия 40%/г 2, 5%/г Асцит 68%/г 86%/г 11%/г Смерть

медленная > 30 лет Женский пол, молодой возраст Острый гепатит быстрая Скорость прогрессирования Течение гепатита С Хронический гепатит 75 -85% Цирроз 20 -25% ГЦК 1 -4% в год < 20 лет Алкоголь, стеатоз печени, перегрузка железом, коинфекция, иммуносупрессия, наркомания

Процентхронизации острой. HCV инфекции в зависимости от генотипа вируса

Клиника ГС l l l При заражении HCV чаще возникают безжелтушная и стертая формы заболевания. Манифестная форма по клинике сходна с клиникой ВГВ, но заболевание обычно протекает легче, тем не менее при ВГС могут возникать фульминантные формы. Острый ВГС– вариант течения гепатита, при котором клинические проявлении не отражают остроту и характер процессов в печени, часто приводящих к хронизации. Преджелтушный период в большинстве случаев настолько незаметен, что первыми признаками развивающегося заболевания больные считают изменившийся цвет мочи или желтушность склер, кожи. На фоне нарастающей желтухи состояние больных остается в большинстве случаев вполне удовлетворительным. Небольшая общая слабость, снижение работоспособности — основные жалобы больного.

У 20 -60% больных с хроническим ВГС формируется цирроз печени. l Особенностью ВГС является очень медленное прогрессирование заболевания: в большинстве случаев хронический гепатит формируемся спустя 8 -10 лет после острой фазы, а цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома и того позже — через 15 и 20 -25 лет, соответственно. Однако на этот процесс могут существенное влияние оказывать доза и тип вируса, попавшего в организм, фоновая патология и т. д. l

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ГЕПАТИТА С Ø Ø Ø ФАКТОРЫ ВИРУСА генотип активность репликации ? объем инфицированного материала ? ФАКТОРЫ ХОЗЯИНА Ø возраст в момент инфицирования Ø пол Ø этническая принадлежность Ø иммуногенетические факторы ? ! КОФАКТОРЫ Алкоголь, ГВ, ВИЧ, сопутствующие заболевания и факторы внешней среды (стеатоз печени, перегрузка железом)

Факторы, влияющие на исход острого гепатита С l Выздоровление l Хронизация l Женский пол Возраст старше 25 лет Медицинский путь передачи Отсутствие привычных интоксикаций Исходный уровень Ал. АТ < 5 N Исчезновение HCV – PHK в первые 3 месяца болезни Исчезновение антител l Мужской пол Возраст моложе 25 лет Половой путь или в/в введение наркотиков Продолжающаяся наркотизация и алкоголизация Исходный уровень Ал. АТ > 5 N Исчезновение HCV – PHK более 3 месяцев Наработка антител l l l

Специфическая диагностика l l Специфическую диагностику начали разрабатывать с 1989 г. Уже через 10 -12 дней после заражения в сыворотке крови и печени можно обнаружить РНК HCV. Позже (примерно через 1 мес) появляются и антитела к HCV. ИФА: HCV-Ig (coreNS), HCV-Ig. M В последнее время внимание исследователей привлекает ПЦР, обладающая очень высокой чувствительностью: она позволяет обнаруживать менее 100 вирусных РНК в 1 мл сыворотки крови.

Диагностическая и лечебная тактика у инфицированных HCV с нормальным уровнем АЛТ Исследование крови на HCV PHK АЛТ -норма анти-HCV (+) HCV PHK (-) (нет репликации) АЛТ - норма анти-HCV (+) HCV PHK (+) (фаза репликации) Д-учет Пункционная биопсия печени Хороший прогноз F 0 -F 1 Плохой прогноз F 2 -F 3 Д - учет ИФН-терапия

Цирроз печени при ХГС

Морфологический субстрат цирроза печени • фиброз и узлы-регенераты с нарушением дольковой архитектоники печени • уменьшение массы функционирующей паренхимы • изменение сосудистого русла

Морфологическая классификация цирроза печени Крупноузловой Мультилобулярный • • • Мелкоузловой Монолобулярный • Первичный билиарный цирроз • Первичный склерозирующий холангит • В исходе неалкогольного стеатогепатита • Лекарственный • Вследствие нарушения венозного оттока Вирусный цирроз Алкогольный цирроз Аутоиммунный гепатит Болезнь Вильсона Наследственный гемохроматоз • •

Лечение ВГ l l l l Базисная терапия (режим, диета) Дезинтоксикация (ентеросорбенты, колоидные и кристалоидные растворы, лактулоза) Гепатопротекторы Препараты урсодезоксихолиевой кислоты Глюкокортикостероиды Этиотропные препараты (при ХВГВ, ХВГС, ОВГС) Другие препараты (антиоксиданты, ферментные, витамины и пр. )

Этиотропная терапия Индукторы интерферонов (циклоферон, амиксин, имунофан) l Генноинженерные интерфероны (интрон, виферон, роферон, эберон и др. ) l Пегилированные интерфероны (пегасис, пегинтрон) l Противовирусные (рибавирин, ламивудин) l Цитокины (ронколейкин) l

Профилактика l l l Общая профилактика - выявление больных ВГС, особенно среди доноров, наркоманов, изоляция и лечение их. Необходима тщательная проверка крови доноров с использованием тест-систем для выявления маркеров С, определение у всех доноров активности ферментов цитолиза. Следует ограничить показания к переливанию крови и ее компонентов. Специфическая профилактика не разработана. Изучают возможность создания и использования рекомбииантных вакцин.

Гепатит D

Этиология l l l Возбудитель — HDV — представитель нового вида вирусов. Он занимает промежуточное положение между вирусами и вироидами, его классифицируют как рибозим. Это — дефектный «голый» вирус, не имеющий оболочки. HDV — простая частица, размером 35 -37 нм, содержащая в ядре кольцевидную одноцепочечную РНК. Свою оболочку вирус строит из HBs. Ag HBV. Эта оболочка необходима для проникновения вируса через мембрану гепатоцита. Доказано, что HDV существует в двух формах — малой и большой, которые различаются по активности репликации, степени патогенности. Малая форма обладает большей патогенностью.

Генотипы вируса гепатита D II IIa IIc-AF 309420 -Miyako-Japan IIb-AF 018077 -Taiwan IIa-D 90193 IIa-D 90192 IIa-X 60193 -Japan-1 IIb-AF 209859 -Taiwan IIa-AF 104264 -Taiwan III-L 22061 -Columbia Ic III-L 22063 -Peru-1 Ic-U 81989 -Ethiopia-1 III-L 22064 -Peru-2 Ic-U 81988 -Somalia Ia-L 22066 -US-2 Ic-M 84917 -Lebanon-1 I Casey L. , 1993 Ib Ia-AF 098261 -Canada Ia-S 75645 -China Ib-X 77627 -China Ib-D 90191 Ia-X 04451 -Italy Ib-AF 104263 -Taiwan Ia-D 01075 -France субтипы Ia генотипы 5 -14% 23 -34%

Распространенность генотипов HDV Ia Ib Ia Ia Ia II Ib Ib IIa Ib III Ic

Клиническое значение генотипов HDV u Генотип I вызывает легкие формы с высокой частотой хронизации процесса u Генотип II относительно менее патогенен, чем генотип I Wu J. C. et al. , Lancet, 1995, 346: 939 -941. u Генотип III связан с развитием фульминантного гепатита Casey J. L. et al. , Proc Natl Acad Sci. USA, 1993, 90: 9016 -9020.

Эпидемиология l l Источник инфекции - больной острым или хроническим BГD или носитель HDV. Основной путь передачи — парентеральный, как и при ВГВ. Вертикальный путь существенной роли не играет. Не исключают возможности передачи вируса с помощью кровососущих насекомых. Факторы передачи HDV — кровь и другие биологические жидкости. Широкое использование иммуноглобулинов увеличивает риск распространения BГD. Группы риска по BГD те же, что и при ВГВ. Но заболевание развивается лишь у лиц, имеющих HBs. Ag (больных или носителей), хотя вирус инфицирует и HBs. Ag-отрицательных лиц.

Патогенез l l l Путь внедрения вируса в организм такой же, как ВГВ. Током крови вирус заносится в печень, где проникает в ядро гепатоцита. РНК вируса имеет кольцевую или нитчатую структуру, однако репликация полноценного вируса возможна только при наличии HBs. Ag, то есть только при острой или хронической ВГВ-инфекции, при которой HBs. Ag синтезируется в цитоплазме гепатоцита, попадая в кровь. HDV ингибирует синтез генома и генетических продуктов HBV в ядре, но использует HBs. Ag для построения своей оболочки. Таким образом, при BГD угнетается репликация HBV. Образование новых вирусных частиц идет до тех пор, пока есть «строительный материал» — HBs. Ag. HDV без HBs. Ag не способен вызвать заболевание, он может сохраняться в ядре гепатоцита и даже реплицироваться в небольших количествах за счет своего HBs. Ag.

Клиника l l Течение острого ВГД протекает в двух вариантах. Первый вариант (ко-инфекция) возникает при одновременном заражении HBV и HDV. От ВГВ возникшее при этом заболевание отличается прежде всего более коротким инкубационным периодом. Уже в преджелтушный период у 60% больных бывает повышение температуры (иногда до высокой), у 30% больных лихорадка сохраняется и в желтушный период. Возможно и постепенное начало с выраженным диспепсическим синдромом (тошнота, рвота), артралгиями. Характерным признаком этого варианта течения острого ВГД является рано появляющаяся боль в правом подреберье и надчревной области, сохраняющаяся иногда в течение всего периода болезни.

l l l В результате непосредственного цитопатогенного действия вируса в печени возникают обширные поля некроза уже в начальный период заболевания в сочетании с признаками портального и лобулярного воспаления. В ходе болезни формируются и иммунные реакции, появляются специфические антитела — анти-HDV. При одновременном инфицировании возникает острая инфекция. Это обусловлено действием на клетку одновременно двух вирусов с различным механизмом повреждения, это же является причиной частого развития тяжелых и фульминантных форм. При супер-инфицировании HDV чаще формируются хронические формы.

l l Почти у половины больных заболевание протекает тяжело, чаще, чем при других ВГ, возникают фульминантные формы с высокой летальностью. Чаще, чем при других способах заражения, фульминантные формы развиваются при внутривенном инфицировании (при переливании крови и ее компонентов), что связано с поступлением большого количества HBV и HDV. Длительность антигенемии коррелирует с тяжестью течения BГD. Затяжное течение для ко-инфекции, не характерно, хронический гепатит после перенесенного заболевания формируется редко.

l l l Второй вариант (супер-инфекция) характеризуется наслоением HDV-инфекции на ВГВ, протекающий в форме острого или хронического гепатита, а также в форме носительства. Обычно начинается заболевание как ВГВ, но в дальнейшем болезнь характеризуется волнообразным течением (периодические клинические и ферментативные обострения) и быстрым нарастанием неблагоприятных признаков, свидетельствующих о хронизации: плотная печень, "сосудистые звездочки", пальмарная эритема и т. д. Часто развивается отечноасцитическая форма. Для этого варианта течения острого BГD характерна триада симптомов: озноб, повышение температуры, отечно-асцитический синдром. Ему свойственен и быстрый исход в хронический гепатит, а затем в цирроз печени (ранний). Выздоровление без остаточных явлений наблюдается лишь у 10 % больных. Фульминантные формы возникают часто.

l l Хронический BГD клинически полиморфен, похож на xpoнические гепатиты другой этиологии. У 1/3 больных длительно сохраняются желтуха, астеновегетативный синдром. Характерно снижение аппетита, прогрессирующее снижение массы тела. Рано обнаруживаются вторичные печеночные знаки (пальмарная эритема, "сосудистые звездочки"). Нередко возникают геморрагический и отечно-асцитический синдромы. Основная особенность хронического ВГД — быстрое (в течение 1 года-2 лет) прогрессирование с исходом в цирроз печени.

Специфическая диагностика l l l Для выявления антигенов HDV используют те же методы, что и при ВГВ (ИФА, ПЦР). В течение 1 -й недели заболевания в сыворотке крови можно обнаружить HDV, затем быстро наступает сероконверсия. HDV длительно (пока больной жив) обнаруживают в крови лишь при фульминантных формах. Анти-HDV класса Ig. M в крови появляются сразу после исчезновения HDV и сохраняются обычно до 4 нед. Более длительное выявление Ig. M обычно свидетельствует о явной угрозе хронизации, так как иммуноглобулины этого класса отражают активность вирусной репликации. Анти-HDV класса Ig. G появляются позже, а после 4 -5 нед полностью сменяют Ig. M. Но при суперинфекции в крови довольно длительное время можно обнаружить иммуноглобулины обоих классов одновременно. При всех вариантах течения ВГД в период активной репликации вируса методом ПЦР можно обнаружить HDV — РНК.

Гепатит F

l l l Новое заболевание, еще практически не изученное. Лишь в 1994 г. появилось сообщение французских исследователей о том, что ими обнаружены новые вирусы гепатита, передаваемого энтеральным путем. Новый вирус получил название HFV по своей структуре близок к аденовирусам. Имеет размеры 50— 100 нм, содержит ДНК. Механизм передачи — фекально-оральный Факторы передачи — инфицированные пищевые продукты, поэтому заболевание может возникать в виде вспышек, но пока еще регистрируется в виде спорадических случаев.

Патогенез и клиника l l Репликация вируса происходит в цитоплазме пораженного гепатоцита с последующим его разрушением. Однако до сих пор еще остается неясным, оказывает цитопатогенное действие на клетку сам вирус или он усиливает действие других вирусов. HFV обнаруживают главным образом в сочетании с другими гепатотропными вирусами (так, его выявляют почти у 50 % больных ВГЕ). Так как HFV обнаруживают у больных как острыми, так и хроническими ВГ, остается неясным также, может ли сам НFV способствовать переходу острого ВГ в хронический. Клинические проявления BГF сходны с таковыми при ВГА.

Гепатит G

Этиология l l l HGV относят к флавивирусам. Это РНК-содержащий вирус, в его структуре имеется около 3000 различных аминокислот. Вирус неоднороден, уже сейчас выделено 5 генотипов HGV, имеется много различных штаммов. HGV неустойчив в окружающей среде, моментально погибает кипячении, через 20 с — при температуре +90 °С. Механизм передачи — парентеральный. Особые группы риска – реципиенты крови и ее препаратов, больные отделений гемодиализа, реципиенты различных органов. В этой группе HGV обнаруживали чаще, чем других представителей гепатотропных вирусов. Не исключается вероятность вертикальной передачи инфекции. Не исключается половой путь передачи — почти у 30 % гомосексуалистов обнаружена РНК HGV. Обращает на себя внимание то, что HGV часто обнаруживают при других ВГ: у больных ВГА — до 15 %, ВГВ — до 20%, НGV наиболее частый спутник HCV, он обнаруживается у 20— 90 % больных ВГС. Недостаточно изучены вопросы, касающиеся длительности и особенностей постинфекционного иммунитета.

l Репликация вируса происходит в цитоплазме гепатоцитов, возможность репликации НGV в других клетках не доказана. При данной инфекции отсутствует корреляция между активностью Ал. АТ и концентрацией вируса. HGV в крови выявляют на фоне нормальной активности Ал. АТ. Вирус в крови обнаруживают обычно с 4 -й до 40 -й недели после начала клинических симптомов, иногда даже — годы, причем нередко вирусемия носит перемежающийся характер.

l l l НGV обнаруживают при ХГ, гепатоцеллюлярной карциноме, циррозе, но является он основной причиной этой патологии или только вирусом-спутником, пока неизвестно. Полагают, что HGV особенно влияет на течение ВГС, выполняя функцию вирусапомощника. При этом репликация вирусов идет как бы независимо друг от друга, но при сочетании ВГС и BГG чаще формируется ХГ и возникают фульминантные формы. Освобождение организма от вируса наступает не всегда, причем у отдельных больных HGV может персистировать годы, но ХГ при этом не формируется, т. е. HGV значительно в меньшей степени, чем HBV, НСV, HDV, ответственен за хронизацию процесса.

l l l Клинические проявления BГG мало чем отличаются от других острых парентеральным механизмом передачи, особенно они сходны с ВГС. Отличия скорее биохимические, чем клинические. Принято считать, что хронизация процесса наступает чаще при сочетанной инфекции с НGV. Более того, HGV резистентный к интерферону, и существует даже мнение, что эта резистентность может служить одной из причин неэффективности интерферонотерапии при ВГС, протекающем в виде инфекции-микст. Специфическая диагностика разрабатывается. В настоящее время и наиболее приемлемо определение генома вируса и отдельных его фрагментов в сыворотке крови с помощью ПЦР. Специфические антитела появляются поздно. Так, антитела к одному из оболочечных белков НGV-анти Е 2 появляются лишь тогда, когда из крови исчезает вирусная РНК, т. е. это — маркер выздоровления.

ТТV l Вирус сферической формы, размером около 30 -50 нм. Является безоболочечным. Геном содержит однонитевую спиральную кольцевую ДНК которая состоит из 3852 нуклеотидов и содержит две широкие открытые рамки считывания ОRF 1 и ORF 2, способные кодировать полипептиды, состоящие из 770 и 202 аминокислот. По ряду параметров он, по-видимому, является членом нового семейства Сircinoviridae. l Выделяют 16 различных генотипов ТТV G 1 -G 16. Существует мнение, что ТТV циркулирует в виде квазивидов, что позволяет вирусу преодолевать иммунный контроль хозяина и вызывать развитие перисистирующей инфекции. l Получены данные о персистенции вируса в различных органах (почки, селезенка, мононуклеары периферической крови). Однако, в печеночной ткани концентрация ДНК TTV оказалась выше.