Вирусные гепатиты Парентеральные гепатиты гепатиты В С D

Вирусные гепатиты Парентеральные гепатиты (гепатиты В, С, D)

Вирус гепатита В (ВГВ /= вирусный гепатит В/) (hepatis B virus /HBV/ )

Компоненты HBV: - ДНК (+ (--- РНК --- ДНК) обратная транскриптаза полимераза /Р/) - липопротеин S (HBs. Ag) - белок с (HBc. Ag) I e (HBe. Ag) - белок х (участвует в репликации вируса, экспрессии Fas. L, развитии карциномы - липиды (липидная оболочка)

Особенности HBs. Ag ( «s» от слова surface – поверхностный) * Синтезируется в избытке. Формирует тубулярные и сферические структуры --- ЦИК --- ПИК * Ген s может распространяться в популяции (--- здоровые носители HBs. Ag) * Антиген «s» тимуснезависимый и слабый (синтезируются только Ig. M) * Не образует комплекс с HLA I * Липопротеин «s» делится на фрагменты -- Пре-s 1 (антиген /используется в вакцинах/) Имеет 5 антигенных детерминант: a, d, r, y, w (сочетания ayw, ayr, , adw, adr и др. / «а» - общий эпитоп/) -- Пре-s 2 (рецептор к альбумину, то есть гепатоцитам /синтезирующим альбумин/)

Особенности HBc. Ag Тимусзависимый антиген (HBC-Ig. M, HBc-Ig. G) l Связывается с HLA I (то есть через комплекс HLAI+ «c» вызывают гибель гепатоцитов Tc (= CD 8 клетки) Уровень HBc. Ag отражает степень иммунной деструкции печени. l Ген «с» может выпадать (делеция гена) --- «HBe-отрицательный гепатит» l Белок «с» под действием ферментов расщепляется до фрагмента «е» (= HBe. Ag) l HBe. Ag в крови свидетельствует о хронизации гепатита В l

Генетика HBV (= вируса гепатита В /ВГВ/) ДНК включает 3200 пар нуклеотидов (= п. н. ) l Геном с 4 -мя перекрещивающимися рамками считывания (s, c, р, x) l [поэтому мутации в одном гене могут вызывать изменения в другом] В результате мутаций могут появиться более крупные вирусные частицы - ВГВ второго типа.

Резистентность HBV l 120 о. С (автоклавирование) 10 минут l 160 о. С (сухой жар) - Вирус чрезвычайно устойчив !!! 2 часа

Гепатит В и С l Острая инфекция I Доминирование Th 1 (то есть клеточного иммунитета) l Хроническая инфекция I Доминирование Th 2 (иммунный баланс смещается в сторону гуморального иммунитета)

Иммунный ответ Чрезмерный I Острый некроз печени Нормальный I Выздоровление Недостаточный I Хронический гепатит

Механизмы гибели гепатоцитов (с выходом ферментов гепатоцитов – АЛТ, АСТ /трансфераз/) l l l Убийство киллерами (Tc, Th 1) некрозом или апоптозом Индукция апоптоза и ПОЛ цитокином ФНО-альфа (синтезируется Th 1, макрофагами) Индукция воспаления (то есть ПОЛ) цитокином ИФгамма АТ-зависимое воспаление через фагоциты (нейтрофилы) Трофический некроз (тромбы, криопреципитаты, ПИК /васкулиты/) Некроз провоцирует некроз, особенно в печени (Выход цитохромов, то есть Fe 2+ --- Индукция ПОЛ)

Для элиминации вирусов достаточны ФНО-альфа и интерфероны /= ИФ, = IF/ альфа, бета, гамма, то есть достаточен апоптоз * (Можно выздороветь без некроза гепатоцитов, индуцированного киллерами и фагоцитами) l

Степени тяжести HBV-инфекции стадии 1 Апоптоз (ЦТЛ, цитокины) 2 3 Массивный некроз Некроз (ЦТЛ, нейтрофилы) (+ макрофаги, высокая концентрация цитокинов) Острый гепатит Фульминантный гепатит

Доказательства иммунопатогенеза Сам вирус (ВГВ) не вызывает гибели клеток (вирусы гепатитов /за исключением HDV/ нецитопатичны) l В отсутствие иммунного ответа не развивается ни гепатит, ни карцинома печени ( в течение всей жизни зараженных l трансгенных животных)

Во время инфекции Развивается стойкий Т-клеточный ИД l Повышается апоптоз Т-лимфоцитов l При хроническом гепатите ** растет продукция ИЛ-4 (то есть активизируется гуморальный иммунитет) ** вирусы выходят с желчью в кишечник, поэтому резко повышается синтез Ig. A (в 3 раза) ** при повышении уровня Ig. M к HBc. Ag прогноз хуже, чем у лиц без HBc-антител ** фиброз печени сопровождается повышением содержания Th (= CD 4 клеток) l

Маркеры острого ВГВ ДНК ВГВ l Антигены «с» и «е» l (= маркеры присутствия вируса) затем Ig. M к антигену «с» l (+ HBs. Ag) l Начало выявления Ig. M к HBs. Ag свидетельствует о выздоровлении !!!

Маркеры хронического ВГВ (HBs. Ag +) Обострение (= рецидив) (репликативный период) l l l Антиген «е» ДНК вируса Высокая активность ДНК-полимеразы вируса в крови Ремиссия (нерепликативный период) l l l Снижение уровня HBe. Ag HBe-Ig (= антитела к «е» ) Отсутствие или снижение концентрации ДНК вируса

Вирус гепатита D (=ВГD, = HDV, hepatitis delta virus /дельта-гепатит/) l l Вирус голый (авирулентный) Вирус дефектный Реплицируется только после «одевания» в HBs. Ag ВГВ, поэтому ** гепатитом D болеют только лица с гепатитом В ** моноинфекция невозможна ** вирус реплицируется в ядре (там же, где и ВГВ) Вирус одетый вирулентен и цитопатичен.

Компоненты HDV l Минус-РНК цепь кодирует только один пептид - дельта-Ag р24 l р27 (родственные полипептиды) l (Вирус использует РНК-полимеразу клетки хозяина. ) [+ HBs. Ag HBV --- Одетый вирулентный вирус]

HDV l Коинфекция ____ B ____ D * Чаще легкая форма гепатита с волнообразным течением ( «Драка» за оболочки /HBs. Ag/) * Чаще полное выздоровление l Суперинфекция _______ B __ D * Молниеносный гепатит (короткий инкубационный период) (Накопление избытка HBs. Ag) * Чаще хронизация и цирроз

Маркеры HDV l Дельта-антиген (HDV-Ag) – рибонуклеопротеид /РНП/ Исчезает l через 10 дней от начала клиники. Ig. M к дельта-антигену (HDV-Ig. M) Появляются через 10 -15 дней от начала клиники и исчезают после элиминации вируса из организма. l Ig. G к дельта-антигену (HDV-Ig. G) Сохраняются до 3 месяцев.

Вирус гепатита С (=ВГС, = HCV /hepatitis C virus/) Ответственен за l 2 -10% всех случаев вирусных гепатитов l 70% хронических вирусных гепатитов l 40% случаев цирроза печени l 60% случаев карцином (= рака) печени l 80% посттрансфузионных гепатитов

Особенности HCV-инфекции * Вирус изменчив (более 100 субтипов /субклайдов/) В РФ циркулирует вирулентный 1 b генотип. У одного хозяина может быть несколько квазиштаммов. * Вирус не размножается в культуре клеток * Вирус слабоантигенен * Хронизация инфекции в 80% случаев ** В 25% случаев переход в цирроз печени ** В 5% случаев развитие карциномы печени * Основной путь передачи инфекции парентеральный (при переливании крови)

Компоненты HCV l l Плюс-РНК 3 структурных белка ** c (core или capsid) ** Е 1 (gp 31) ** Е 2 (gp 70) + NS 1 (+ p 7) – фактор адгезии Имеет 11 сайтов гликозилирования, 2 гипервариабельных региона NS 1 (особенно мутант) блокирует ИФ и ФНО-альфа. l 6 неструктурных (= NS) белков ** NS 2, 3, 4 A, 4 B, 5 A, 5 B

ВГС персистирует l в гепатоцитах (поражается до 100% гепатоцитов) в лимфоцитах l в клетках микроглии ЦНС l (недоступных для ЦТЛ /= цитотоксических Т-лимфоцитов/)

Маркеры ВГС РНК вируса (частота выявление в крови – 50%, в печени – в 86%) l Ig. M к «c» (маркер инфекции; уровень коррелирует с АЛТ) Ig. G к «с» остаются пожизненно. * Маркеры хронизации – антитела к слабым антигенам (NS 3, NS 5) l

Маркеры перехода в цирроз l Высокая частота обнаружения Ig. M к HCV l Снижение частоты выявления анти-NS 5