ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ лекция 1 Зав кафедрой инфекционных болезней

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (лекция 1) Зав. кафедрой инфекционных болезней д. мед. н. , профессор Рябоконь Елена Вячеславовна

План лекции 1. 2. 3. 4. 5. 6. Этиология вирусных гепатитов. Характеристика возбудителей вирусных гепатитов А, В, С, D, Е. Патогенез вирусных гепатитов с пероральным механизмом заражения (вирусные гепатиты А и Е). Клиническая характеристика вирусных гепатитов А и Е. Критерии оценки степени тяжести вирусных гепатитов. Специфическая и неспецифическая диагностика вирусных гепатитов А и Е. Основные подходы к лечению вирусных гепатитов А и Е.

Актуальность Вирусные гепатиты являются важной проблемой современной гепатологии и инфектологии, имеют общемедицинское и социальное значение. По данным ВОЗ в мире ежегодно от разных форм парентеральных вирусных гепатитов погибает более 1 млн человек

Возбудители вирусных гепатитов: Вирус гепатита A (HAV); Вирус гепатита B (HBV); Вирус гепатита C (HCV); Вирус гепатита D (HDV); Вирус гепатита E (HEV). Малоизученные возбудители вирусных гепатитов: G, F, TT, SEN

Этиология вирусного гепатита А l РНК-содержащий, Enterovirus, семейство Picornaviridae l род l 4 генотипа, принадлежащие к одному серологическому типу; l HAAg l (моноклональный характер вырабатываемых анти-HAV)

Этиология вирусного гепатита А l Устойчивость HAV: сохраняется в течение нескольких месяцев при +4˚С, несколько лет при -20˚С, в течение нескольких недель при комнатной температуре. HAV устойчив к действию хлорсодержащих веществ. l HAV чувствителен к формалину, к ультрафиолетовому облучению, при кипячении погибает в течение 5 минут.

Этиология вирусного гепатита Е l РНК-содержащий, l род Caliciviridae (калицеподобный вирус) l 3 генотипа (мексиканский и два азиатских), принадлежащие к одному серологическому типу; l HEAg l (моноклональный характер вырабатываемых анти-HEV) l По сравнению HAV, HЕV менее устойчив во внешней среде.

Этиология вирусного гепатита В HBV - семейство Hepadnaviridae. l DNA-содержащий вирус. l Различают 7 генотипов HBV. l l Наряду с “дикими“ штаммами HBV, в последние годы выявлены мутантные варианты HBV, имеющие мутацию в зоне pre S/s генома вируса, кодирующем синтез HВs. Ag. Новый штамм HBV с измененной структурой HВs. Ag стал недосягаемым для вакцинных анти НВs.

Строение HBV состоит из внешней оболочки и сердцевины (нуклеокапсид): l Белки вирусной оболочки представлены поверхностным антигеном HВs. Ag, которые играют важную роль в механизме взаимодействия HBV с гепатоцитами. l Нуклеокапсид HBV содержит сердцевнный антиген HBc. Ag; HBe. Ag - секретируемую растворимую часть HBc. Ag; недостаточно изученный Hbx. Ag; DNA и фермент – DNAполимеразу.

HBV Core, HBc antigen S HBs antigen polymerase L HBs 42 nm M HBs DNA Adapted from Kann M and Gerlich WH. In: The Molecular Medicine of Hepatitis. 1997: 63– 77

Этиология вирусного гепатита D HDV - РНК-содержащий “голый вирус”, не имеющий оболочки, состоит из генома и белка, кодирующего HDAg (филогенетически близок к вироидам). l 3 генотипа HDV. l Особенность HDV - зависимость от наличия вспомогательного вируса. Роль вируса помощника играет HВV, во внешнюю оболочку которого, состоящую из HВs. Ag, и встраивается вирус ГD для репликации и для проникновения в клетки-мишени. l

Возможно два варианта инфицирования HDV: l коинфицирование – одномоментное попадание в организм HBV/HDV; l суперинфицирование – внедрение HDV в ранее HBV-инфицированные гепатоциты.

Вирус гепатита С l HCV относится к семейству Flaviviridae l РНК-содержащий l покрыт липидной оболочкой

Вирус гепатита С (HCV) Геном вируса кодирует структурные и неструктурные белки: • структурные белки: сердцевинный (core protein) и два гликопротеина оболочки (Е 1, Е 2 -envelope protein). • неструктурные белки: NS 2, NS 3, NS 4, NS 5. • К каждому из этих белков вырабатываются антитела.

Особенность вируса гепатита С l l l генетическая неоднородность. Выделяют 6 генотипов вируса, которые в свою очередь подразделяются на субтипы. В результате быстрой замещаемости нуклеотидов образуется большое число разных субтипов, мутантов (“квазиштаммов”). В настоящее время выявлено более 50 субтипов вируса ГС, обозначаемых буквами. Для целей клинической практики наиболее важны следующие генотипы HСV: 1 а, 1 b, 2 а, 2 b, 3 а, 3 b, 4.

Устойчивость HBV, HDV, HCV l HBV, HDV, HCV - высоко устойчивые во внешней среде, к воздействию химических и физических факторов. l в высушенной плазме сохраняются более 25 лет, при кипячении погибают через 30 минут, в 2% растворе хлорамина инактивируются через 2 часа. l При автоклавировании погибают в течение 45 минут, при 120˚C – через 5 минут. l При стерилизации сухим жаром (160˚C) – через 2 часа, 180˚C – через 1 час.

Вирусные гепатиты: С преимущественным пероральным механизмом заражения: • Гепатит А; • Гепатит Е. С преимущественным парентеральным механизмом заражения: • Гепатит В; • Гепатит D; • Гепатит С.

Эпидемиология гепатитов А и Е Гепатиты А и Е относятся к антропонозам. Источник инфекции - больной человек. l Вирус обнаруживается в фекалиях в высокой концентрации в последнюю неделю инкубации и в преджелтушный период. С появлением желтухи выделение вируса снижается и он выявляется в фекалиях лишь у 20% больных, а на 3 -й неделе желтухи только в 5% случаев. l Основными источниками инфекции являются больные с безжелтушными формами, количество которых превышает количество больных с желтушными формами. l

Эпидемиология гепатитов А и Е Механизм передачи инфекции – фекальнооральный. l Пути передачи – водный, пищевой, контактно-бытовой. Основным путем передачи является водный. l При ГА возможен контактно-бытовой путь передачи. Возможность опосредованного заражения объясняется ничтожно малой инфицирующей дозой НАV. В отличие от ГА, при ГЕ контактно-бытовой путь передачи реализуется крайне редко. Это можно объяснить существенно меньшей концентрацией HEV в фекалиях сравнительно с НАV. l

Патогенез гепатитов А и Е l Внедрение вируса в энтероциты и клетки мезентериальных лимфатических узлов (размножение и накопление вируса) l Вирусемия (внедрение вируса в гепатоциты и ретикулогистиоцитарные клетки печени) l Активация ПОЛ и нарушение антиоксидантной защиты (повышение проницаемости мембран клеток печени)

l l l Нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях (снижение содержания макроэргов) Нарушение работы “K+ – Na+ насоса” приводит к гипергидратации клеток печени Гиперферментемия (повышение активности Ал. АТ) Нарушение энергозависимых процессов в гепатоцитах (нарушается транспорт прямого билирубина в желчные капилляры, снижается синтез белка и факторов свертывания крови и др. ) Дезинтеграция мембран лизосом, выход гидролитических ферментов в цитоплазму Развитие воспалительных и некробиотических изменений преимущественно в перипортальной зоне печеночной дольки и портальных трактах

В разгар вирусного гепатита: l Цитолитический синдром – повышение активности в крови индикаторных ферментов (прежде всего Ал. АТ); l Мезенхимально-воспалительная реакция (набухание клеток РЭС и стромы) – повышение α 2, β, γ- глобулинов, Ig всех классов, повышение тимоловой пробы; l Синдром холестаза (повышение активности в крови экскреторных ферментов - ЩФ); l Нарушение пигментного обмена при желтушных формах.

иммунно-опосредованные реакции при гепатитах А и Е В элиминации вируса участвуют натуральные киллеры, цитотоксические лимфоциты. Натуральные киллеры поражают как инфицированные гепатоциты, так и, имея рецепторы для иммуноглобулинов, способны поражать гепатоциты, нагруженные антителами (антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность)

l HAV и HEV обладает высокой иммуногенностью. В крови нарастает и сохраняется на протяжении многих лет высокий уровень специфических Ig G, который защищает от повторного заражения. l Не формируется хронических форм гепатита А и гепатита Е, а также вирусоносительства.

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ГЕПАТИТОВ А и Е По выраженности клинических проявлений: l Желтушные; l Безжелтушные; l Иннапарантные. По длительности процесса: l Острые (до 3 -х месяцев); l Затяжные (до 6 -ти месяцев).

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ГЕПАТИТОВ А и Е По характеру преобладающего клинико-биохимического синдрома: l Цитолитические; l Холестатические. По тяжести течения: l Легкие; l Среднетяжелые; l Тяжелые; l Фульминантные редко). (при ГА и ГЕ крайне

В клинике выделяют периоды болезни: l Инкубационный (при ГА – 7 -50 дней; при ГЕ – 14 -50 дней); l Продромальный (гриппоподобный, диспепсический, астеновегетативный, артралгический, смешанный); l Желтушный l Период период; реконвалесценции.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ Основной критерий – степень выраженности интоксикации Дополнительный критерий – уровень гипербилирубинемии Легкое течение ГА и ГЕ: l l состояние ближе к удовлетворительному; гипербилирубинемия не превышает 100 мкмоль/л; длительность желтушного периода до 2 -х недель; нормализация активности Ал. АТ в течение 1 месяца.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ Среднетяжелое течение ГА и ГЕ: l l l симптомы интоксикации умеренно выражены (слабость, снижение аппетита, тошнота, тяжесть в правом подреберье); гипербилирубинемия от 100 до 200 мкмоль/л; протромбиновый индекс 70 -60 %; длительность желтушного периода до 4 -х недель; нормализация активности Ал. АТ в течение 1, 5 месяцев.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ Тяжелое течение ГА и ГЕ: l l l симптомы интоксикации выражены значительно (нарастающая общая слабость, сонливость, анорексия, рвота, геморрагические проявления); гипербилирубинемия более 200 мкмоль/л; протромбиновый индекс менее 60 %; гипоальбуминемия; длительность желтушного периода более 4 -х недель; активность Ал. АТ повышена более 1, 5 месяцев.

ОСОБЕННОСТИ ХОЛЕСТАТИЧЕСКОЙ ФОРМЫ l жалобы на выраженный постоянный кожный зуд; l симптомы интоксикации как правило умеренно выражены; l более длительный желтушный период; l гипербилирубинемия за счет прямой фракции; l относительно невысокий цитолиз; l высокая активность щелочной фосфатазы.

В период выздоровления у 10 % формируются остаточные явления l Признаки поражения желчевыводящих путей: холециститы, ДЖВП по гипотоническому типу; l Длительный астеновегетативный синдром; l Функциональная гипербилирубинемия; l Гепатомегалия.

Особенность ГЕ l тяжесть течения болезни с угрозой летального исхода у беременных, особенно в поздние сроки беременности. l Резкое ухудшение состояния отмечается накануне родов (выкидыша). Как правило, происходит антенатальная гибель плода. Характерно бурное развитие ОПЭ, сопровождающееся выраженным геморрагическим синдромом с повышенной кровопотерей в родах. l Развивается гемоглобинурия вследствие гемолиза эритроцитов с последующим повреждением почечных канальцев, олигурией или анурией, т. е. развивается выраженная печеночно-почечная недостаточность.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА (оценка функционального состояния печени) l Энзимные тесты- определение активности ферментов, синтезируемых гепатоцитами: l индикаторные ферменты (Ал. АТ, Ас. АТ, ЛДГ, СДГ); l кинетический метод (Ал. АТ в норме до 40 ед. ) l колориметрический (Ал. АТ в норме до 0, 7 ммоль/ч. л); “эффект разведения” в цельной сыворотке Ал. АТ – 7, 8 ммоль/ч. л. в разведенной 1: 10 сыворотке Ал. АТ – 58 l экскреторные (ЩФ) - имеет значение в диагностике холестатических форм ВГ, в дифференциальной диагностике ВГ с подпеченочными желтухами. l секреторные (факторы свертывания крови) – в оценке тяжести течения. l l Белковые пробы. Показатели пигментного обмена.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА Основное значение имеет идентификация в крови специфических антител методом ИФА: l анти-HAV Ig. M (подтверждает диагноз ВГА) l анти-HEV Ig. M (подтверждает диагноз ВГЕ) l Данные антитела появляются в крови за 5 дней до появления клиники и циркулируют в крови до 4 -6 месяцев. l l Обнаружение в крови только анти-HAV Ig. G или анти-HAV Ig. G имеет лишь анамнестическое значение. l Обнаружение HAAg и HEAg в фекалиях имеет ограниченное значение, так как вирус с фекалиями выделяется в основном в конце инкубации и в преджелтушном периоде. l HAV-RNA и HEV-RNA в крови методом ПЦР можно выявить не у всех больных и преимущественно в первые дни болезни.

ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОЗА ВГА l На основании клиники (наличия l Данных эпидемиологического анамнеза l Данных объективного обследования преджелтушного периода, протекающего, например, по гриппоподобному или диспепсическому варианту, быстрого развития желтухи); (например, контакт с больным ВГА за 20 дней до начала болезни); (желтушность склер и кожных покровов, увеличение размеров печени);

l Результатов лабораторных неспецифических исследований (увеличение активности Ал. АТ в 10 раз, повышение уровня общего билирубина до 120 мкмоль/л за счет как прямой и непрямой фракций, повышение тимоловой пробы в 3 раза); l Диагноз подтверждается специфическими лабораторными тестами (наличие в сыворотке крови анти-HAV Ig. M). Примерная формулировка диагноза: Вирусный гепатит А (анти-HAV Ig. M +) острая желтушная форма, среднетяжелое течение

ЛЕЧЕНИЕ ГА и ГЕ (основное значение имеет патогенетическая терапия) l Энтеросорбенты; l для предупреждения кишечной аутоинтоксикации – препараты на основе лактулозы l с заместительной целью – ферменты l При среднетяжелом и тяжелом течении инфузионнодезинтоксикационная терапия; l При тяжелом течении и неэффективности инфузионной терапии – глюкокортикоиды; l В период реконвалесценции гепатопротекторы; l При наличии холестатического синдрома – препараты УДХК; l При наличии доброкачественной гипербилирубинемии по типу синдрома Жильбера – “Фенобарбитал”.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА ВГА l Активная иммунизация (инактивированная вакцина): после однократного введения вакцины антитела появляются в течение месяца и сохраняются до 1 года. При ревакцинации (через 6 -12 месяцев) иммунитет пролонгируется до 10 лет. l Пассивная иммунизация проводится только по эпидемическим показаниям детям и беременным женщинам (нормальным человеческим иммуноглобулином).