Вирусные гепатиты Демиденко Т. П. Кафедра инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД СПб МАПО Октябрь 2008 г.
Возбудители гепатитов ВГА (HAV) 1973 ВГВ (HBV) 1970 ВГД (HDV) 1977 ВГС (HCV) 1989 ВГЕ (HEV) 1983 ВГG (HGV) 1995 TTV 1997 SEN 1999
Механизмы и пути заражения 1 гр. ВГА, ВГЕ Механизм: фекально-оральный Пути: - водный - пищевой - контактно-бытовой 2 гр. ВГВ, ВГС, ВГД Механизм: кровно-контактный Пути: - парентеральный - половой - инфицирование от матери к ребенку трансплацентарное в родах после родов
Заболеваемость вирусными гепатитами в РФ в 2007 году 2007 год количество Острые гепатиты Гепатит А Гепатит В Гепатит С 2006 год 29263 на 100 тыс. 20, 45 на 100 тыс. 28, 32 14637 7523 5103 10, 23 5, 26 3, 57 15, 62 7, 0 4, 09
Заболеваемость вирусными гепатитами в Санкт-Петербурге в 2007 году 2007 год количество 2006 год Острые гепатиты Гепатит А 1812 на 100 тыс. 39, 56 на 100 тыс. 56, 93 821 17, 92 30, 67 Гепатит В 360 7, 86 9, 72 Гепатит С 343 7, 49 9, 63
Заболеваемость хроническими гепатитами в РФ в 2005 году 2005 год Кол-во 2004 год Хронические вирусные гепатиты Носители ВГВ 68333 на 100 тыс. 47, 27 на 100 тыс. 51, 9 72678 50, 27 62, 40 Носители ВГС 151452 104, 76 117, 85
Заболеваемость хроническими гепатитами в Санкт-Петербурге в 2005 году Хронический ВГ 2005 год 2004 год количество на 100 тыс 7008 151, 6 159, 3 гепатит В 2110 45, 63 47, 89 гепатит С 4008 86, 68 90, 19 Носители ВГВ 1389 30, 04 42, 98 Носители ВГС 6333 137, 0 158, 7
Заболеваемость хроническими гепатитами в Санкт-Петербурге в 2007 году Хронический ВГ 2007 год Кол-во на 100 тыс 8149 177, 9 2006 год на 100 тыс 169, 0 гепатит В 2590 56, 52 52, 28 гепатит С 4631 101, 1 94, 76 Носители ВГВ 1633 35, 65 35, 43 Носители ВГС 6783 148, 1 135, 1
Вирусный гепатит А -В 40 -50 -х гг. описаны клиникоэпидемиологические характеристики -1973 г. Feinston выделил вирус ГА -с начала 90 -х гг. диагностика ГА по выявлению Ig M анти ВГА (HAV) -1992 г. инактивированная вирусная вакцина HAVrix
Современные особенности ГА § Периодичность подъемов заболеваемости § Болеют все возрастные категории § Тяжелое течение с такой же частотой как и при гепатите В § Возможность повторных случаев заболевания § Нет хронических форм
Особенности вируса ГА § РНК энтеровирус (пикорновирус) 27 нм § Не имеет наружной гликопротеиновой оболочки § Не обладает прямым цитопатичеким действием § Высоко иммуногенный § Тропен к гепатоцитам и эпителию желчных протоков
Генотипы вируса гепатита А II IIIB IB 100 95 91 83 IA 83 85 IIIA 98 87 82 NJ, K 80 V IV
Распространенность генотипов HAV IIIA IA IA IIIB IAIA IA IB IIIA IA IB IA II IA IA IB IIIA IA IIIB IA IIIA IA IB
Reported Hepatitis A incidence and detected HAV genotypes in St. Petersburg in 1997 -2006 IA IA+IIIA IA+IB IA
Устойчивость ВГА § § § Температура: - 70º- 20ºС устойчив в течение неск. лет +4ºС устойчив в течение неск. месяцев +100ºС инактивируется в течение 5 мин. Кислотность: устойчив при высоких значениях р. Н (р. Н 3) в течение 4 час и > § Хлор: инактивируется в конц. > 1 мг/л в течение 30 мин.
Механизмы заражения и пути передачи ГА 1. фекально- оральный пути : - водный - пищевой (заморож. овощи и фрукты, моллюски) - контактно- бытовой
Механизмы заражения и пути передачи ГА (продолжение) 2. кровно-контактный пути: - парентеральный в 5% (при переливаниях крови, плазмы, факторов свертывания) наркоманы 19% - половой у 32% гомосексуалистов - инфицирование ребенка от матери
Факторы риска инфицирования ВГА 1. 2. 3. 4. 5. Контакты с больными 26% Гомосексуальные контакты 15% Поездки в страны с высоким уровнем заболеваемости ГА 14% Контакты с детьми детских учреждений 11% в/в употребление наркотиков 10%
Патогенез § § § § § Проникновение через слизистую кишечника По системе воротной вены в печень Связывание с клетками и проникновение в клетки Освобождение от наружной мембраны Репликация в гепатоцитах Выведение вируса с желчью в кровь и кишечник Рециркуляция вируса в крови Выделение вируса с фекалиями Иммуноопосредованный цитолиз
Клиника ГА § § § § Инкубационный период 14 -45 дней Преджелтушный период 3 -7 дней Острое начало Желтушный период 1 -3 недели Ранняя реконвалесценция до 1, 5 мес Затяжная реконвалесценция > 1, 5 мес Поздняя реконвалесценция до 6 -12 мес
Частота симптомов ГА в разгар заболевания § § § Темная моча 94% Потеря аппетита 90% Тошнота 87% Слабость 77% Лихорадка 75% Рвота 71% Кожный зуд 42% Запор 29% Диарея 25% Боли в горле 10% Кашель 7%
Особенности клинического течения ГА § 1. фульминатный гепатит от 1 до 8 случаев на 1000 больных ГА (смертность в возрасте старше 50 лет достигает 50%) § 2. рецидивирующий гепатит возраст от 20 до 40 лет, от 3 до 20% случаев между 4 и 15 неделями после первичной манифестации ГА
Особенности клинического течения ГА (продолжение) § 3. холестатический гепатит продолжительность до 3 -х мес. -желтуха, кожный зуд, потеря массы тела - ГГТП, 5 НУК, ЩФ 4. аутоиммунный гепатит I типа 5. неврологические проявления: полиневрит, судороги, миелит
Диагностика ГА § Эпиданамнез § Начало заболевания и последовательность появления симптомов § Биохимические изменения: Ал. АТ, Ас. АТ, билирубин фракционно, белково-осадочные пробы, показатели холестаза § Ig M анти-ВГА (HAV)
Динамика маркеров при остром вирусном гепатите А anti-HAV Ig. M симптомы АЛТ РНК 17 дней 30 дней 79 дней 95 дней Bower W. A. , Nainan O. V. , Han X. et al. Duration of Viremia in Hepatitis A Virus Infection. J Inf Dis, 2000; 182: 12 -17
Опасность для заражения окружающих § Контактно-бытовым путем: конец преджелтушного – первые дни желтушного периода § Парентеральным путем: на протяжение всего периода заболевания
Лечение ГА § § § 1. Диета и режим 2. Исключение токсических воздействий 3. Адекватная дезинтоксикационная терапия § 4. Минимизированное медикаментозное лечение
Диспансеризация реконвалесцентов ГА § Дети подлежат диспансерному наблюдению в течение 6 мес. после выздоровления § Взрослые подлежат диспансерному наблюдению в течение 3 мес. после выздоровления
Профилактика ГА § Неспецифическая: направлена на предотвращение путей инфицирования § Специфическая: - иммуноглобулинопрофилактика - вакцинопрофилактика
ПРИКАЗ № 229 от 27 июня 2001 г. О национальном календаре профилактических прививок и календаре прививок по эпидемическим показаниям
Вакцинопрофилактика ГА § § Проводится: в группах риска в плановом порядке с 3 -летнего возраста по схеме 0 – 6 – (12)
Лица подлежащие вакцинации против ГА § - дети, проживающие на территории с высоким уровнем заболеваемости § - медицинские работники § - воспитатели и персонал детских учреждений § - работники общественного питания § - работники водопроводных и канализационных сооружений и сетей § - выезжающие в гиперэндемичные по ГА регионы § - контактные в очагах по эпидпоказаниям
Иммуноглобулинопрофилактика ГА (Санитарно-эпидемиологические правила СП 3. 1. 958 -00 с 1 июля 2000 г. ) § Проводится в неиммунных коллективах § При возникновении первых случаев заболевания § Не позднее 10 дня от момента контакта § Вводят иммуноглобулин с высоким титром антител к ВГА (титр не меньше 1: 10000)
Иммуноглобулин не назначают § § § Детям до 1 года При наличии ГА в анамнезе При обнаружении защитного титра антител к ВГА в сыворотке контактного При наличии медицинских противопоказаний В тех случаях, когда не прошло 6 мес. от предыдущего введения иммуноглобулина
Гепатит В
Вирус гепатита В Семейство Hepadnaviridae Геном ДНК, 3200 пн
Распространенность ГВ § В мире около 2 млрд. 100 млн. человек инфицированы ВГВ § Ежегодно инфицируется около 2 млн. § Ежегодно в мире от последствий ГВ погибает около 2 млн. чел. , причины: - фульминантный гепатит - хронический гепатит - цирроз - гепатокарцинома В России около 5 млн. чел. инфицированы ВГВ
Вирус гепатита В Оболочка (HBs. Ag) Нуклеокапсид (HBc. Ag) ДНК (~3200 пн) Полимераза
Вирус гепатита В § ДНК-содержащий гепадна-вирус § Внешняя оболочка HBs. Ag имеет рецептор, состоящий из полимеризованного человеческого альбумина для прикрепления HBs. Ag к аналогичному альбуминовому рецептору на поверхности гепатоцита. § Внутрення оболочка - капсид - представлена НBc. Ag § HBe. Ag- секреторный, отражающий степень вирусной репликации
Факторы распространения ВГВ в популяции § § § Устойчивость Инфицирующая доза 0, 0001 мл Преимущественно естественные пути инфицирования: - половой (57%) - от матери к ребенку
Риск перинатального инфицирования при ГВ § Репликативная инфекция (HBs. Ag+, HBe. Ag+, ДНК +) – 80 -90% § Нерепликативя инфекция (HBs. Ag+, HBe. Ag-, ДНК -) – 2 -15%
Другие пути передачи ГВ - кровно-контактное бытовое инфицирование - 7% в год - инфицирование в медицинских учреждениях – 2, 3 % - неустановленный источник инфицирования – 33%
Основные группы риска инфицирования HBV Реципиенты донорской крови Лица с беспорядочными половыми связями Медицинский персонал Новорожденные от вирус-инфицированных матерей Инъекционные наркоманы Заключенные и обитатели детских домов и домов для престарелых
Строение ВГВ ДНК-полимераза HBs. Ag HBx. Ag HBcor. Ag HBe. Ag
Тропность ВГВ чаще всего поражает печень, но вирусная ДНК и белки также обнаруживаются в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и мононуклеарах периферической крови Периферические мононуклеары могут быть первыми мишенями при HBV инфекции ВГВ реплицируется на очень высоком уровне только в клетках печени и под влиянием стероидных гормонов. Риск развития хронического гепатита, формирования гепатомы для мужчин больше, чем для женщин, у которых уровень стероидных гормонов ниже
ПАТОГЕНЕЗ HBV-ИНФЕКЦИИ Вирусная репликация Проявления болeзни Повреждениe ткани Иммунный отвeт Факторы хозяина и окружающей среды Фиброз Tрансплантация или смерть Цирроз (алкоголь, коинфекция и др. ) ГЦК Adapted from Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC
Патогенез и клинические формы гепатита В Фазы патогенеза Клинические формы гепатита В Репликация 1. Острый 2. Фульминантный 3. Подострый 4. Хронический 5. Латентный Интеграция 1. ”Носительство” HBs. Ag 2. Хронический
Маркеры гепатита В Показатели репликации Антительные маркеры HBs. Ag HBe. Ag Ig M anti-HBcor ДНК HBs. Ab HBe. Ab anti-HBcor
Диагностические маркеры ВГВ HBs. Ag острая, хроническая инфекция Анти-HBs перенесенная инфекция, поствакцинальные антитела маркер активной репликации Анти-HBcor Ig. M Анти-HBcor Ig. G HBe. Ag Анти-HBe ДНК-HBV ДНК-полимераза перенесенная инфекция, хроническая инфекция активная репликация возможно завершенная репликация, хр. инфекция ВГВ активная репликация
Динамика маркеров ОГВ (циклическое течение) анти. HBcor. Ig. M анти. HBcor. Ig. G анти. HBe ДНК анти. HBs HBe. Ag HBs. Ag инкубация разгар реконвалесценция
Динамика маркеров ОГВ (прогредиентное течение) анти. HBcor. Ig. G анти. HBcor. Ig. M ДНК HBe. Ag HBs. Ag 1 2 3 4 5 6 Месяцы после инфицирования 12 24
Динамика маркеров при вирусном гепатите В Острый (6 месяцев) Хронический (Годы) HBe. Ag anti-HBe Титр ДНК HBV anti-HBc суммарные HBs. Ag Ig. M anti-HBc 30 дней 50 дней 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Недели после заражения Серонегативный период ~ 20 дней 52 Годы
Патогенез и клинические формы гепатита В Фазы патогенеза Клинические формы гепатита В Репликация 1. Острый 2. Фульминантный 3. Подострый 4. Хронический 5. Латентный Интеграция 1. ”Носительство” HBs. Ag 2. Хронический
Вакцинация в рамках календаря прививок (приказ МЗ РФ № 229 от 2001 г. ) § Все новорожденные в первые 12 часов после родов, далее по схеме 0 -1 -6 § Новорожденные от инфицированных ВГВ и больных ГВ матерей по схеме 0 -1 -2 -12 § Подростки в возрасте 13 лет (не привитые ранее) по схеме 0 -1 -6
Приказ МЗ РФ № 27 от 17 января 2006 г. О внесении изменений в приложение № 1 к приказу № 229 Провести в 2006 -2007 гг. дополнительную иммунизацию населения против вирусного гепатита В : § дети от 1 до 17 лет § взрослые от 18 до 35 лет не привитые ранее
Министерство здравоохранения и социального развития ПРИКАЗ № 673 от 30. 10. 2007 О внесении изменений в приказ № 229 § Вакцинация против ВГВ проводится - по схеме 0 -1 -2 -12 новорожденным детям из групп риска § - по схеме 0 -3 -6 всем детям, не относящимся к группе риска § Первая вакцинация в первые 24 часа жизни ребенка § Дети от 1 до 17 лет, взрослые от 18 до 55 лет, не привитые ранее - по схеме 0 -1 -6
Плановая вакцинация по эпидпоказаниям § § § по схеме 0 -1 -6 Медицинские работники, имеющие контакт с кровью Лица занятые в переработке донорской крови Студенты мед. институтов и училищ до начала производственной практики Больные на гемодиализе или получающие гемотрансфузии Члены семей больных гепатитом В Внутривенные наркоманы
Экстренная вакцинопрофилактика Первая вакцинация не позднее 12 часов после контакта с возбудителем, затем по схеме 0 -1 -212 § Медицинские работники после возникновения риска инфицирования не привитые раньше § Половые партнеры больных ГБ после незащищенных сексуальных контактов
Ускоренная вакцинация от ГВ § По схеме 0 -7 -14 -21 дни затем ревакцинация через 12 мес. § Проводится с целью подготовки к плановым операциям у не вакцинированых пациентов
Вакцины, используемые для профилактики ГВ § Энджерикс В - вакцина бельгийского производства (по 10 и 20 мкг). Взрослая дозировка с 19 лет и взрослых. § Эувакс В - (Южная Корея +Франция). Детская доза применяется до 15 лет включительно. § HB-Vax-II ("Эйч-Би-Вакс-2") – (США-Голландия). Дозировки - по 2, 5 (дети до 11 лет), 5 (дети и подростки до 19 лет), 10 (взрослые) и 40 (для пациентов на гемодиализе) мкг. § Вакцина против гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая - российская вакцина. § Эбер-Биовак - производство Института Эбер (Куба) и российского НПО "Вирион". § Шанвак В - вакцина производства (Индия). § Бубо-М - комбинированная (АДС-М+Геп. В) для профилактики у подростков. § Бубо-Кок - комбинированная (АКДС+Геп. В) вакцина для сочетанной профилактики дифтерии, столбняка, коклюша и гепатита В у детей в возрасте от 3 мес. до 6 лет. § Все дрожжевые вакцины против гепатита В взаимозаменяемы.
Относительные противопоказания к вакцинации § Острые лихорадочные заболевания или обострение хронического заболевания § Непереносимость дрожжевых белков § Реакция на предыдущую дозу вакцины
Предвакцинальный скрининг § HBs. Ag § Анти-HBcor § Анти-HBs кол-во
Поствакцинальный скрининг § Спустя 4 -6 недель после окончания вакцинации: § Анти-HBs кол-во: § - если титр Анти-HBs > 100 МЕ/мл вакцинация успешна
Вирусный гепатит С ВГС (HCV) открыт в 1989 г. М. Хоутоном РНК-содержащий Диаметр около 50 нм Семейство Флавивирусы Род Гепацивирусы Инактивирутся при t 60 гр. - 30 мин. 100 гр. - 2 мин.
Распространенность ГС § В мире около 500 млн. человек инфицированы ВГС § В России около 5 млн. § В США около 4 млн. , ежегодно инфицируется около 170 тыс. чел. § У 85% инфекция приобретает хроническое течение § У 20% формируется цирроз § У 1/5 прогрессирует в рак
Эпидемиология 500 млн инфицированных HCV в мире Зап. Европа 5 M США 3 -4 M Россия Вост. около 5 млн Дальний Европа 10 M Африка 30 -40 M Южная Америка 12 -15 M Восток и Азия 60 M ЮВ Азия 30 -35 M Австралия 0. 2 M
Последствия ГС § В США от хронических заболеваний печени, связанных с ВГС ежегодно умирает 9 -10 тыс. человек (второе место после алкогольных поражений печени) § В ближайшие 10 -20 лет это количество увеличится в 3 раза и превысит смертность от СПИДа
Факторы риска инфицирования ВГС § § § Инъекции Гемотрансфузии Донорство Работа в медицинских учреждениях Половые контакты
Риск инфицирования медицинских работников § § Медицинские работники инфицированы: ВГС в 1 - 6% ВГВ в 29 - 33% Частота инфицирования ВГС после травматизации: -при исследовании анти-HCV 0 -7% -при исследовании РНК HCV 10%
Риск инфицирования ВГС (продолжение) § Половым путем 15 -20% § Кровно-контактное бытовое инфицирование 4% § Инфицирование ребенка от матери 625%
Структурные элементы ВГС
Геном вируса гепатита С 1 5’-- 342 9374 ГЕНОМНАЯ РНК UTR 9401 UTR ТРАНСЛЯЦИЯ H 2 N- C E 1 1 E 2 NS 3 NS 4 NS 5 A/B -COOH 3011 ПОЛИПРОТЕИН ПРОТЕАЗА C E 1 Core E 2 Envelope glycoproteins Структурные белки NS 2 Metalloprotease NS 3 Protease & Helicase NS 4 NS 5 RNA polymerase Неструктурные белки --3’
Особенности ВГС § Чрезвычайно высокая изменчивость: 6 генотипов, более 100 субтипов § ВГС по сравнению с ВГВ и ВИЧ имеет более короткий период полураспада частиц и более высокий уровень продукции: -ВГС – 3 часа и 1, 1*1012 вирионов в день -ВГВ – 24 часа и 1, 1*1011 вирионов в день -ВИЧ – менее 6 часов и 1, 1*1010 вирионов
Генотипы и субтипы HCV 2 5 1 4 3 6 P. Simmonds, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001; 356: 1013 -26
Генотипы HCV в мире HCV sequence database http: //hcv. lanl. gov/content/hcvdb/HTML/Tools. Outline. html
Особенности ВГС (продолжение) § Множество вариантов вируса “квазивиды” § “Ускользание” из-под иммунного надзора – неэффективный иммунный ответ § Длительная персистенция в организме
Патогенез ГС § Вирус тропен к: - гепатоцитам - периферическим мононуклеарам - стромальным клеткам костного мозга § В клетке: - репликативная фаза (ПЦР+) - нерпликативная фаза (ПЦР-) § Обладает прямым цитопатическим действием на клетки
Клиника гепатита С § Острый гепатит С 10 -15% § Хронический гепатит С 85 -90% - репликативная фаза (ПЦР+) - нерепликативная фаза (ПЦР-)
Течение ВГС-инфекции Острый гепатит С 15 100 85% 85 Выздоровление Хронизация 80% 68 20% 17 Хрон. гепатит 20% 4 Компенсир. (H. Alter, 1998) 20 – 30 лет 15% Цирроз 75% 13 Декомпенсир.
Острый гепатит С § Инкубационный период: 5 -12 недель (в среднем 7 недель) § У 25% больных желтуха (10 -20 дней) § Явления астено-вегетативного синдрома § Ал. АТ нарастает постепенно к 7 -8 неделе § РНК ВГС в крови через 1 -2 нед. после инфицирования § Анти- HCV могут не выявляться
Исходы острого ГС § Выздоровление у 20% больных: - нормальный уровень Ал. АТ не менее 6 -12 мес. - исчезновение РНК ВГС и ее отсутствие не менее 6 -12 мес. - анти-HCV могут сохраняться до 2 -х лет § Хронический гепатит С
Прогрессирование хронического гепатита С § § § Медленное: более 30 лет до цирроза Быстрое: менее 10 лет до цирроза Относительно стабильное: от 10 до 30 лет Факторы прогрессирования: - геном 1 В - возраст старше 45 лет - инфицирование ВГА, ВГВ, ВИЧ и др. - токсические воздействия (алкогольные поражения)
Хронический гепатит С § Печеночные проявления 55 -60%: - гепатомегалия - спленомегалия - повышение Ал. АТ
Внепеченочные проявления ГС § Смешанная криоглобулинемия (42 -96%) клинические проявления у 10 -42%: слабость, артралгии, васкулит, с-м Рейно, артериальная гипертония, поражение почек § Эндокринные: тиреоидит, гипертиреоз, гипотиреоз § Гематологические: тромбоцитопения, апластическая анемия, В-клеточная лимфома § Кожные поражения: поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, узловая эритема § Гломерулонефрит
Диагностика ВГС § § § § Анти-HCV Ig M aнти-HCV РНК ВГС в ПЦР Анти-NS 3, NS 4, NS 5 Генотип вируса 1 b и др. Вирусная нагрузка или количественная ПЦР NS 3 в клетках печени иммуногистохимически ИГА и стадия фиброза морфологически
Диагностика хронической HCV-инфекции Anti-HCV+ HCV-РНК+ АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, альбумин, билирубин Генотип HCV, уровень виремии Биопсия печени
АЛТ – основной (но не единственный) биохимический показатель активности ХГ-С АЛТ Норма 40 -45% Повышенная 10 -20% 55 -60% Стойко нормальная 25 - 35% Можно ли говорить об отсутствии гепатита? БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ
АЛТ – основной биохимический показатель активности ХГ-С Стойко нормальная АЛТ 25 - 35% Биопсия печени F 0/F 1 75% F 2/F 3 24% F 4 1% У КАЖДОГО ЧЕТВЕРТОГО БОЛЬНОГО ИМЕЮТСЯ ВЫРАЖЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Больные хроническим гепатитом С не требуют лечения, если: § § Нет клинических проявлений Нет маркеров репликации Ал. АТ не выше 2 -х норм Отсутствуют УЗИ признаки хронического гепатита § Фиброз меньше 2
Показания к противовирусному лечению § § § Клинические проявления Наличие репликации вируса Повышение Ал АТ более 2 -х норм УЗИ признаки хронического гепатита Фиброз в стадии 2 и выше
Противопоказания к противовирусному лечению ГС § § § § § Декомпенсированный цирроз печени Аутоиммунные проявления (в т. ч. тиреоидит) Тяжелый панкреатит Сахарный диабет Сердечная недостаточность Бронхиальная астма Тромбоцитопения Заболевания ЦНС Беременность
Скачать презентацию Вирусные гепатиты Демиденко Т П Кафедра инфекционных болезней
VG_dlya_terapevtov_izm.ppt