Вирус Иммунодефицита Человека
Клиническая картина заболевания
Латентная стадия ВИЧ 1. 2. 3. 4. 5. Образуется около 1011 вирионов в день Порядка 109 T-клеток погибает за сутки ( 5 % от общей популяции T-клеток в организме) Одна клетка может производить больше 1000 вирусных частиц в день Общее число клеток, активно продуцирующих вирус, составляет малую долю от общего числа зараженных клеток Латентно инфицированные клетки в настоящее время не поддаются уничтожению
Выход вирионов из Т-клетки
Основные клетки-мишени ВИЧ Макрофаги Дендритные клетки Т-хелперы
Структура вириона
Корецепторы связывания
R 5 и X 4 изоляты ВИЧ Характеристика Использование CD 4 -рецептора Корецептор Рост в макрофагах Рост в Т-клеточных линиях Вредоносность для клеток Вызывает существенное уменьшение CD 4 -клеток Вызывает поражения ЦНС R 5 ++ CCR 5 ++ -+ -+ X 4 ++ CXCR 4 +++ ++ -+ ++ ++ -
Естественная защита организма Антитела (связываются с поверхностью вириона) Клеточный иммунитет: Т-киллеры убивают зараженные вирусом клетки (но не латентные) Внутренние барьеры клетки при заражении: например, APOBEC 3 G
Вирусный белок Vif и APOBEC 3 G: приглашение на утилизацю
Обратная транскрипция
Эволюция вируса Высокая скорость репликации + Высокая частота мутаций вируса Вирус эволюционирует в миллион раз быстрее человека
Быстрая адаптация вируса к изменяющимся условиям ВИЧ может уходить от иммуного ответа Вирус также постоянно «оттачивает» поверхностные белки для более эффективного проникновения в клетки иммуной системы ВИЧ может быстро выработать устойчивость к лекарственным соединениям, направленным на его подавление
Основные методы подавления ВИЧ в организме Ингибиторы обратной транскриптазы (12) Ингибиторы протеазы (8) Ингибиторы интегразы (1) Ингибиторы слияния вируса с клетокй (1) Антогонисты CCR 5 и СXCR 4 рецепторов (2) Иммуномодуляторы
АРТ: антиретровирусная терапия Комбинация ингибиторов (3 -4) Как правило: 2 NRTI + 1 NNRTI, или: 2 NNRTI + 1 PI Недостатки АРТ: Токсичность при длительном употреблении Неполное подавление вируса и, как следствие, появление лекарственно-устойчивых мутантов ВИЧ
Естественные мутации вируса
Антиретровирусная терапия как специфическое давление естественного отбора
Аналоги нуклеозидов (NRTI)
Молекулярные механизмы лекарственной устойчивости к нуклеозидным аналогам 1) Неэффективное связывание ингибитора с ферментом, обладающим определенными мутациями в активном центре или рядом с ним 2) Увеличение скорости процесса изъятия присоединенного ингибитора из цепи (АТФзависимое удаление ингибитора)
Мутантные формы в отдельно взятом пациенте
Восприимчивость мутантов к различным ингибиторам
Основные направления в борьбе с ВИЧ: 1) создание ингибиторов с высокой эффективностью связывания и высоким генетическим барьером лек. устойчивости 2) создание соединений с нестандартными механизмами влияния на репликацию 3) создание иммуномодуляторов 4) создание вакцин против ВИЧ 5) создание алгоритмов для оптимизации существующих схем лечения
VS
Скачать презентацию Вирус Иммунодефицита Человека Клиническая картина заболевания
HIV_new_19_04_2013.pptx