Виконала Студентка 1 курсу Магістратура ННІ природничих наук

Виконала: Студентка 1 курсу “Магістратура” ННІ природничих наук Вдовенко Олесі Миколаївни

u Висунута майже пів століття назад вірусогенетична теорія онкогенезу Л. А. Зільбера (1955) отримала експериментальне підтвердження і була призвана в усьому світі. Більше того, була виділена група онковірусів. Показана роль імунної системи в протипухлинному захисті. Вперше гіпотеза про наявність механізмів, які обмежують ріст недиференційованих клітин, висунув П. Еріх, суть якої полягає в тому, що мембрани злоякісних клітин повинні бути змінені і бути організмові як чужорідні антигени.

u Пухлини здатні виникати спонтанно, без видимих на те причин, а також можуть бути індуковані. У людини, як правило, з'являються пухлини - це спонтанні, хоча відрізнити спонтанно виникла пухлина від індукованої надзвичайно важко. Пухлини, штучно викликані, називаються індукованими. Індукувати канцерогенез здатні різні хімічні речовини, фізичні фактори, віруси. У людини 3 типи вірусів тісно пов'язані з пухлинами, це вірус Енштейна-Барра (лімфома Беркита), цитомегаловірус (саркома Капоши) і вірус папіломи. Вірус папіломи Вірус Енштейна-Барра Цитомегаловірус

Імунні реакції на пухлини u Експерименти на тваринах показали, що організм на пухлинні антигени здатний розвивати як гуморальні, так і клітинні імунні реакції. При цьому слід враховувати, що розвиток імунної відповіді відбувається тільки у випадку, якщо пухлинні клітини містять антигени, чужорідні організму хазяїна (наприклад, пухлиниспецифічні антигени). Достовірно встановлено розвиток імунних реакцій на вірус-індуковані пухлини, викликані хімічними речовинами та опроміненням. Пухлини, які експресуються раковоембріональним антигеном або пухлиноасоційованими білками, які представлені рецепторними молекулами або факторами росту, як правило, не індукують імунні реакції.

Основну роль у протипухлинному імунітеті відіграють клітинні реакції. u u u В експерименті на тваринах показано, що пухлини здатні індукувати утворення специфічних ефекторних Т-кілерів, які, розпізнаючи пухлинні антигени на клітинах, представлені в комплексі з молекулами HLA-1 класу, викликають їх цитоліз. Лізис пухлинних клітин відбувається за рахунок продукції лімфоцитами перфорінів, фрагментів і індукції апоптозу через Fasліганди. Здатність Т-цитотоксичних лімфоцитів викликати руйнування пухлинних клітин також показана в експериментах іn vitro. Якщо від тварин з вірус індукованою пухлиною отримати клітини лімфатичних вузлів і додати їх до культури пухлинних клітин тій же лінії, то через кілька годин спостерігається лізис всіх пухлинних клітин. Зазначено, що по мірі зростання ряду пухлин протипухлинна активність Ткілерів знижується. Встановлено, що це пов'язано з тим, що в процесі розвитку пухлини пухлинні клітини істотно знижують або повністю припиняють експресію молекул HLA-1 класу, що значно обмежує потенціал Т -кілерів.

u Гуморальні імунні реакції при пухлинному рості можуть як сприяти регресії пухлини, так і стимулювати її розвиток. Встановлено, що взаємодія антитіл з деякими пухлинними клітинами призводить до активації комплементу і лізису пухлинних клітин. Антитіла також виступають індукторами реакції антитілозалежної клітинної цитотоксичності. Проведені досліди на інбредних мишах показали, що антитільна імунна відповідь може бути більш ефективним у захисті від хімічно індукованих пухлин, ніж макрофагальна протипухлинна активність.

Механізми ухилення пухлини від імунного захисту організму u u Щорічно від раку помирає велика кількість людей, що свідчить про те, що імунні реакції на пухлинні клітини часто є неефективними. Разом з тим, в експериментах по трансплантації пухлин показано, що імунні реакції здатні ефективно відторгати і елімінувати кілька мільйонів ракових клітин. Велика кількість ракових клітин здатні викликати «зрив» імунної реактивності і створювати умови для зростання пухлини. Для пояснення зростання пухлин, які мають чужорідні антигени в умовах нормальної імунореактивності організму, запропоновані наступні гіпотези:

1. Гіпотеза імунного посилення Відповідно до гіпотези, що з'являються в ході розвитку пухлини антипухлинні антитіла екранують пухлинні детермінанти, тим самим захищаючи пухлину від атаки цитотоксичних клітин.

2. Гіпотеза імунної селекції Суть гіпотези полягає в тому, що в процесі росту пухлини число і щільність пухлинних антигенів сильно варіює. Пухлинні клітини з великим числом антигену руйнуються механізмами клітинного імунітету, а пухлинні клітини з низькою щільністю антигену виживають і продовжують проліферувать. Часто злоякісна трансформація клітин і їх ріст супроводжуються зниженням або повним припиненням експресії молекул HLA-1 класу. Відомо, що ці структури представляють пухлинні пептиди, і вони відіграють провідну роль у генеруванні специфічних Т-цитотоксичних лімфоцитів. Відсутність молекул HLA на пухлинних клітинах є показником несприятливого прогнозу.

3. Гіпотеза слабкої імуногенності пухлинних антигенів Через слабку імуногенність пухлинних антигенів імунна відповідь виявляється недостатньою, щоб перешкоджати росту пухлини та її метастазування. Вважають, що причиною низької імуногенності пухлин може бути недостатня (або відсутність) експресія на клітинах ко-стимулюючих молекул. В умовах відсутності ко-стимулюючого сигналу антигенна активація клітин призводить до клональної алергії, що може сприяти розвитку толерантності до пухлини. Поруч досліджень показано, що розвиток пухлин супроводжується також генеруванням Т-супресорних клітин.

Механізми протипухлинного захисту Протипухлинний захист досягається механізмами специфічної імунологічної реактивності, системою алогенної інгібіції, регуляцією міжклітинних контактів і т. д. Визначальне значення при цьому має тимус-незалежна система природної клітинної резистентності, яка забезпечується спрямованою взаємодією Т-кілерів і макрофагів незалежно від видоспецифічності пухлини. Макрофаги фагоцитують клітини пухлин і чинять на них цитотоксичну дію. Стимулюють протипухлинну активність макрофагів інтерферон, зимізан, ліпополісахариди, медіатори лімфоцитів і опсоніни. Т-кілери виконують цитотоксичну дію в результаті контакту з цитомембранами пухлинних клітин.

Специфічний протипухлинний захист забезпечується системою імунного нагляду за участю Т-лімфоцитів і доповнюється антитілоутворенням. Т-лімфоцити-ефектори здійснюють цитотоксичний вплив на пухлинні клітини і руйнують їх. Дія їх строго специфічна. Зниження функції або атрофія тимуса сприяють генералізації пухлинного процесу. При спонтанних і індукованих хімічних канцерогенних пухлин значення антитіл у протипухлинному імунітеті мале. Антитіла можуть виконувати не тільки гальмівний, але і стимулювальний вплив на розвиток пухлин.

Створення пухлинних вакцин та посилення імуногенності пухлинних клітин. Створення вакцин обмежене тим, що багато пухлин містять антигени, що з'явилися в результаті випадкових мутацій у геномі клітини, що робить їх антигенно-унікальними. Відомо, що пухлини навіть одного типу в різних індивідуумів істотно розрізняються по антигенною спектру. В останні роки робилися спроби індукції протипухлинного імунітету шляхом створення вакцин з власних клітин хворого (аутовакіни). Незважаючи на внесення в такі препарати ад'ювант, вони не викликали помітної активації імунних сил організму.

u Для посилення імуногенності пухлинних клітин пропонується введення хворому раніше отриманих від нього інактивованих пухлинних клітин, несучих трансфектний ген В 7, ІЛ-2, ІЛ 4, ГМ-КСФ, ІНФ-гамма. Вважають, що підвищена експрес на клітинах молекул В 7 сприятиме більш інтенсивній генерації ефекторних Т-цитотоксичних лімфоцитів, а секреція ГМ-КСФ, ІНФ-гамма сприяти більш якісній презентації пухлинних антигенів клітини. Все це, на думку дослідників, має стимулювати імунну відповідь.

Сучасні данні по використанню протипухлинних вакцин Мета використання протипухлинної аутовакцини в тому, щоб визвати у хворого довготермінову імунну реакцію, яка подавляє або стримує розвиток пухлинного процесу. Головна проблема, яка пов’язана з використанням цієї мети, заключається в тому, як підвисити антигенність пухлинного матеріалу, щоб стимулювати направлену проти нього імунну відповідь.

u В цієї області є визначений досвід, а саме об’єднання специфічного антигенного матеріалу з факторами штучного або природного походження, які підсилюють імунну відповідь. Це можуть бути низькомолекулярні хімічні речовини (гаптени), які модифікують молекулу білка-антигена, або поєднання з високою молекулярною масою. До таких речовин частіше всього відносять компоненти мікробних клітин. Їх використання достатньо логічно: об’єднання такого типу беруть участь у формуванні протимікробного імунітету і стимулюють цитотоксичну реакцію клітин.

Данні, які має медицина, переконують в ефективності аутовакцин, які отримані таким шляхом. В СЩА розроблена і успішно використовується вакцина, яка зроблена на основі модифікації аутологічних пухлинних клітин гаптеном (динітрофенілом, ДНФ). Її виготовляють з клітин меланоми хворого (ДНФмодифікований антиген меланоми + БЦЖ) і три рази вводять внутрішньошкірно. Вакцина ініціює унікальну реакцію – розвиток запалення і розсмоктування окремих вогнищ меланоми. Виживаємість хворих значно вище, ніж при інших методах лікування. Існують данні, де продемонстровані позитивні результати використання вакцини, яку виготовлено з операційного матеріалу хворих на недоброякісну пухлину товстого кишечнику у сполученні з БЦЖ. Таке лікування скорочує ризик розвитку рецидиву на 42 -61%.

Протипухлинні вакцини на Україні В Україні дослідження, які направлені на створення аутовакцин, проводяться вже більше 20 років, а перші дані про результати використання таких вакцин в клінічній практиці отримані ще на початку 80 -х років. Дія аутовакцин пов’язана з вибором ад’юванта, який підсилює імунну відповідь. В результаті вивчення якостей різних мікроорганізмів таким ад’ювантом був вибраний Bacillus mesentericus АВ-56. Роботи дозволили встановити наявність у цього мікроорганізм і якостей протипухлинного антибіотику. Цей мікроорганізм успішно культивували на субстратах, які у своєму складі мають пухлинну тканину, а ад’ювантний фактор, який предназначено для обробки пухлинного матеріалу, виділяли з культурального середовища. Цей фактор представляє білок (лектин) з наявністю вираженої імуногенної активності: він визиває аглютинацію і гибель пухлинних клітин, а також підвищує імуногенність асоційованих з пухлиною антигенів.

В результаті використання створеної таким чином вакцини стимулюється активність механізмів протипухлинного імунітету: зростає активність натуральних кілерів і специфічних Т-лимфоцитів, а також рівень комплемент-залежних цитотоксичних антитіл, відмічається загальна активація імунної системи – підвищується проліферативний індекс центральних (вілочкова залоза) і периферичних (лімфовузли, селезінка) органів імунітету, що вказує на входження в імунний процес мононуклеарних фагоцитів (дендритних клітин) з послідовною стимуляцією лимфоїдної тканини. Вакцинація в післяопераційний період пригнічує життєздатність пухлинних клітин, що залишилися, і таким шляхом запобігає або уповільнює розвиток метастазів і рецидивів. Всі ці факти доказані в ході значних експериментів на тваринах, а сумарний результат був такий: після 3 -кратної імунізації вакциною стійкість експериментальних мишей до послідовного розвитку пухлинного процесу зростала на 80 -100%.

Дякую за увагу !!!