ВИЧ-инфекция Вирус иммунодефицита человека Актуальность по оценкам

ВИЧ-инфекция Вирус иммунодефицита человека

Актуальность (по оценкам ВОЗ – 2011): Сегодня в мире живет с ВИЧ-инфекцией – 34 млн. человек Новых случаев ВИЧ-инфекции за 2010 год – 2, 7 млн. Умерло от болезней, обусловленных СПИДом – В 2010 году – 1, 8 млн. человек Всего с 1980 г. – более 25 млн. человек

Распространенность ВИЧ-инфекции среди взрослого населения в мире 1%

Пути заражения ВИЧ o o o Половой При введении инъекционных наркотиков От беременной или кормящей матери ребенку Переливание инфицированной крови При медицинских манипуляциях

История вопроса o o o Первая треть XX века (предположительно) – возникновение ВИЧ в Африке 1959 год – взят образец крови, в котором впоследствии (в наше время) выявлен ВИЧ 1981 год – выявление первых больных в США

История вопроса 1983 год - впервые выделен ВИЧ (лаборатория Л. Монтанье) 1984 год - Р. Галло выделил ВИЧ из крови и доказал, что именно он вызывает СПИД 2008 год - Л. Монтанье и Ф. Барре-Синусси удостоены Нобелевской премии Л. Монтанье Ф. Барре-Синусси Р. Галло

Происхождение ВИЧ o Вероятно, ВИЧ или его предок попал к человеку от обезьян n n o Вирус иммунодефицита обезьян очень похож на ВИЧ Некоторые обезьяны восприимчивы к заражению ВИЧ Возможно, вирус был передан n n При переливании людям обезьяньей крови При случайном повреждении кожных покровов у мясников при разделке туш обезьян

Происхождение ВИЧ o Вероятно, ВИЧ или его предок попал к человеку от обезьян (при переливании людям обезьяньей крови, при разделке мясниками туш обезьян) n n Вирус иммунодефицита обезьян очень похож на ВИЧ Некоторые обезьяны восприимчивы к заражению ВИЧ

Внутриклеточные факторы устойчивости к ретровирусам не способны защитить человека от ВИЧ o o o APOBEC 3 G человека блокируется Vif -белком ВИЧ TRIM 5 a человека также не действует на ВИЧ Эти же факторы у некоторых обезьян обеспечивают защиту от ВИЧ

Вирус иммунодефицита человека: (таксономия ICTV 2009) Царство - вирусы Семейство - ретровирусы Подсемейство - орторетровирусы Род - лентивирусы Виды: ВИЧ-1 (Группы M, N, O) ВИЧ-2

ВИЧ: электронная микроскопия

ВИЧ: электронная микроскопия

Строение ВИЧ o o o Диаметр 100 нм Суперкапсид: липидный бислой, gp 120, gp 41 Капсид: р24 Геном – 2 молекулы РНК Ферменты: Обратная транскриптаза, протеаза, интеграза

ВИЧ: клетки-мишени o Клетки, имеющие рецептор CD 4 и корецепторы СCR 5, CXCR 4 n n n o Т-хелперы Моноциты/макрофаги Дендритные клетки Штаммы ВИЧ n n n R 5 -тропные (прикрепляются к СCR 5 и CD 4) Х 4 -тропные (прикрепляются к CXCR 4 и CD 4) R 5 Х 4 (смешанные)

Проникновение вируса в клетку-мишень o o o ВИЧ приближается к клетке-мишени; gp 120 соединяется с CD 4; gp 120 соединяется с корецептором (ССR 5)

Проникновение вируса в клетку-мишень o o o Молекула gp 41 проникает в мембрану клетки-мишени Спираль gp 41 сжимается Мембрана клетки и оболочка вируса сближаются и сливаются

Устойчивость некоторых людей к заражению ВИЧ o o Мутация в гене корецептора CCR 5 (delta 32) препятствует заражению вирусом клеток по этому пути Данная мутация присутствует: n n Гомозиготная – у 1% европейцев (практически не инфицируются) Гетерозиготная – у 10% европейцев (инфицируются реже, СПИД развивается позже)

Жизненный цикл ВИЧ 1. Связывание ВИЧ с рецептором CD 4 и корецептором 2. Слияние оболочки ВИЧ с мембраной клетки-мишени и проникновение вирусной РНК с ферментами внутрь 3. Синтез с помощью обратной транскриптазы ДНК по РНК ВИЧ 4. Перенос вирусной ДНК в ядро CD 4 клетки и интеграция ее в геном (образование ПРОВИРУСА) 5. Синтез вирусной РНК 6. Образование вирусных белков 7. Сборка новых вирионов 8. Выход новых вирионов из клетки-мишени

Отпочковывание ВИЧ от Т-лимфоцита Т-лимфоцит, инфицированный ВИЧ

Развитие ВИЧ-инфекции (стадии) Инкубационный период Острая инфекция Хроническая инфекция: Латентная Ранние манифестные проявления Поздние манифестные проявления (СПИД)

Экстренная профилактика Проводится антиретровирусными препаратами, например, азидотимидином (курс) Сроки начала – в течение 72 часов после контакта Наиболее эффективна в течение 2 часов В Челябинске проводится в Городском СПИДцентре Черкасская, 2 (Клиника Чел. ГМА) ' 721 -53 -80

Инкубационный период от момента заражения до первых клинических проявлений и/или выработки антител ВИЧ переносится дендритными клетками из очага первичного инфицирования в лимфоузлы и передается Т-хелперам; происходит начальное размножение ВИЧ Симптомов нет Антител к ВИЧ нет Длительность: чаще от 2 -3 недель до 3 месяцев, реже до 8 месяцев, иногда до года

Острая инфекция Гриппоподобный синдром: Лихорадка, недомогание Увеличение лимфоузлов Артралгии, миалгии Реакция на интенсивное размножение вируса (>10 млн. в 1 мл крови) Возможно бессимптомное течение! Затем Т-киллеры уничтожают клетки, в которых происходит репликация ВИЧ (остаются провирусы в «молчащих» клетках) Сероконверсия (появление антител к ВИЧ) – через 1 -3 мес. после инфицирования, или позже Длительность от 1 недели до 1, 5 месяцев

Основная причина неизлечимости ВИЧ-инфекции o Вирус очень изменчив, так как обратная транскриптаза при «перекодировании» генетической информации допускает множество ошибок → АГ быстро меняются n n n Иммунная система не может справиться с ВИЧ До сих пор не создано эффективной вакцины ВИЧ быстро развивает устойчивость к лекарственным препаратам

Хроническая инфекция: латентная Бессимптомное течение Есть антитела к ВИЧ Длительность от 1 года и до 8 -10 лет ВИЧ сохраняется в виде провируса в покоящихся клетках-мишенях и размножается в активированных Т-хелперах лимфоузлов; с каждым годом число Тхелперов снижается

Хроническая инфекция: ранние манифестные проявления Увеличение лимфоузлов (задержка в них лимфоцитов, обусловленная гиперэкспрессией молекул адгезии) Длительная лихорадка (IL-1β) Длительная диарея Кахексия – истощение (TNFα) Аутоиммунные проявления (IL-6, поликлональная стимуляция В-лимфоцитов, гиперпродукция антител) Снижение числа Т-хелперов продолжается

Хроническая инфекция: поздние манифестные проявления (СПИД) Уровень Т-хелперов (CD 4+) ниже 0, 2 x 109 /л. Оппортунистические инфекции: Пневмоцистная пневмония Тяжелая герпетическая инфекция Кандидоз Туберкулез Опухоли: Саркома Капоши Лимфомы Поражение нервной системы (нейро-ВИЧ)

Саркома Капоши

Кахексия (истощение)

Herpes zoster

Кандидоз

Механизмы гибели Т-хелперов o o o Разрушение клеток при выходе вирусных частиц Слияние Т-хелперов друг с другом Гиперактивация различных клонов Тхелперов с исходом в апоптоз Результат: истощение популяции Т-хелперов

Патогенез СПИДа o Снижение числа Т-хелперов ведет к дефициту продукции цитокинов (в первую очередь Th 1 -профиля): n n o Следствие – нарушение функции клеток, поддерживаемых этими цитокинами n n n o IL-2 IFN-γ Т-цитотоксических NK-клеток Макрофагов Результат – вторичные инфекции, опухоли

Гемограмма и иммунограмма при СПИДе Анемия Тромбоцитопения Нейтропения Лимфопения Снижение числа Т-лимфоцитов (CD 3) Снижение числа Т-хелперов (CD 4) Снижение соотношения CD 4/CD 8 до 1, затем оно стремится к нулю !

Диагностика ВИЧ-инфекции Скрининг: Обнаружение антител против АГ ВИЧ в сыворотке непрямым иммуноферментным методом (в новейших тест-системах - также определение АГ ВИЧ) Подтверждающий тест: Иммуноблоттинг Диагностика ВИЧ-инфекции у новорожденных: ПЦР

Лечение пациентов с ВИЧ-инфекцией: Высокоактивная антиретровирусная терапия Применение трех - четырех антиретровирусных препаратов с различными механизмами действия q. Ингибиторы обратной транскриптазы q. Ингибиторы протеазы q. Ингибиторы слияния

Важный аспект – профилактика вертикального пути передачи ВИЧ (при беременности) o o Риск передачи ВИЧ от матери к ребенку составляет около 30 -40% Применение антиретровирусных препаратов позволяет существенно снизить этот риск – до 1 -2%