ВГМУ кафедра факультетской терапии Лекция Ревматоидный артрит Ассистент

ВГМУ, кафедра факультетской терапии Лекция: Ревматоидный артрит Ассистент кафедры факультетской терапии Белоголовых Л. А.

Ревматоидный артрит (РА) § § Хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии Сложный мультифакторный патогенез Разнообразное клиническое течение; непредсказуемый прогноз Характеризуется: § Прогрессирующей деструкцией синовиальных суставов с деградацией хряща и кости § Повреждением связок и сухожилий § Снижение функциональной способности и качества жизни § Преждевременная смерть Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998; 27(suppl 1): S 18–S 24.

Ревматоидный артрит ( РА) § § § Аутоиммунное заболевание Хронический эрозивный артрит (синовит) Системное поражение внутренних органов § Эпидемиология • Распространенность у взрослых: 0. 5 -2% (у женщин старше 65 лет около 5%) • Заболеваемость: 50 -100 новых случаев на 100 000 населения в год • Соотношение женщины: мужчины 2 -3: 1 • Пик начала заболевания 30 -55 лет В России зарегистрировано более 300 000 больных РА ( 2007 г. ) у 12% - диагноз установлен впервые 1. Fox et al. Biodrugs 1999; 12(4): 301 Фоломеева О. и др. Ревматология 2008; 4 -13 2. 2. Ревматология. Национальное руководство. 2008 Под ред акад РАМН Е. Л. Насонова, акад РАМН В. А. Насоновой

Ревматоидный артрит – социально-значимое заболевание § У 80% пациентов с РА структурные изменения суставов (эрозии) возникают в течение 2 лет от начала заболевания § 40% пациентов с РА становятся нетрудоспособными в течение 5 лет § К 10 годам с момента постановки диагноза доля увеличивается до 50% § Ревматоидный артрит – яркий пример заболевания, при котором отдалённый прогноз во многом зависит от того, насколько рано был установлен диагноз и начата активная терапия. 1. Балабанова Р. М. Ревматические болезни (Руководство по внутренним болезням) Под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчука. Медицина; 1997, с. 257 -95 2. Combe B. et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 34 -45

Классификация РА

Классификация РА (принята на заседании Пленума АРР 30/IX-2007) Основной диагноз: § § РА серопозитивный (М 05. 8) РА серонегативный (М 06. 0) Особые клинические формы РА: § Синдром Фелти (М 05. 0) § Болезнь Стилла взрослых (М 06. 4) Вероятный РА (М 05. 9; М 06. 4; М 06. 9)

Классификация РА продолжение (1) Клиническая стадия § § Очень ранняя стадия (РА<6 мес. ) Ранняя стадия (РА 6 -12 мес. ) Развернутая стадия (РА > 1 года при наличии типичной симптоматики РА) Поздняя стадия (РА 2 года и более + выраженная деструкция мелких (3 -4 стадии) и крупных суставов , наличие осложнений

Классификация РА продолжение (2) Активность болезни: § § 0 = ремиссия (DAS 28 < 2. 6) 1 = низкая (2. 6 < DAS 28 < 3. 2) 2 = средняя (DAS 28 3. 2 -5. 1) 3 = высокая (DAS 28>5. 1)

Классификация РА продолжение (3) Внесуставные проявления: § § § § Ревматоидные узелки Кожный васкулит (язвенно-некротический, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит) Васкулит других органов Нейропатия (мононеврит, полинейропатия) Плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной) Синдром Шегрена Поражение глаз (склерит, эписклерит, васкулит сетчатки)

Классификация РА продолжение (4) Инструментальная характеристика: § § Наличие эрозий (Rg, MRT, УЗИ): § Эрозивный § Неэрозивный Рентгенологическая стадия (1 -4) по Штейнброкеру

Классификация РА продолжение (5) Дополнительная иммунологическая характеристика: § § АЦЦП – позитивный АЦЦП – негативный

Классификация РА продолжение (6) Функциональные классы (международная классификация ACR, 1992) I II IV Пациент выполняет все 3 жизненно-важные функции: самообслуживание, профессиональные и непрофессиональные обязанности Пациент ограничен только в непрофессиональной деятельности (все элементы досуга, отдых, развлечения, занятия спортом) Ограничена непрофессиональная и профессиональная деятельность (работа и учеба, ведение домашнего хозяйства), но сохранена возможность самообслуживания Утрачены все 3 жизненно-важные функции, даже возможность самообслуживания

Классификация РА продолжение (7) Осложнения § § § § Вторичный системный амилоидоз Вторичный артроз Остеопороз (системный) Остеонекроз Туннельные синдромы Подвывих атланто-аксиального сустава, в том числе с миелопатией, нестабильность шейного отдела позвоночника Атеросклероз

Патогенез РА

Патогенез ревматоидного артрита § § Первичный очаг воспалительного процесса при РА локализован в синовиальной оболочке суставов. Ранними признаками ревматоидного синовита являются гиперплазия и неоваскуляризация синовиальной ткани в сочетании с массивной инфильтрацией иммунными и воспалительными клетками (макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, плазматическими и дендритными клетками-ДК) на фоне повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов.

Патогенез ревматоидного артрита Генетически предрасположенная аутоиммунная реактивность Повреждение сустава Периферия Активация антигенпредставляющих клеток Синовит Постоянно прогрессирующий иммунный ответ Лимфатический узел Миграция клеток Ко-стимуляция Привлечение клеток и медиаторов воспаления T=T лимфоциты. B=B лимфоциты. DC=дендритная клетка. MΦ=макрофаг. Adapted from Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med. 2001; 344: 907– 16.

Роль Т- клеток § Фундаментальное значение в патогенезе РА играют Т-клетки, которые составляют более 50% клеточного инфильтрата синовиальной ткани. Полагают, что развитие РА связано с генетически детерминированными (носительство определенных HLA-DR аллелей главного комплекса гистосовместимости - ГКГ ) Т-клеточным иммунным ответом против широкого спектра потенциально патогенных (артритогенных) (ауто)антигенов. Для оптимальной активации Тлимфоцитов требуется как минимум 2 сигнала.

Активированные T-лимфоциты запускают иммунный процесс результатом которого является воспаление и деструкцию тканей сустава АПК CD 80/86 ГКГ+Антиген CD 28 Антигенраспознающий рецептор T-лимфоцита (TCR) T-лимфоцит RANKлиганд Активированный макрофаг ФНО-α ИФН-γ Активированный B-лимфоцит ИЛ-2 Аутоантитела (РФ и др. ) ИЛ-6 ФНО-α ИЛ-1 RANK Остеокласт Хондроцит Матриксные металлопротеиназы (ММП) АПК=антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки, B-лимфоциты, Воспаление и деструкция тканей макрофаги). Adapted from Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med. 2001; 344: 907– 16.

Роль Th-1 типа иммунного ответа § При РА преобладает Th 1 -тип иммунного ответа, характеризующийся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ФНО-α, ИЛ-12, ИЛ-7, ИЛ-18, а также ИЛ-2 и интерферон (ИФН)-γ. Важное последствие поляризации иммунного ответа по Th 1 типу - нарушение баланса между синтезом провоспалительных и противовоспалительных (Th 2 -типа) цитокинов.

Роль CTLAg § При наличии обоих сигналов Т-лимфоциты подвергаются пролиферции и синтезируют цитокины, которые активируют друге клетки иммунной системы, в первую очередь макрофаги. При отсутствии «костимуляторного» сигнала Т-лимфоциты теряют способность эффективно отвечать на антигенные стимулы и подвергаются апоптозу. Наиболее мощным физиологическим ингибитором взаимодействия CD 28 -CD 80CD 86 является CTLA 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) – рецептор для CD 80CD 86, который экспрессируется после активации АПК и взаимодействует с этими лигандами с более высокой авидностью (примерно в 500 -2500 раз выше), чем CD 28. Эта молекула рассматривается как негативный регуляторный рецептор, который ограничивает неконтролируемую активацию Т-клеток, в процессе иммунного ответа.

Двухэтапный процесс активации T-зависимых B-лимфоцитов Этап 1 Сигнал 1: TCR Сигнал 2: CD 28 АПК Активированный B-лимфоцит может представлять антигены T-лимфоцитам Плазматическая клетка вырабатывает антитела T-лимфоцит B-лимфоцит Этап 2 CD 154 -CD 40 ИЛ-4 Антиген Adapted from Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology.

Роль В-лимфоцитов § § § B клетки действуют как антиген презентирующие клетки (APCs), презентирующие антиген на Т клетки B клетки секретируют антитела (иммуноглобулины) В клетки продуцируют цитокины

Роль В клеток при РА: продукция аутоантител § § § Ревматоидный фактор § Антитела к Fc Ig. G § Фиксация и активация комплемента Анти-глюкоза 6 фосфатная изомераза фосфотаза Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) Edwards J. C. at al. Immunology. 1999; 97: 188 -196 Van Gaalen F. A. at al. Arthritis Rheum. 2004; 50: 395 -399 Nielen M. M. J. at al. Arthritis Rheum. 2004; 50: 380 -386 Isaacs JD at al. Fast Facts; rheumatoid Arthritis, Oxford, UK: Health Press LTD; 2002

Иммунопатогенез РА Антиген-презентующие клетки: - В-клетки - Дендритные клетки - Марофаги ИЛ 4 ИЛ 6 ИЛ 10 РФ, АЦЦП В-клетки ИЛ 6, ФНО α, ИФН γ, лимфотоксин Т-клетки АПК ФНО α ИЛ 2 ИФН γ ИЛ 17 RANCL МФ ФНО α, ИЛ – 1, ИЛ – 6 металопротеиназы Остеокласт Паннус Суставной хрящ Плазматические клетки Иммунные комплексы Фиксация комплемента Привлечение клеток и Медиаторов воспаления Синовиоцит Хондроцит Продукция металлопротеиназ и других эффекторных Молекул, миграция полиморфноядерных клеток, Разрушение хрящевой и костной ткани

Основные эффекты ФНО-α ФНО, ИЛ-1, ИЛ- 6 Моноцит Цитокины, молекулы адгезии, факторы свертывания, оксид азота Эндотелий Аутоантитела В - клетки Т - клетки Стимулы Моноциты макрофаги ФHО Мозг ИЛ-2, ИФН-γ, другие цитокны Лихорадка сонливость Печень Кость остеокласт Острофазовые белки Костная Резорбция ММП, Стромелизин Моноциты Протеолиз Фибробласты ИФН-β коллагеназы Адипоциты Ингибиция липопротеинлипазы

Синовиальная оболочка в норме

Синовиальная оболочка при РА: пролиферация клеток, палисадообразное строение клеток кроющего слоя, васкулиты

Воспалительный каскад § § § Активация Т-клеток индуцирует серию межклеточных реакций 1 Лимфоциты и макрофаги освобождают провоспалительные цитокины1, 2 Цитокины индуцируют синовиальную пролиферацию и освобождение деструктивных энзимов 1, 2 B Cell Макрофаг T Cell Паннус IL-1 Хряш TNF 1. Rosenberg AE, in Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, Robbins Pathologic Basis of Disease. 5 th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company, 1994, pp 12131271. 2. Goronzy JJ, Weyand CM, in Klippel JH (ed), Primer on the Rheumatic Diseases. 11 th ed. Atlanta, Ga: Arthritis Foundation, 1997, pp 155 -161.

Цитокины и воспаление § Являются натуральными медиаторами клеточных функций 1 § Индуцируют продукцию других цитокинов 2 § Редуцируют воспаление, связываясь с рецепторами поверхности клетки и предупреждая активацию клеток 3 IL-1 Растворимый TNF рецептор TNF ТНФ-рецептор на поверхности клетки 1. Arend WP, Dayer J, in Kelley WN, Harris ED Jr, Ruddy S et al, Textbook of Rheumatology. Vol 1. 4 th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company, 1993, pp 227 -247. 2. Baumgartner SW. South Med J 93: 753 -759, 2000. 3. Moreland LW. Cleve Clin J Med 66: 367 -374, 1999.

Фактор некроза опухоли (ФНО) ФНО посылает сигнал в клетку с помощью ФНО-рецепторов ФНО Рецептор к ФНО Joost J et al in. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 10 th ed. 2001, Medical immunology, Section 1. Basic immunology. 10. Cytokines

Стадии ревматоидного артрита RF Синовиальное воспаление IL-4 IL-6 IL-10 Plasma cell Th 0 Th 2 Macrophage IFN-g Interferon-g IL-12 B cell Synovium Деструкция суставов IL-4 IL-10 CD 4 + T cell CD 11 CD 69 OPGL CD 11 CD 69 Osteoclast Fibroblast Chondrocyte Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage Утрата функции TNF-a IL-1 IL-6

Разрушение суставов при РА Норма Синовиальная оболочка Ревматоидный артрит Синовит Эрозия костей Хрящ Паннус Синовиальная жидкость Капсула Разрушение хряща (сужение суставной щели) Feldmann M, et al. Annu Rev Immunol. 1996; 14: 397 -440.

Клиническая картина

Суставные проявления РА Острый период § Припухлость суставов § Боль в суставах (утро, ночь) § Утренняя скованность § Ограничение подвижности § Характерная локализация ЧБС, ЧПС, ВАШ активность болезни § § Chen S, et al. Drug Topics. 2000; April 3: 47 -56. Отдаленные последствия Стойкое повреждение сухожилий, связок, хряща, костей Деформация суставов Вывихи суставов Функциональная недостаточность

Ранняя стадия РА § Положительный симптом сжатия кистей (или стоп) при наличии 3 припухших суставов и более и утренней скованности не менее 30 мин позволяет с большой вероятностью предположить наличие РА уже на ранней стадии болезни.

РА – системное заболевание Сопровождается: § Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний 1 § Поражение легких2 § Увеит и другие варианты поражения органа зрения 3 § Остеопороз 4, 5 1 Sattar N, et al. Circulation. 2003; 108: 2957 -2963; 2 Doyle JJ, et al. Clin Rheumatol. 2000; 19: 217 -221; 3 Cojocaru VM, et al. Oftalmologia. 2006; 50: 56 -61; 4 Orwoll ES, et al. Osteoporos Int. 2000; 11: 815 -821. 5 Sinigaglia L, et al. J Rheumatol. 2000; 27: 2582 -2589.

Внесуставные проявления РА § § § § Ревматоидные узелки Сердечно-сосудистые: васкулит, перикардит Легочные: гранулема, интерстициальный фиброз, плеврит Глазные: склерит, ирит Неврологические: компрессионная нейропатия, васкулит Кожные: язва голени, пальмарная эритема Гематологические: гранулоцитопения (синдром Фелти), лейкоцитоз (синдром Стилла взрослых), гипервязкость Почечные/печеночные: нефрит, амилоидоз, гепатомегалия Harris ED Jr. In: Kelley WN et al, eds. Textbook of Rheumatology. 5 th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997: 898– 932. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998; 27(suppl 1): S 18–S 24.

Поражение легких при РА § § § Диффузный интерстициальный фиброз легких (ДИФЛ) Альвеолит Гранулема (ревматоидный узелок) Плеврит (сухой или экссудативный) Облитерирующий бронхиолит (крайне редко)

Поражение глаз при РА (редко) § § § Эписклерит Ирит Кератоконьюнктивит (при синдроме Шегрена) Осложнение – склеромаляция, прободение роговицы, энуклеация

Ревматоидные узелки в области глаз Эписклерит при РА

Особые клинические формы РА

Патогенетические механизмы синдрома Фелти Нарушения гуморального иммунитета Системные проявления Антитела к нейтрофилам Нарушения клеточного иммунитета Усиление акт-ти Т-суп ЦИК Нарушение ф-и нейтрофилов АЗКЦ Комплемент -зависимый цитолиз Фагоцитоз ЦИК спленомегалия усиленное разрушение нейтрофилов в селезенке гиперспленизм инфекция гранулоцитопения Подавление функции костномозговых клеток Снижение продукции фактора стимулирующего кроветворение

Клинические проявления синдрома Фелти Ревматоидный артрит Ревматоидные узелки Сухой кератоконъюнктивит Лимфоаденопатия Полинейропатия Язвы голени Синдром повышенной вязкости Инфекционные осложнения нейтропения спленомегалия Гепатомегалия Синдром портальной гипертензии Синдром Фелти

Внесуставные проявления при синдроме Фелти § § § § § Ревматоидные узелки – 75% Потеря веса – 70% Синдром Шегрена – 55% Лимфоаденопатия – 35% Язва голени – 25% Плеврит – 20% Кожная пигментация – 15% Нейропатия – 15% Эписклерит – 10%

Лабораторные признаки синдром Фелти § § § § § Нейтропения Высокие титры Ig. M ревматоидного фактора Поликлональная гипериммуноглобулинемия: резкое увеличение концентрации Ig. M Положительная реакция на АНФ Снижение концентрации С 3 и С 4 компонентов комплемента Криоглобулинемия Высокий уровень ЦИК Внутрицитоплазматические включения иммуноглобулинов и комплемента в нейтрофилы Обнаружение антител на поверхности нейтрофилов

Синдром Стилла взрослых Ведущие и обязательные симптомы: § § § лихорадка до 390 эритематозно-папулезная мультиформная сыпь артралгии (миальгии), артрит ускорение СОЭ лейкоцитоз со сдвигом формулы влево отсутствие РФ и АНФ Частые симптомы: § § § § боль в горле лимфоаденопатия спленомегалия гепатомегалия серозиты повышение активности печеночных анемия, диспротеинемия повышение СРБ ферментов

Синдром Стилла взрослых: диагностические критерии § Достоверный диагноз: § § наличие всех 4 больших критериев Предположительный диагноз: § Лихорадка+артрит+1 оставшийся большой критерий § Лихорадка+артрит+1 и более малых критериев § § Большие критерии: Лихорадка Преходящая макуло-папулезная, эритематозная сыпь Артрит (поли-, олигоартрит) Нейтрофильный лейкоцитоз

Синдром Стилла взрослых: диагностические критерии (продолжение) § § § § § Малые критерии: Серозиты Боли в горле Нарушение функции печени Лимфоаденопатия Спленомегалия Висцериты Отрицательный РФ и АНФ Rg-признаки поражения л/зап. сустава Отсутствие признаков бактериальной, вирусной, паразитарной или грибковой инфекции, отсутствие микрооганизмов и кристаллов в крови и синовиальной жидкости

Диагностика РА

Диагностические критерии РА (ACR, 1987) § § § § Утренняя скованность > 1 часа ( 6 недель) Припухлость не менее 3 суставов ( 6 недель) Артриты лучезапястных, проксимальных межфаланговых или пястно-фаланговых суставов ( 6 недель) Симметричные артриты Рентгенологические изменения кисти, типичные для РА Подкожные узелки Ревматоидный фактор Больные должны соответствовать 7 критериям; чувствительность 93%, специфичность 91%

Диагностические критерии РА ACR / EULAR 2010 Поражение суставов 0 -5 баллов 1 средний/крупный сустав 0 2 -10 средних/крупных суставов 1 1 -3 мелких сустава 2 4 -10 мелких суставов 3 > 10 мелких суставов Счет ≥ 6 баллов указывает на определенный РА 5 Серология 0 -3 балла РФ – отр. АЦЦП – отр. 0 РФ и/или АЦЦП позитивный тест в низких титрах 2 РФ и/или АЦЦП позитивный тест в высоких титрах 3 Длительность симптомов 0 -1 балл < 6 недель 0 > 6 недель 1 Острофазовые показатели 0 -1 балл Нормальные и СОЭ, и СРБ 0 Повышение или СОЭ, или СРБ 1 РФ – ревматоидный фактор АЦЦП – антитела к циклическому цитрулинированному пепдиду

Ранний артрит § Очень ранний РА (обычно первые 3 мес. от появления симптоматики) § Ранний РА (или «ранний установившийся РА» ) – первые 1 -2 года болезни (когда можно определить первые признаки прогрессирования болезни) § Недифференцированный артрит (НА) – воспалительное поражение суставов, не соответствующее (еще? ) классификационным критериям РА

Ранняя диагностика: что нового? § МРТ § Антитела к циклическому цитрулинированному пептиду

МРТ (в сравнении с Rg): достоинства и недостатки § § Недостатки Больше времени Более дорого Меньше суставов Меньше апробирован M Østergaard, 2006 Достоинства § § § Нет ионизирующей радиации Более чувствителен (эрозии) Много более чувствителен для мягких тканей, включая оценку воспаления суставов (синовита)

Rg, МРТ и УЗИ Østergaard, Szkudlarek. Scand J Rheumatol 2003; 32: 63– 73

МРТ и Rg: данные исследований 78% новых эрозий были выявлены при МРТ на 1 или более лет раньше (медиана 2 года) M Østergaard, 2006

АЦЦП и Ревматоидный фактор (РФ) РФ и АЦЦП у больных с ранним РА и НА (n=211): § § АЦЦП специфичнее для РА, чем РФ совместное определение РФ и АЦЦП существенно повышает специфичность Специфичность: § РФ «+» - 74, 1% § АЦЦП «+» - 80, 9% § РФ+АЦЦП «+» - 93, 6% Каратеев Д. Е. и соавт. , 2008

Предикторы тяжелого течения РА DRb 1+ RF+ CCP+ RA Van der Helm, van Mil et al. Res Ther 2005; 7: R 949 DRb 1 RFCCP-

Выделение больных быстропрогрессирующим РА Клинические данные § Начало в молодом возрасте 1 § Отсутствие ответа на 2 БПВП за 6 мес2 § ≥ 4 припухших суставов 1 § Счет DAS ≥ 4. 21 1 Smolen Дополнительные методы § Эрозии на рентгенограммах или МРТ 1, 3 § Повышение СРБ (≥ 0. 6 мг/дл)1 § Повышение СОЭ (28 мм/ч)1 1 Smolen J, et al. Arthritis Rheum. 2006; 54: 702 -710; 2 Quinn MA, et al. Arthritis Rheum. 2005; 52: 27 -35; 3 Visser H, et al. Arthritis Rheum. 2002; 46: 357 -365.

Рентгенологические проявления § § § Ранняя стадия § Припухлость мягкий тканей Средняя стадия § Околосуставной остеопороз § Сужение межсуставных щелей § Костные эрозии Поздняя стадия § Множественные эрозии § Деформации § Остеолиз § Анкилоз Bower AC. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. Vol 1. 2 nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1998; 5: 5. 1– 5. 8. Resnick D et al. In: Kelley WN et al, eds. Textbook of Rheumatology. 5 th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997: 626– 685.

Стадии РА По Штейнброкеру (Steinbroker): • практически норма I стадия • околосуставной остеопороз • сужение суставной щели и/или единичные II стадия эрозии ( 10) • околосуставной остеопороз • сужение суставной щели множественные эрозии III стадия (>10) и/или остеолиз (хотя бы 1 области) • + анкилоз (хотя бы 1 области) IV стадия

Прогрессирование деструкции за 7 лет болезни

Современные представления о раннем артрите § § У условно здоровых людей, в последующем заболевших РА, выявляют различные иммунологические нарушения, характерные для РА (увеличение уровня содержания РФ, АЦЦП , СРБ и др. ), за несколько лет до развития клинических симптомов заболевания. У двух третей больных структурные изменения (эрозии) суставов развиваются очень быстро, уже в течении первых двух лет с момента начала болезни. Предотвращение структурных повреждений в дебюте РА способствует сохранению функциональной активности больных в долговременной перспективе. Промежуток времени, в течении которого активная терапия БПВП может эффективно подавить прогрессирование поражения суставов (так называемое «окно возможности» ), весьма короткий (несколько месяцев от начала болезни).

Классификация раннего артрита § § При этом выделяют: - «Очень ранний РА» – заболевание с длительностью симптоматики до 3 месяцев, поскольку в течение этого периода можно сделать вывод о стойкости артрита (этот период можно считать потенциально обратимым состоянием), в ряде случаев граница очень ранней стадии проводится в районе 6 месяцев, учитывая частые случаи постепенного развития симптоматики; -ранний РА (или «ранний установившийся РА» ) – первые 1– 2 года болезни (когда можно определить первые признаки прогрессирования болезни, такие как наличие или отсутствие типичного эрозивного процесса в суставах); -недифференцированный артрит (НА) Практический смысл ранней диагностики состоит в обосновании раннего назначения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

Недифференцированный артрит (НА) § § воспалительное поражение суставов, не соответствующее (еще? ) классификационным критериям РА или какого-либо другого заболевания. Все либо подавляющее большинство больных проходит стадию НДА. Тяжесть течения заболевания определяется в течение ранней стадии болезни под воздействием генетических, иммунологических и внешнесредовых факторов, поэтому данный период характеризуется потенциальной обратимостью (склонностью к спонтанной ремиссии) и возможностью наиболее эффективного воздействия патогенетической терапии на исход.

Недифференцированный артрит через 1 год § 30 -50% развивается достоверный РА, § 40 -55% - спонтанная ремиссия § у остальных сохраняется НА или выявляют другое § § заболевание. Клинические варианты НА: Олигоартрит крупных суставов (коленные, голеностопные, плечевые, тазобедренные) Ассиметричный артрит суставов кистей Серонегативный по РФ олигоартрит суставов кистей Мигрирующий нестойкий полиартрит.

Оценка эффективности лечения § § § § § Для оценки эффективности лечения ритуксимабом использовали критерии Европейской антиревматической лиги (EULAR), основанные на динамике индекса DAS 28. Кроме того, анализировали отдельные показатели активности РА: интенсивность боли, длительность утренней скованности, число болезненных суставов (ЧБС) число припухших суставов (ЧПС), параметры качества жизни (HAQ), лабораторные показатели - СОЭ, С-реактивный белок иммуноглобулины. Эффективность оценивали через 48 недели лечения

DAS 28 - индекс для оценки суставного синдрома (EULAR) § DAS 28 – специально разработанный комплексный индекс для оценки суставного синдрома, основанного на счете болезненных и припухших суставов. § Индекс рассчитывается по следующей формуле: ЧБС – число болезненных суставов из 28, ЧПС – число припухших суставов из 28, Ln – натуральный логарифм, СОЭ – скорость оседания эритроцитов (мм в час по Вестергрену), ОСЗ – общее состояние здоровья или общая оценка активности заболевания пациентом (10 см по визуальной аналоговой шкале – ВАШ).

Интерпретация данных DAS 28 Активность заболевания DAS 28 Высокая >5, 1 Низкая ≤ 3, 2 Ремиссия <2, 6

Критерии эффективности лечения Европейской противоревматической лиги (DAS 28) Исходное значение DAS ≤ 3, 2 (низкая активность) >3, 2≤ 5, 1 (умеренная активность) >5, 1 (высокая активность) DAS 28: отличие от исходного уровня >1, 2 >0, 6≤ 1, 2 ≤ 0, 6 Хороший Умеренный Отсутствует Умеренный “ “ “ Отсуствует “

Treat To Target Цели терапии § Подавление симптомов артрита и внесуставных проявлений § Предотвращение деструкции, нарушений функций и деформации суставов § Сохранение качества жизни § Достижение ремиссии § Увеличение продолжительности жизни § § Подавление воспаления- важнейший способ достижения этой цели. Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при РА.

Основные положения лечения БПВП (рекомендации EWLAR, 2010) § § § Лечение РА основано на применении БПВП. Терапия БПВП должна начинаться как можно раньше ( в пределах 3 месяцев от момента развития симптомов болезни), даже если они формально не соответствуют критериям РА ( «недифференцированный» артрит). Раннее начало способствует улучшению функции и замедлению прогрессирования деструкции суставов Первый БПВП. Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения больных РА. Альтернативные первые БПВП. В случае противопоказаний к назначению метотрексата следующие БПВП должны обсуждаться в качестве первой стратегии лечения: гидроксихлорохин, лефлуномид, азатиоприн, циклоспорин, сульфасалазин. На фоне лечения необходимо оценивать динамику активности заболевания (см. критерии улучшения РА по АСR, индекс DAS 28 по EWLAR

Классификация препаратов для лечения РА § Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) § Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) § Кортикостероиды § Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) § Лефлуномид (Арава) § Азатиоприн § Метотрексат § D-пеницилламин § Сульфасалазин § Аминохинолиновые препараты (Плаквенил) § Циклофосфан § Кризотерапия (в/м или табл. )

Метотрексат Молекулярные механизмы действия метотрексат высокие дозы ДФР высокие и низкие дозы «дистальные» фолат-зависимые ферменты (ДДС, АИКАР и др. ) синтез ДНК и полиаминов синтез аденозина иммуносупрессия ДФР – дигидрофолатредуктаза; ТДС – тимидилат синтетаза; 5 -аминоимидазол-4 -карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) иммуномодуляция подавление воспаления индукция апоптоза

МЕТОТРЕКСАТ рекомендации по применению § Раннее применение (монотерапия или в комбинации) § Подбор дозы (10 -25 мг/неделю) § Добавки фолиевой кислоты (прием 1 -3 мкг/сутки в дни, когда метотрексат не принимается § Тщательный мониторинг § Отказ от приема алкоголя

Применение МТ при РА § § § § МТ является “якорным” препаратом при проведении комбинированной терапии БПВП и ГИБП при недостаточной эффективности монотерапии МТ. Лечение МТ следует прервать по крайней мере за 3 месяца до планируемой беременности у мужчин и женщин и в период беременности и лактации у женщин (уровень доказательности 4). На фоне лечения МТ возможен безопасный приём большинства лекарственных препаратов, включая НПВП; не следует применять высокие дозы аспирина. Лечение МТ может быть продолжено на фоне некоторых распространенных инфекций. Лечение МТ не ассоциируется с риском активации туберкулёзной инфекции Лечение МТ следует начинать с дозы 10 -15 мг/ нед с увеличением по 5 мг/ нед в зависимости от эффективности и переносимости. Рекомендуемая доза-20 -30 мг

Арава имеет уникальный механизм действия Дигидрооротат DHOD H Оротат Резервный механизм Лефлуномид Уридинмонофосфат Глутамин+ HCO 3 + Аспартат Пиримидиновые Нуклеотиды Синтез ДНК , РНК Гликозилирование Fox et al. 1999 Biodrugs 12(4): 301 Внеклеточные Пиримидины

Заживление костных эрозий у пациента с ремиссией РА, достигнутой на фоне терапии Аравой До лечения Н. В. Чичасова и др. РМЖ 2005; Т. 13; № 8; 518 -524 Через 18 месяцев терапии

Применение МТ при РА 24 -недельное исследование эффективности и неблагоприятных эффектов инъекционных и таблетированных форм МТ- 15 мг-нед. Через 3 месяца эффект терапии по критериям EWLAR ACR 20 достигнут у большего числа пациентов, преимущество сохранялось и через 6 месяцев лечения по ACR 50 и ACR 70. Биодоступность высоких доз метотрексата после назначения внутрь весьма вариабельна и составляет в среднем 2/3 от биодоступности такой же дозы, но введенной подкожно или внутримышечно. Подкожное введение МТ- более эффективно, быстрее вызывает лечебный эффект, реже вызывает желудочно-кишечные эффекты. НЯ: оральный синдром (мукозит-язвенный стоматит, цитопении ( в то же время могут быть тромбоцитоз, лейкемоидные реакции, некротическая энтеропатия, токсический гепатит, нейроэндокринные-головная боль, приливы, дисменорея) или аллергические (макуло-папулезная сыпь)

Эра биологической терапии (ГИБПгенно-инженерные базисные препараты). Цель терапии- достижение ремиссии, а не только симптоматическое улучшение и замедление прогрессирования деструкции процесса. ГИБП- Селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА. Ингибиторы ФНО-α: ФНО-рецептор : ЭТАНЭРЦЕПТ Химерные м. АТ к ФНО-α: ИНФЛИКСИМАБ Человеческие м. АТ к ФНО-α: АДАЛИМУМАБ

Классы ингибиторов ФНО

Что делать, если терапия ингибиторами ФНО-α неэффективна: § Тем не менее, примерно 40 % пациентов не реагируют на лечение ингибиторами ФНО-α , имеют противопоказания к их применению или подвержены тяжелым побочным эффектам. § Практика показывает, что использование даже такой мощной схемы терапии, как метотрексата и антагониста ФНО, не всегда позволяет удовлетворительно контролировать активность РА. § Одним из методов преодоления лекарственной резистентности является применение биологического препарата с иным, нежели подавление ФНО, механизмом действия.

Портрет пациента для терапии Ритуксимабом § РКИ CERERRA (1277 больных) § Серопозитивность по РФ, АССР § Умеренная активность РА; § Низкое число предшествующих ГИБП, БСПВ § У пациентов с ранним РА лучше тормозит костную § § деструкцию. Отмечается некоторое нарастание риска развития герпеса и папилломовирусной инфекции. По данным регистра CERERRA: эффективность по ACR 50 - ритуксимаба и лефлунамида выше, чем комбинация с метотрексатом.

Ритуксимаб селективно снижает число B-клеток, вовлеченных в патогенез РА § § § Ритуксимаб (Мабтера®) – это генно-инженерный биологический препарат, который селективно действует и уменьшает количество B-клеток, вовлеченных в патогенез РF Ритуксимаб эффективно уменьшает количество B-клеток, на клеточной поверхности которых представлен антиген CD 20 § CD 20 экспрессируется во время созревания на B-клетках, но не на стволовых клетках и не на зрелых плазматических клетках, что делает их идеальной терапевтической мишенью Ритуксимаб представляет химерное моноклональное антитело к CD 20 и осуществляет деплецию (подавление) клона Влимфоцитов, несущих на поверхности клетки антиген CD 20 (не затрагивая при этом ни клетки предшественники, ни зрелые плазматические клетки).

Т-клеточные, ко-стимуляционные и ингибиторные молекулы

Структура препарата абатацепт

Механизм действия абатацепта

Блокада ИЛ-6 - Тоцилизумаб § § § Подъем ИЛ-6 ассоциирован с увеличением гепсидина, влиянием на гипоталамическое ядро (яркость конституциональных проявлений). Непереносимость метотрексата, невозможность назначить максимальную дозу; Монотерапия Тс. Л более эффективна, чем монотерапия метотрексатом. Высокоактивный РА: очень быстро снижется ЧПС, ЧБС, нормализация СРБ у 90% после первой инфузии. СРБ-маркер R -прогрессии и коррелирует с ССЗ (риск ИМ выше в 8 раз у пациентов с РА, чем в популяции). Через 3 месяца терапии у 18%-ремиссия; купирование слабости; Купирование анемии хронического воспаления;

§ § § Новейшие данные об эффективности и безопасности НПВП Несмотря на обилие ГИБП потребность в симптоматических НПВП не снижается. Несмотря на уменьшение активности РА выраженность боли фактически не изменилась. Независимо от использования ГИБП и ГК наилучший результат по купированию суставной боли был достигнут на фоне непрерывного приема эторикоксиба. (12 -недельное РКИ); Эторикоксиб для купирования боли после операции на Hallux valgus более эффективен, чем трамадол; Большинство больных ОА, нуждающихся в активной обезболивающей терапии, имеют умеренный или высокий риск кардиоваскулярных или ЖКТ-осложнений (РКИ LOGICA, Испания); Использование диклофенака сопряжено со сравнительно высоким риском развития кардиоваскулярных катастроф (РКИ, Дания);

Терапевтические стратегии 3 -й препарат Последовательная монотерапия 2 -й препарат 1 -й препарат Комбинированная терапия «step-up» Комбинированная терапия «step-down» 3 -й 2 -й 1 -й препарат

Частота ремиссии при различной терапевтической тактике (Be. ST)

Диагностика и главные цели лечения Врач первичного звена Ревматолог § Раннее установление диагноза § Регистрация исходной активности и структурных повреждения § Оценка прогноза Начало лечения Обучение больных Начало лечения БПВП в течение первых 3 -х месяцев Продумать НПВП Продумать локальную или системную малыми дозами терапию стероидами § Физиотерапия/трудотерапия § § Периодическая оценка активности РА Адекватный ответ со снижением активности Неадекватный ответ (сохранение активности через 3 мес. максимальной терапии) Альтернативный режим лечения ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum 2002; 46: 328– 346.