Вегетотропные средства Холиномиметики Доц. Дибирова Г. О.
Периферическая нервная система Химическая передача • • Осуществляется посредством медиаторов (Ац. Х, НА) Происходит между нервными клетками и эффекторами Вегетативная н. с. (автономная) ü Симпатический отдел ü Парасимпатический отдел Регуляция висцеральных функций (СВ, кровоток, дыхание, пищеварение и т. д. ) Соматический отдел (движения, дыхание, поддержание позы)
Схема вегетативной и соматической нервной систем По Бертрам Г. Катцунг
Холинергические волокна (синтезируют и выделяют медиатор Ац. Х) ü Все преганглионарные волокна вегетативной н. с. (симпатические, парасимпатические) ü Соматические волокна, иннервирующие скелетные мышцы ü Парасимпатические постганглионарные волокна ü Отдельные симпатические постганглионарные волокна ( иннервация потовых желез)
Строение холинергического синапса По Бертрам Г. Катцунг
Холинергическая передача Везикулы в окончаниях холинергических нейронов содержат концентрацию Ац. Х 1. Синтез в аксоплазме с скоростью из Ацетил- Ко. А и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (ХАТ). 2. Выделение в синаптическую щель [ ПД - Са ] посредством слияния везикул с пресинаптической мембраной (блокируется ботулотоксином) связывание с ХР активация рецепторов эффект. 3. Гидролиз в синаптической щели ацетилхолинэстеразой (АХЭ) на холин и ацетат (прекращение действия) В плазме крови, в печени другая ХЭ бутирилхолинэстераза
Холинорецепторы М мускариновый N никотиновый Никотин, мускарин - алкалоиды, использованные для идентификации рецепторов Ац. Х – единый физиологический трансмиттер для М- ХР и N- ХР Строение М- ХР Строение N- ХР
Типы М- холинорецепторов и их локализация М 1 • нейроны ЦНС • постганглионарные нейроны (вегетативные ганглии) • пресинаптическая мембрана нервных окончаний (в отдельных случаях) ФЛС ИТФ и ДАГ Са ++ М 2 • миокард • пресинаптическая мембрана нервных окончаний АЦ К+ - каналы • экзокринные железы • гладкие мышцы • эндотелий сосудов • глаз ФЛС ИТФ и ДАГ Са ++ М 3
Эффекты, возникающие при активации М- холинорепторов Глаз Сердце • СУ М 3 М 2 • АВУ • Сократимость (предсердия) ↑ тонус циркулярной мышцы радужки ↑ тонус цилиарной мышцы ЧСС проводимость ритм выделения ЭРФ Сосуды (эндотелий) М 3 (эндотелиальный релаксирующий фактор - NO) → дилатация сосудов • ЖКТ • Бронхи • Мочевой пузырь • миометрий М 3 моторика ↑ тонус (сокращение) Сфинктеры М 3 Расслабление ( Экзокринные железы (слюнные, носоглоточные, М 3 Гладкая мускулатура бронхиальные, пищеварительные) секреция тонус)
Влияние на глаз холиномиметиков 1. Сокращение гладкой мышцы сфинктера радужки (циркулярная мышца) (М 3) 2. Сокращение цилиарной мышцы (М 3) 3. Облегчение оттока водянистой влаги из передней камеры глаза в Шлеммов канал миоз (сужение зрачка) спазм аккомодации (ближняя точка ясного видения) внутриглазного давления (ВГД)
N- холинорецепторы Мембраны парасимпатических и симпатических постганглионарных клеток в автономных ганглиях и в ганглиоподобных образованиях Nn (ганглии) Мембраны скелетных мышц, иннервируемые моторными волокнами Nm (нервно-мышечные соединения) Nn (только α и β субъединицы (α 3 β 2) Nm Пентамер (α 2 β δ γ) Деполяризация, открытие Na, K - каналов
Классификация холиномиметиков М-холиномиметики (М – ХМ) Прямого типа действия M, N – холиноми Непрямого метики типа (M, N – ХМ) действия (АХЭ – Пилокарпин Ацетилхолин Карбахолин Обратимые Неостигмин Галантамин Физостигмин Необратимые Армин средства) N – Холиномиметики (N-ХМ) Никотин Цитизин (цититон)
Основные фармакологические эффекты холиномиметиков М - ХМ Стимуляция М – ХР М, N - ХМ Стимуляция N- ХР ü Глаз – миоз, ВГД, спазм аккомодации ü Сердце - ЧСС, сила, проводимость ü ГМО (бронхи, матка, кишечник, м. пузырь) тонус, ↑ моторика (кишечник), ↓ тонус сфинктеров ü Экзокринные железы - секреция ü Сосуды (эндотелий) - NO ü Скелетная мускулатура: нервно-мышечная передача, тонус мышц
Побочные эффекты холиномиметиков М-холиномиметики АХЭ-средства Миоз Нарушение дальнего зрения, брадикардия, АВ-блокада, артериальная гипотония, бронхоспазм, диарея, учащенное Мышечные мочеиспускание, спазмы потлитвость, слюнотечение, диспепсия
Применение холиномиметиков 1. Пилокарпин ü Глаукома 2. АХЭ средства ü Глаукома ü Атония кишечника и мочевого пузыря ü Миастения ü Передозировка антидеполяризующих миорелаксантов ü Отравление М-холиноблокаторами ü болезнь Альцгеймера 3. N – ХМ (никотин, цититон) ü Табакозависимость ü Рефлекторная остановка дыхания
Противопоказания к применению холиномиметиков М- холиномиметики АХЭ- средства Брадикардия АВ-блокада Артериальная гипотония Бронхиальная астма Язвенная болезнь Эпилепсия Паркинсонизм
Холиномиметики прямого типа действия Пилокарпин (алкалоид листьев южноамериканского растения рода Pilocarpus, выделен в 1875 г. ) • Третичный амин • Оказывает прямое М-холиномиметическое действие. • Значительно ↑ секрецию экзокринных желез. • суживает зрачок , ↓ ВГД, вызывает спазм аккомодации • для резорбтивного действия не используют (токсичен) Применяется только местно в глазной практике: 1. для лечения глаукомы 2. Для устранения мидриаза, вызванного атропином
Холиномиметики прямого типа действия • Ацетилхолин • • (синтетический эфир холина, получен в 1867 г. ) Четвертичное аммониевое основание. В системном действии преобладают М-холиномиметические эффекты (никотиновые эффекты - на фоне блокады М-ХР) Быстро разрушается холинэстеразами , действует кратковременно (несколько минут) → в качестве лекарственного препарата не используют. Применяется в экспериментальной физиологии и фармакологии
М, N- холиномиметики непрямого типа действия (ингибиторы АХЭ ) Механизм действия: 1. Угнетают функцию ацетилхолинэстеразы, отвечающей за быстрый ферментативный гидролиз медиатора → 2. Увеличивают время существования ацетилхолина в синаптической щели → 3. Обеспечивают продолжительную чрезмерную стимуляцию периферических и центральных холинорецепторов ацетилхолином Связываются с доменами фермента: • Ацильным карманом и холиновым участком активного центра (эстеразный пункт) • Периферическим анионным участком
Взаимодействие холинэстеразы с ацетилхолином и АХЭ средствами
Ингибиторы АХЭ Эфиры карбаминовой кислоты со спиртами (карбаматы) и вещества со сходной структурой • Неостигмин (четвертичное аммониевое основание) • Физостигмин, галантамин (третичные амины) Конкурируют с Ац. Х за связывание с АХЭ, ( с ацильным участком (карбамоилирование фермента), периферическим анионным участком) → образование относительно устойчивой связи (продолжительность 0, 56 ч) →обратимое действие Органические производные фосфорной кислоты (ФОС) • Армин • пестициды и нервно-паралитические отравляющие вещества Образуют очень стабильный комплекс с АХЭ за счет фосфорилирования активного центра. В дальнейшем укрепление фосфатно-ферментного комплекса (старение) – необратимое действие Активность фермента восстанавливается лишь в результате синтеза его новых молекул!!!
ФОС Основной источник интоксикации – пестициды (сельское хозяйство и бытовые) ~ (100 ФОС) Острая интоксикация периферические признаки - миоз - гиперсаливация - потливость - бронхоспазм - рвота и диарея -гипотония И вовлечение ЦНС - возбуждение - одышка - судороги - угнетение дыхания - гипертермия Токсический шок
Терапия при отравлении ФОС ü Поддержание жизненно-важных функций (в т. ч. дыхания) ü Предотвращение дальнейшего всасывания ü Применение антагонистов: больших доз атропина и реактиваторов холинэстеразы Реактиваторы холинэстеразы (оксимы) 1. Содержит NOH группу NOHгруппа - тримедоксим сродство к атому Р 2. Восстанавливает фермент ХЭ из комплекса с ФОС 3. Несмотря на вероятность «старения» фосфатно-ферментного комплекса многократное введение на начальном этапе может быть эффективно!!!
Никотин N- холиномиметики Алкалоид листьев табака Влияет на периферические и центральные Nхолинорецепторы (особенно - рецепторы вегетативных ганглиев). Стимуляция хеморецепторов синокаротидной зоны →рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров. Стимуляция рецепторов хромаффинных клеток надпочечников → ↑выделение адреналина. Влияние на различные органы и системы: • ЧСС- сначала ↓, затем ↑ • АД↑ • Моторика кишечника ↑ • Секреция ↑ • диурез↓ В больших дозах → угнетающее действие на Nхолинорецепторы. Вызывает стойкую зависимость и развитие абстинентного синдрома • Nicotiana tabacum
Интоксикация никотином Хроническое отравление Острая токсичность • Артериальная гипертензия и нарушения ритма сердца • Гиперсаливация, рвота, диарея • Центральное стимулирующее действие судороги, одышка 30% смертей от ИБС 30% смертей от рака Связь с курением • В последующем: угнетение дыхания + «деполяризационная» блокада скелетных мышц паралич дыхания ! • Кома, смерть здоровый образ жизни • Летальная доза ~40 мг (2 -3 сигареты, разрушается или улетучивается) борьба с курением,
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Вегетотропные средства Холиномиметики Доц Дибирова Г О
mkholinomimetiki_22.ppt