Важнейшие представители фенольных антиоксидантов Токоферолы Ненасыщенные

Важнейшие представители фенольных антиоксидантов

Токоферолы

“Ненасыщенные” токоферолы

Спектр токоферолов в растительных маслах и организме человека

Стериоизомеры токоферола и их относительная антиоксидантная активность

нформация феноксильных радикалов -токофе и его моноядерного аналога

Действие α-токоферола при окислении биомембран Buettner G. R. // Arch Biochem Biophys. – 1993. – Vol. 300. – P. 535 -543.

Окислительные превращения α-токоферола (возможные пути деструкции хроманового ядра)

Окислительные превращения α-токоферола (пути деструкции боковой цепи)

Диаграмма периодов индукции автоокисления метилолеата, 60 о. С

Окислительные превращения аскорбиновой кислоты

Коэнзим Q

Расположение молекулы убихинона в билипидном слое клеточной мембраны

Хиноны, участвующие в цепях переноса электронов

Ион Скулачёва

Содержание фенольных соединений в виноградных винах Фенол Катехин Эпикатехин Галловая кислота Цианидин Мальвидин-3 -гликозид Рутин Кверцетин Мирицетин Ресвератрол Концентрация (мг/л) В красном вине В белом вине 191 82 95 3 24 9 8 9 1, 5 35 21 7 0 1 0 0

Средняя продолжительность жизни в странах мира

Изменение средняя продолжительность жизни населения Испании в XX в. Год Мужчины Женщины Различие (%) 1900 33, 8 35, 1 3, 8 1960 67, 4 72, 2 7, 1 1980 72, 5 78, 6 8, 1 1992 73, 7 81, 0 9, 9

Продолжительность жизни и антиоксидантный статус крыс линии Вистар Самцы Средняя продолжительность 24 0, 5 жизни (месяцы) Продукция Н 2 О 2 митохондриями (нмоль/мин/мг белка): 0, 10 0, 03 печени 0, 08 0, 02 несинаптических нейронов мозга Повреждение ДНК митохондрий 55 5 (8 оксодезоксигуанозин/100 000 дезоксигуанозин) 6, 4 0, 9 Содержание GSH (нмоль/мг белка) Mn-СОД: 3, 1 0, 9 экспрессия (усл. ед. ) 34 8 активность (МЕ/мг белка) Глутатионпероксидаза: 2, 6 0, 3 экспрессия (усл. ед. ) 0, 18 0, 06 активность (МЕ/мг белка) Самки/ самцы (%) 29 0, 6 121 0, 07 0, 02 0, 04 0, 02 70 50 15 8 27 9, 8 1, 8 153 6, 5 1, 8 74 18 210 218 5, 4 0, 3 0, 51 0, 01 208 283

Гормоны различного происхождения

Биосинтез половых стероидных гормонов

Антиоксидантная активность синтезированных соединений 42

Предполагаемый механизм внутримолекулярного синергизма серосодержащих фенольных антиоксидантов 50

Предполагаемый механизм внутримолекулярного синергизма серосодержащих фенольных антиоксидантов 51

Фенольные антиоксиданты в медицине α-Токоферол (Витамин Е) Дибунол Кверцетин Эмоксипин Пробукол Мексидол Рутин

Пробукол

Биологическая активность бис-(3 -(3, 5 -ди-трет-бутил-4 гидроксифенил)пропил)сульфида (тиофана) и додецил-(3, 5 -диметил-4 -гидроксибензил)сульфида Гепатопротекторная ü Гемопротекторная ü Противоопухолевая ü Антиканцерогенная ü Протекторная при облучении и химиотерапии ü Ранозаживляющая ü Противовоспалительная ü Хондропротекторная и остеоиндуктивная ü üГепатопротекторная üГемопротекторная üПротивоопухолевая üЦитопротекторная üПротивоишемическая 67

Торможение роста карциномы легких Льюис (ТРО) у мышей при полихимиотерапии (ПХТ) и терапии додецил-(3, 5 -диметил-4 -гидроксибензил)сульфидом (100 мг/кг, 7 дней) ТРО, % по размеру Группа 2 сут. 4 сут. 5 сут. по массе 7 сут. 8 сут. ПХТ 12 35* 27* 30* 5 Сульфид 32 40* 28* 33* 21* * различия с контролем достоверны: Р < 0. 05

Радикалы и активные формы кислорода, азота и хлора

Образование АКМ в процессе биовосстановления кислорода

Патологические состояния и заболевания, в патогенезе которых участвуют АКМ (всего ~200) n n n n n Атеросклероз Ишемия, инсульты и инфаркты Кардиомиопатии, кардиотоксичность антрациклиновых антибиотиков и этанола Сахарный диабет Ревматоидный артрит Туберкулёз Астма Острый респираторный дистресс-синдром Язва желудки и двенадцатиперстной кишки Токсические и вирусные гепатиты (гепатиты В, С) Сепсис Травматические повреждения (раны, ожоги) Радиационные повреждения Канцерогенез Старение, катарактогенез, глаукума СПИД Болезнь Альцгеймера Синдром Дауна

Животные – долгожители Голый землекоп (Heterocephalus glaber) Летучие мыши (Microchiroptera)

Перекисное окисление липидов протекает как вырожденно-разветвленный процесс: ингибируется фенолами Ar. OH + ROO • → Ar. O • + ROOH и серосодержащими соединениями R’-S-R’ + ROOH → R’-SO-R’ + ROH

Синергизм в композициях ионола и дидодецилсульфида (ДДС) и у серосодержащих ФАО Ингибитор * Период индукции, мин Вазелиновое Полиэтилен Лярд масло ионол 95 33 160 ионол + ДДС (1: 0. 5) 158 79 160 RSR (CO-3) 260 113 278 ионол + ДДС (1: 1) 235 172 160 RSBu 390 198 277 *R= 3 -(3, 5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропил 48

Периоды индукции окисления вазелинового масла в присутствии серосодержащих алкилфенолов и продуктов их окисления, 2. 0 мкмоль Ar. OH/г 48

Зависимость периода индукции окисления лярда от концентрации фенольных антиоксидантов α-токоферол 61

Спектр синтезированных соединений 9

CCl 4 -индуцированного гепатита развивается как свободнорадикальная патология ССl 4 → Cl 3 C • + O 2 → Cl 3 COO • + RH → Cl 3 COOH + R •

Влияние додецил-[ω-(3, 5 -диалкил-4 -гидроксифенил)алкил]сульфидов на активность аланинаминотрансферазы (АЛАТ) и уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови и содержание малонового диальдегида (МДА) в печени мышей после введения ССl 4 АЛАТ, ЕД/л R 1 R 2 t-Bu Ме Ме Ме cyclo-C 6 H 11 α-Токоферол Интактные животные Введение ССl 4 n 3 1 3 1 МДА, нмоль/ 10 мг белка СРБ, мг/мл 6017 7446 5087 5052 4072 7412 09164 227 14613 2. 6 2. 5 2. 8 2. 7 2. 6 2. 4 3. 2 1. 1 4. 5 08. 4 11. 5 010 10 6 08. 5 012 6 020 * – Р 0, 05 относительно контрольной группы с введением ССl 4 70

Противовоспалительный эффект in vivo * - отличие от контроля достоверно при P < 0, 05 * * * *

Остеоиндуктивное действие тиофана А Б Участок губчатой костной ткани тела позвонка: А – нарушение архитектоники костных балок тела позвонка поросенка в условиях окислительного стресса; Б – ячеи губчатого вещества костной ткани поросенка при коррекции окислительного стресса тиофаном. Стрелкой обозначены костные балки. Гематоксилин-эозин. Ув. 1000 х. 72

Биологическая активность бис-(3 -(3, 5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропил)сульфида (тиофана) n n n n n Гепатопротекторная Гемопротекторная Противоопухолевая Антиканцерогенная Протекторная при облучении и химиотерапии, интоксикации тяжелыми металлами Ранозаживляющая Противовоспалительная Хондропротекторная и остеоиндуктивная Адаптогенная 71

Пирокатехин как антиоксидант

Монофункциональные фенольные антиоксиданты Ионол Бутилоксианизол Стабилизатор 2246 Ирганокс 1010 Серосодержащие фенольные антиоксиданты Сантонокс ТБ-3 Фенозан 30

Синтетические водорастворимые антиоксиданты

Гепатопротекторное действие серо-, азотсодержащих производных 2, 6 -ди-третбутилфенола 69

Синергизм в композициях триалкилфенолов и дидодецилсульфида при окислении вазелинового масла, 180 о. С

Период индукции, мин Рис. 2. Диаграмма периодов индукции окисления лярда, ингибированного 2, 4, 6 -тризамещенными фенолами, 130 ºС 20

Биологическую активность синтезированных соединений изучали: n НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН n НИИ клинической иммунологии СО РАМН n НИИ терапии СО РАМН n НИИ химической биологии и фундаментальной медицины СО РАМН n Институт цитологии и генетики СО РАМН n Лаборатория фармакологических исследований Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН n НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН n НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН n Испытательный центр Новосибирского НИИ гигиены n Новосибирский государственный аграрный университет n Морфологическая лаборатория Новосибирского государственного педагогического университета 68

«Структурные блоки» полифункциональных гидрофильных антиоксидантов

где R’ = 3, 5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксибензил

Синергизм – это физико-химическое явление, при котором смесь двух и более антиоксидантов при заданной суммарной концентрации тормозит окисление дольше или снижает его скорость сильнее, чем каждый из компонентов смеси, взятый в отдельности в концентрации, равной сумме концентраций смеси