Скачать презентацию Вастьянов Р С Кафедра физиологии Одесского национального медицинского Скачать презентацию Вастьянов Р С Кафедра физиологии Одесского национального медицинского

Vastyanov_NO_cilostazol.ppt

  • Количество слайдов: 48

Вастьянов Р. С. Кафедра физиологии Одесского национального медицинского университета НИТРАТЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ Вастьянов Р. С. Кафедра физиологии Одесского национального медицинского университета НИТРАТЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ Одесса, 15 мая 2014 г.

Оксид азота (NO) – универсальный ( посредник в регуляции клеточных функций и межклеточных коммуникаций. Оксид азота (NO) – универсальный ( посредник в регуляции клеточных функций и межклеточных коммуникаций. Дефицит NO – ключевое звено эндотелиальной дисфункции.

1992 год – NO объявлен молекулой года! 1992 год – NO объявлен молекулой года!

N=O NO Про/антиоксидант NO NO Высокая NO реакционноспособность Период полураспада от 2 до 30 N=O NO Про/антиоксидант NO NO Высокая NO реакционноспособность Период полураспада от 2 до 30 мс

NO-зависимые физиологические процессы: ¾ Релаксация гладкомышечных клеток сосудов ¾ Передача нейронных сигналов в центральной NO-зависимые физиологические процессы: ¾ Релаксация гладкомышечных клеток сосудов ¾ Передача нейронных сигналов в центральной и периферической нервной системе ¾ Высшая нервная деятельность (обучение, память) ¾ Выделение гистамина тучными клетками ¾ Перистальтика кишечника ¾ Эрекция ¾ Осуществление действия киллеров на бактерии и раковые клетки

Образование и механизм действия NO L-аргинин NO-синтаза Оксид азота Растворимая гуанилатциклаза Гуанозин-трифосфат Циклический гуанозинмонофосфат Образование и механизм действия NO L-аргинин NO-синтаза Оксид азота Растворимая гуанилатциклаза Гуанозин-трифосфат Циклический гуанозинмонофосфат ВАЗОДИЛАТАЦИЯ

NO относится к самым маленьким физиологически активным молекулам. Однако эта молекула синтезируется одним из NO относится к самым маленьким физиологически активным молекулам. Однако эта молекула синтезируется одним из самых больших ферментов. Загадка биохимии конца ХХ века. e NADPH e FMN FAD 4 BH e Fe NADPH FAD Ca. M O 2 Fe FNM Ca. M

NO-синтазы Ca 2+ Конститутивные pmol n. NOS Ca 2+ Индуцибельные nmol e. NOS 1. NO-синтазы Ca 2+ Конститутивные pmol n. NOS Ca 2+ Индуцибельные nmol e. NOS 1. В эндотелии, нейронах, тромбоцитах, почках 2. Постоянно присутствует в цитоплазме клетки i. NOS 1. В макрофагах, нейтрофилах, гепатоцитах, фибробластах 2. Синтезируется при индукции бактериальными антигенами и цитокинами

АД, Адгезия тромбоцитов NANC-нейроны, длительная потенциация Почечная гемодинамика, гломерулярная фильтрация Гепатопротекторное действие, моторику ЖКТ, АД, Адгезия тромбоцитов NANC-нейроны, длительная потенциация Почечная гемодинамика, гломерулярная фильтрация Гепатопротекторное действие, моторику ЖКТ, защита слизистой Очищение слизистой, бронходилатация Антимикробное действие

Патологии, связанные с нарушением синтеза и/или выделения NO ¾ Артериальная гипертензия ¾ Атеросклероз ¾ Патологии, связанные с нарушением синтеза и/или выделения NO ¾ Артериальная гипертензия ¾ Атеросклероз ¾ ИБС, инфаркт миокарда ¾ Бронхиальная астма ¾ Первичная легочная гипертензия ¾ Депрессия ¾ Сахарный диабет ¾ Импотенция (эректильная дисфункция) ¾ Тромбоцитоз ¾ Аллергические болезни

Число больных сахарным диабетом и синдромом диабетической стопы Международное соглашение по диабетической стопе. Май, Число больных сахарным диабетом и синдромом диабетической стопы Международное соглашение по диабетической стопе. Май, 1999, Норвегия V. J. Mandracchia et al. , 1998

Патогенез поздних осложнений сахарного диабета • Поражение микрососудов • поражение макрососудов • поражение нервной Патогенез поздних осложнений сахарного диабета • Поражение микрососудов • поражение макрососудов • поражение нервной системы Повышенный уровень глюкозы крови Повышенный уровень холестерина крови Повышенное артериальное давление

Патогенез поздних осложнений сахарного диабета Поражение микро сосудов • Hb A 1 c - Патогенез поздних осложнений сахарного диабета Поражение микро сосудов • Hb A 1 c - 6, 5% • Оксидативный стресс DCCT -1441 пациент • корреляция между уровнем Hb. A 1 c и риском развития поздних осложнений диабета • частота самоконтроля сахара в крови не менее 2 раз в день, оптимально 4 -6 раз в день • Интенсивная инсулинотерапия • Антиоксиданты

Патогенез поздних осложнений сахарного диабета Hb. A 1 c Ср. уровень гликемии за последние Патогенез поздних осложнений сахарного диабета Hb. A 1 c Ср. уровень гликемии за последние 90 дней. Поражение 6, 3 ммоль/л микро сосудов • 6, 0 % 7, 2 ммоль/л Гликированный гемоглобин • 6, 6 % • 7, 0 % 8, 2 ммоль/л Hb. A 1 c медленная нормализация • 7, 5 % 9, 1 ммоль/л (DCCT) • 8, 0 % 10, 0 ммоль/л • 8, 5 % 11, 0 ммоль/л • 9, 0 % 11, 9 ммоль/л • 9, 5% 12, 8 ммоль/л

Патогенез поздних осложнений сахарного диабета Поражение микро сосудов Поражение макро сосудов UKPDS • нормогликемия Патогенез поздних осложнений сахарного диабета Поражение микро сосудов Поражение макро сосудов UKPDS • нормогликемия • контроль АД (ежедневный мониторинг) контроль за липидами крови и весом тела • препараты для лечения дислипидемии не оказывают своего действия без строгого соблюдения диеты

Патогенез поздних осложнений сахарного диабета диабетическая полинейропатия • • - болезнь, характеризующаяся прогрессивной гибелью Патогенез поздних осложнений сахарного диабета диабетическая полинейропатия • • - болезнь, характеризующаяся прогрессивной гибелью нервных глюкозотоксический эффект волокон, приводящая к потери развивается при уровне глюкозы чувствительности и развитию язв выше 7, 8 ммоль/литр стопы. генетическая ВОЗ предрасположенность (реализуется только при наличии характерно симметричное гипергликемии) дистальное сенсорно-моторное Внутриклеточный дефицит поражение а также сочетание с витаминов группы «В» ретино- и нефропатией Активность свободных радикалов, перекисное окисление липидов

Синдром диабетической стопы (СДС) Slide 17 Синдром диабетической стопы (СДС) Slide 17

Каждый час в мире выполняется 55 ампутаций больным с синдромом диабетической стопы Центр «Диабетическая Каждый час в мире выполняется 55 ампутаций больным с синдромом диабетической стопы Центр «Диабетическая стопа» , ФЦЭРИ МЗ СР РФ

Ампутация при сахарном диабете • 40 -60% всех нетравматических ампутаций проводится у больных сахарным Ампутация при сахарном диабете • 40 -60% всех нетравматических ампутаций проводится у больных сахарным диабетом • У 85% больных сахарным диабетом ампутации предшествовала язва стопы • Распространенность язв стоп при сахарном диабете составляет 4 -10% • Из 1000 больных сахарным диабетом в год подвергается ампутации конечности 6 -8 человек • У 47% больных сахарным диабетом лечение язв начинается с опозданием • Ампутации при сахарном диабете выполняются в 17 -45 раз чаще, чем без него Международное соглашение по диабетической стопе. Май, 1999, Норвегия

Стоимость лечения больных с синдромом диабетической стопы Европа, цены приведены в $ Ближайшая Отдаленная Стоимость лечения больных с синдромом диабетической стопы Европа, цены приведены в $ Ближайшая Отдаленная Без ампутации 7000 -10000 16000 -26700 С ампутацией 15000 -20000 43100 -63100 Международное соглашение по диабетической стопе. Май, 1999, Норвегия

ЦИЛОСТАЗОЛ ЦИЛОСТАЗОЛ

Воспроизведение экспериментальной диабетической полинейропатии Схема экспериментов по лечению ЭДПП 5 -7 дней Подготовка Введение Воспроизведение экспериментальной диабетической полинейропатии Схема экспериментов по лечению ЭДПП 5 -7 дней Подготовка Введение стрептозотоцина 6 недель Формирование ЭДПП 7 неделя 8 неделя 9 неделя 10 неделя Лечение ЭДПП С лечебной целью вводили: 1. Пентоксифилин. 2. Липоевую кислоту 3. NG-нитро-L-аргинин 4. Цилостазол

Воспроизведение экспериментальной диабетической полинейропатии Схема экспериментов по профилактике развития ЭДПП 5 -7 дней Подготовка Воспроизведение экспериментальной диабетической полинейропатии Схема экспериментов по профилактике развития ЭДПП 5 -7 дней Подготовка Введение стрептозотоцина 1 неделя 2 неделя 3 неделя 4 неделя 5 неделя 6 неделя Профилактика развития ЭДПП Определение эффективности профилактических мероприятий С профилактической целью вводили: 1. Пентоксифилин. 2. Липоевую кислоту 3. NG-нитро-L-аргинин 4. Цилостазол

Стрептозотоциновая модель сахарного диабета и ЭДПП ОПРЕДЕЛЕНИЕ СКОРОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ ПО ПЕРИФЕРИЧЕСКОМУ НЕРВУ 1. Стрептозотоциновая модель сахарного диабета и ЭДПП ОПРЕДЕЛЕНИЕ СКОРОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ ПО ПЕРИФЕРИЧЕСКОМУ НЕРВУ 1. Наркотизированных крыс закрепляли на плоской поверхности. 2. Раздражали парными одиночными стимулами хвостовой нерв. 3. Регистрировали вызванный потенциал действия. 4. Индифферентный электрод располагали в прямой кишке. 5. Расстояние между стимулирующим и отводящим электродами составляло 8 -14 см.

Концентрация глюкозы крови интактных крыс в течение всего времени эксперимента по формированию ЭДПП Концентрация глюкозы крови интактных крыс в течение всего времени эксперимента по формированию ЭДПП

Концентрация глюкозы крови крыс с ЭДПП без лечения Концентрация глюкозы крови крыс с ЭДПП без лечения

Концентрация глюкозы крови крыс с ЭДПП, которым с лечебной целью вводили цилостазол Концентрация глюкозы крови крыс с ЭДПП, которым с лечебной целью вводили цилостазол

Концентрация глюкозы крови крыс с ЭДПП, которым с лечебной целью вводили NG-нитро-L-аргинин и липоевую Концентрация глюкозы крови крыс с ЭДПП, которым с лечебной целью вводили NG-нитро-L-аргинин и липоевую кислоту

Масса тела интактных крыс в течение всего времени эксперимента по формированию ЭДПП Масса тела интактных крыс в течение всего времени эксперимента по формированию ЭДПП

Масса тела крыс с ЭДПП без лечения Масса тела крыс с ЭДПП без лечения

Масса тела крыс с ЭДПП, которым с лечебной целью вводили цилостазол Масса тела крыс с ЭДПП, которым с лечебной целью вводили цилостазол

Масса тела крыс с ЭДПП, которым с лечебной целью вводили NG-нитро-L-аргинин и липоевую кислоту Масса тела крыс с ЭДПП, которым с лечебной целью вводили NG-нитро-L-аргинин и липоевую кислоту

Влияние лечения ЭДПП на скорость проведения возбуждения по хвостовому нерву у крыс с ЭДПП Влияние лечения ЭДПП на скорость проведения возбуждения по хвостовому нерву у крыс с ЭДПП

Влияние лечения ЭДПП на концентрацию азотсодержащих метаболитов в крови крыс Влияние лечения ЭДПП на концентрацию азотсодержащих метаболитов в крови крыс

Изменения концентрации МДА в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП Изменения концентрации МДА в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП

Изменения концентрации ДК в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП Изменения концентрации ДК в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП

Изменения активности каталазы в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП Изменения активности каталазы в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП

Изменения активности СОД в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП Изменения активности СОД в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП

Изменения активности глутатиона в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП Изменения активности глутатиона в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП

Изменения активности альфа-токоферола в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП Изменения активности альфа-токоферола в крови крыс в условиях лечения СТЗ-вызванной ЭДПП

Антиагрегантное действие NO ГТФ NO ГЦ Диацилглиц. ГМФ Арахидоновая к-та Циклические эндопероксиды Простагландины, тромбоксаны Антиагрегантное действие NO ГТФ NO ГЦ Диацилглиц. ГМФ Арахидоновая к-та Циклические эндопероксиды Простагландины, тромбоксаны церол Ins. Р 3 Протеин киназа С Мобилизация Са 2+ Агрегация тромбоцитов

Антимикробное действие NO АГ, ЦИТОКИНЫ ГЛИКОЛИЗ ИЯ Д рецептор ТО И ОН Х М Антимикробное действие NO АГ, ЦИТОКИНЫ ГЛИКОЛИЗ ИЯ Д рецептор ТО И ОН Х М NOS Макрофаг NO Синтез ДНК

Отросток астроцита Пресинап тический аксон ГЦ ц. ГМФ ГЦ Са 2+ Механизм ц. ГМФ Отросток астроцита Пресинап тический аксон ГЦ ц. ГМФ ГЦ Са 2+ Механизм ц. ГМФ длительной Гл синаптической потенциации Na+ дендрит NO a. M C NOS L-АРГИНИН

Клиническое применение NO Препараты, освобождающие NO при попадании в организм (плестазол) Ингаляции NO (лечение Клиническое применение NO Препараты, освобождающие NO при попадании в организм (плестазол) Ингаляции NO (лечение бронхоспазма, бронхиальной астмы, ПЛГ) Терапия опухолевых заболеваний

Резюме: • NO принадлежит к новому классу низкомолекулярных посредников • Оказывает большое количество физиологических Резюме: • NO принадлежит к новому классу низкомолекулярных посредников • Оказывает большое количество физиологических эффектов • В больших дозах оказывает разрушающее воздействие на ткани • ПЛЕСТАЗОЛ эффективен при лечении (профилактике) диабетической полинейропатии

Спасибо за внимание ! Slide 47 Спасибо за внимание ! Slide 47