Валишин Д А Что такое печень Печень

Валишин Д. А.

Что такое печень? Печень - орган, обеспечивающий энергетические и пластические потребности организма, выполняющий дезинтоксикационную функцию, то есть защиту организма от «агрессии среды» , внешней и внутренней У человека печень составляет около 2, 5% от массы тела, в среднем 1, 5 кг у взрослых мужчин и 1, 2 кг у женщин.

Функции печени • Белковый обмен • Углеводный обмен • Липидный обмен • Обмен витаминов • Водный и минеральный обмен • Обмен желчных кислот и желчеобразование • Пигментный обмен • Обмен гормонов • Детоксицирующая функция

Основные патологические реакции клеток печени в ответ на повреждение • • • Стеатоз Некроз (апоптоз) Холестаз Фиброз (цирроз) Канцерогенез

Классификации заболеваний печени 1. ПОРОКИ положения и формы печени. 2. ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ: • Гепатиты (болезни воспалительного характера) • Гепатозы (болезни дистрофического и обменного характера) • Циррозы • Фиброз 3. ОЧАГОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ: • Опухоли • Абсцесс • Кисты 4. БОЛЕЗНИ СОСУДОВ ПЕЧЕНИ.

Классификация • По этиологическому признаку: – Гепатит А – Гепатит Е – Гепатит В – Гепатит С – Гепатит Д – Гепатит недифференцированный

Актуальность проблемы ГА 1. «Новая схватка со старой болезнью» Растет популяция не иммунных к ВГА лиц 2. Возникновение случаев ГА в различных возрастных группах, преимущественно среди взрослого населения 3. Гепатит А – это гепатит путешественников 4. Рост числа случаев ГА на фоне ХГВ и ХГС, хронической алкогольной интоксикации, наркоманий, что утяжеляет патологический процесс в печени и изменяет клинический облик этой инфекции

Вспышки ГА, зарегистрированные в последние годы • Египет, Хургада, отель «Сива Гранд Бич» : заболело 219 туристов от 6 -66 лет из России, Италии, Франции, Англии, Швейцарии, Дании, Швеции, Германии. У 203 человек диагноз ГА подтвержден обнаружением анти-ВГА Ig. M. Заражение произошло при использовании питьевой воды и фруктов, контаминированных вирусом ГА

Заболеваемость гепатитом А в Российской Федерации в 1999 -2007 г. г. ( в показателях на 100 тыс. населения) Федеральный ЦГСЭН

• Гепатит А – типичная инфекция с фекальнооральным механизмом передачи вирусавозбудителя • «За период 2000 -2004 г. г. в РФ, как показал анализ фактических материалов, наиболее активным путем передачи ВГА являлся водный (62, 6%), далее по значимости – котактно-бытовой (33%) и менее значимым был пищевой (4, 4%)» . Малышев В. В. , Шляхтенко Л. И. , Мукомолов С. Л. и др. «Эпидемиологическая характеристика ГА в РФ» (2005 г)

Актуальность вирусных гепатитов (по данным ВОЗ) • • Ежегодно в мире инфицируются: 8 -12 млн. человек - вирусом ГВ; 35 млн. людей - вирусом ГС; От этих инфекций умирают 2 млн. больных; • В мире 350 млн. зараженных ВГВ и 500 млн. – ВГС.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ В В РОССИИ (на 100 тыс. населения)

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С В РОССИИ (на 100 тыс. населения)

Заболеваемость острыми ВГВ и ВГС в 2007 г. 95 Острый гепатит С 112 146 Острый гепатит В 217 0 50 100 2006 2007 150 200 250

Количество больных с ХВГ В 35790 40000 35000 30000 25000 20000 15000 4204 10000 378 5000 0 ХВГ В в 2007 г. ОБЩЕЕ Носители ВГВ

Количество больных с ХВГ С 40000 35720 35000 30000 25000 20000 15000 5646 10000 693 5000 0 ХВГ С в 2007 г. ОБЩЕЕ Носители ВГС

Таким образом, несмотря на то, что общая картина по заболеваемости вирусными гепатитами как острыми, так и хроническими благополучная, суммарное число больных страдающих хроническими вирусными гепатитами В и С превышает 90 тысяч человек.

ВГВ, визуализируемый при электронной криомикроскопии (Kelly A. Dryden et al. , Molecular Cell, 23. 07. 06) Гепаднавирусы: - Ортогепаднавирусы (ВГВ, вирусы лесного сурка, земляной белки) - Авигепаднавирусы (вирусы пекинских уток, гепатита цапель и домашних гусей)

СТРУКТУРА ВГВ Core, HBc antigen S HBs antigen Полимераза L HBs 42 нм M HBs ДНК Adapted from Kann M and Gerlich WH. In: The Molecular Medicine of Hepatitis. 1997: 63– 77

Естественное течение HBVинфекции 10 -70% скрытая HBV-инф. ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ 95% Перинатальная скрытая HBV-инф. Взрослая детская острая ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ инфекция 30 -90% < 5% ХВГ (HBe. Ag+) Неактивное «носительство» ХВГ (HBe. Ag-) цирроз ГЦК декомпенсация Смерть, трансплантация

Факторы риска прогрессирования HBV-инфекции § Возраст больного (длительность течения процесса от момента предполагаемого инфицирования) § С-генотип HBV § Постоянно высокая концентрация HBV DNA в сыворотке крови (необходимо стойкое подавление активности вируса) § Коинфекция с HCV (10 -15%), HDV, HIV (613%); § Вредные привычки (наркомания, злоупотребление алкоголем, курение)

Характеристика ХВГ В 1. В России чаще генотип Д, резистентный к ИФН, в 30 -50% случаев сочетание нескольких генотипов 2. Маркеры репликации HBV – HBe. Ag, аnti-HB cor Ig. M, HBs. Ag, DNA; 3. Преобладают лица от 15 до 20 лет, 80% наркоманы; 4. В 5 -7% ХВГ В протекает с умеренной и выраженной степенью активности; 5. В этиотропной терапии нуждаются 5 -10% больных; 6. Цирроз печени – 15 -20%, ГЦК – 3 -5 раз чаще, чем при ХВГ С.

Международные критерии «носительства HBV» Ø Выявление HBs. Ag на протяжении не менее 6 месяцев; Ø Отсутствие HBe. Ag; Ø Наличие анти-НВе; Ø Уровень ДНК ВГВ менее 105 копий/мл; Ø Нормальная активность АЛТ; Ø ИГА Knodell < 3 баллов; Ø УЗИ – нет изменений в печени

Обследование при персистенции HBs. Ag в крови Первичное обследование включает: Сбор анамнеза, объективный осмотр Развернутый биохимический анализ крови, включая белковые фракции и протромбиновый индекс Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов Серологический профиль крови: HBe. Ag/анти-HBe (ИФА) , ДНК и генотип HBV( ПЦР), анти- HDIg. G , анти- HCV, анти- ВИЧ, анти- HAV Ig. G Скрининг на ГЦК ( УЗИ, тест на альфа-фетопротеин) Биопсия печени для определения степени воспалительных изменений в печени и стадии фиброза при вероятности хронического гепатита

Характеристика хронического гепатита дельта 1. В мире 15 млн. больных ХДГ, только у 5% доброкачественное течение; 2. Снижается распространение ХДГ среди носителей HBs. Ag в 3 раза; 3. Лабораторная диагностика ХДГ недостаточно информативна, по данным ВОЗ у 30 -40% наркоманов – ХДГ; 4. У 1/3 больных в течение 5 лет цирроз печени, в 3 раза выше риск ГЦК.

СТРУКТУРА И ГЕНОМ ВГС Ø Ø Flaviviridae (Hepacivirus) 6 основных генотипов и 5 дополнительных Более 100 субтипов Множество квазивидов в организме инфицированного ВГС человека Core – структурный белок капсида NS 5 a – белок, участвующий в регуляции репликации Е 1 – гликопротеин оболочки ВГС и опосредовании эффектов интерферона Е 2 – гликопротеин оболочки NS 5 b – РНК-зависимая РНК-полимераза Р 7 – пептид с массой 7 к. Да NS 2 – Zn-зависимая протеаза NS 3 – серин-протеаза/хеликаза NS 4 a – кофактор серин-протеазы NS 4 b – белок, участвующий в регуляции Adapted from: Rosenberg S. J. Mol. Biol. репликации, метаболизма, иммунного ответа 2001; 313: 451 -461

Влияние HCV-инфекции на здоровье общества Вирус гепатита С - причина: • 20% случаев острого гепатита • 80% случаев хронического гепатита • 40% случаев терминального цирроза печени • 60% случаев гепатоцеллюлярной карциномы • 30% случаев трансплантации печени EASL Consensus Conference on Hepatitis C, Paris, 26 -28 Feb, 1999

ОСНОВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С Ø преимущественно искусственный путь передачи Ø выраженная гетерогенность ВГС (6 генотипов), быстрая репликация (1011 -1012/сут) и изменчивость возбудителя, частая хронизации (80 -95%) Ø внепеченочная репликация ВГС (моноциты, Влимфоциты, клетки костного мозга) – системность проявлений Ø наличие двух механизмов повреждения: прямого цитопатического и иммуноопосредованного Ø многолетнее бессимптомное течение, включая острую фазу, манифестацию на поздних стадиях Ø несоответствие клинико-лабораторных показателей морфологическим изменениям в печени

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ГЕПАТИТА С • ФАКТОРЫ ВИРУСА Ø генотип ? Ø активность репликации ? Ø объем инфицированного материала ? • ФАКТОРЫ ХОЗЯИНА Ø возраст в момент инфицирования Ø пол Ø этническая принадлежность Ø иммуногенетические факторы ? ! КОФАКТОРЫ Алкоголь, ГВ, ВИЧ, сопутствующие заболевания и факторы внешней среды (стеатоз печени, перегрузка железом)

Показания для госпитализации больных ХВГ • Клинико-биохимическое обострение • Суб- и декомпенсация цирроза печени • Латентные формы хронических вирусных гепатитов – в плановом порядке или амбулаторно • Впервые выявленный больной ХВГ

Рациональная терапия включает воздействие на различные патогенетические звенья ХВГ Ø Воздействие на возбудителя Ø Уменьшение воспаления (цитолиза, некроза) в печени Ø Обеспечение антиоксидантной защиты мембран гепатоцитов Ø Воздействие на иммунореактивность организма Ø Торможение активации звездчатых клеток печени с целью уменьшения фиброзирования печени

Противовирусная терапия хронических ВГ • Цель – достижение стойкого подавления репликации вируса и ремиссии хронического ВГ • Основной критерий назначения этиотропных средств –вирусная репликация (маркеры репликации) на фоне активного воспалительного процесса в печени

Факторы положительного ответа на интерферонотерапию • • Непродолжительный воспалительный процесс Молодой возраст (до 50 -60 лет) Пациенты женского пола Неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефициты, аутоиммунные болезни) • Отсутствие микст-гепатита, выраженного холестаза, цирроза печени • Отсутствие побочного действия ИФН

Побочные эффекты интерферонотерапии • • • Гриппоподобный синдром Похудание Выпадение волос Гематологические нарушения Аутоиммунные феномены (тиреодиты) Появление нейтрализующих антител к ИФН (чаще на ИФН-α-2 а) • Развитие цитолитического криза

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ РАЗВИТИИ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ • Гриппоподобный синдром – нестероидные противовоспалительные средства Анорексия – обогащенные питательные смеси Астенический синдром – увеличение объема принимаемой жидкости Депрессия – психотерапия, антидепрессанты Бессоница – трициклические антидепрессанты (амитриптилин) Кожный зуд, сыпь – антигистаминные препараты, мази на основе кортикостероидов

Разрешенные в России препараты ИФН • • Стандартный ИФН-альфа: Отечественные: Реаферон-ЕС Реаферон ЕС-Липинт (per os) Лайфферон Зарубежные: Роферон-А Интрон-А Пегилированные ИФНы: Пегасис, Пегинтрон

РЕАЛЬНО ЛИ ДОБИТЬСЯ ЭЛИМИНАЦИИ ВГВ ? • Наиболее реальная цель терапии ХГВ – добиться устойчивой вирусной супрессии, которая предупреждает прогрессирующее поражение печени и уменьшает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Ежегодно наступает спонтанный клиренс Hbs. Ag в 0, 5% случаев.

Критерии для начала противовирусной терапии ХВГ В • • АЛТ более 2 норм HBe. Ag + HBV DNA>105 копий/мл (HBe. Ag -) Индекс гистологической активности (ИГА) более 3

Схемы противовирусной терапии при ХВГ В • ИФН-альфа по 5 -10 млн МЕ 3 раза в неделю на протяжении 4 -6 месяцев • Ламивудин по 100 мг ежедневно 1 год и более (резистентность до 20% ежегодно) • Комбинация ИФН-альфа по 5 млн МЕ 3 раза в неделю и ламивудина по 100 мг в день в течение 6 мес, при инфицировании мутантным штаммом – до 12 мес • Положительный эффект в 35 -40%

Аналоги нуклеозидов Ламивудин – Зеффикс (0, 1 х1 раз в/с) Генотипическая резистентность в 14 -32% после 1 года, в 50 -70% - спустя 5 лет терапии Энтекавир - Бараклюд (0, 5 мг в/с, доза может увеличена до 1 мг в/с) Вирусологический прорыв у «наивных» пациентов только в 3% к 96 неделе, у ламивудинрезистентных – у 7% к 48 неделе лечения. Телбивудин – Себиво - 0, 6 в/с Мутации в 4, 4 и 21, 6% к концу 1 и 2 года лечения у HBe. Ag+, в 2, 7 и 8, 6% HBe. Ag-пациентов, соответственно.

Критерии ответа на лечение при хроническом гепатите В 1. HBe. Ag-сероконверсия (= полная ремиссия) 2. Снижение уровня HBV ДНК менее 100 000 копий/мл 3. Нормализация уровня АЛТ 4. Гистологический ответ (снижение ИГА на 2 балла 5. HBs. Ag-сероконверсия (= «излечение» ) 6. УВО необходимо оценивать как минимум через 6 -12 месяцев после окончания лечения

Факторы, влияющие на выбор противовирусного препарата • Препараты ИФН-альфа предпочтителны для пациентов с – Генотипом A – Низким уровнем HBV DNA (низкое подавление репликации вируса) – Высокой активностью AЛT – Отсутствием декомпенсации цирроза • Проводится фиксированный по времени курс лечения и нет резистентности • Выбор нуклеозидного препарата зависит от - его мощности : max у энтекавира и телбивудина (они активно подавляют репликацию вируса) - Способности вызывать резистентность: минимальная у энтекавира - Стоимости лечения - Безопасности: хорошая у всех аналогов нуклеозидов - Особых обстоятельств: беременность, коинфекция ВИЧ, стадия цирроза и т. д.

Интерферонотерапия при хроническом дельта-гепатите • ИФН-альфа в дозе 9 -10 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 1 года • Клинико-лабораторное и морфологическое улучшение у 50% больных, стабильная ремиссия (2 года) у 15 -25% • Ламивудин не влияет на репликацию дельта-вируса

КАКОВЫ КРИТЕРИИ ДЛЯ НАЧАЛА ТЕРАПИИ ХГС ? Все больные (за исключением некоторых пациентов с нормальным уровнем АЛТ, слабо выраженными гистологическими изменениями, наличием противопоказаний) являются потенциальными кандидатами для назначения комбинированной терапии (ИФН + рибавирин) (в ПВТ нуждается 70% пациентов ХВГ С)

СХЕМЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХГС • Пегилированный интерферон-α (ПИФН-α): • - ПИФН-α-2 а 180 мкг 1 раз в неделю - ПИФН-α-2 в 1, 5 мкг/кг 1 раз в неделю Стандартный интерферон-α (ИФН-α)-3 млн. МЕ 3 раза в неделю 2. Рибавирин: 800 мг – генотип 2, 3 1000 мг – генотип 1 (вес тела < 75 кг) 1200 мг – генотип 1 (вес тела > 75 кг) Длительность терапии - генотип 2, 3 – 24 недели - генотип 1 – 48 недель

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У «НЕОТВЕТИВШИХ» НА ПИФН + Р • При отсутствии эффекта повторное применение ПИФН и рибавирина по другим схемам нецелесообразно; • При частичном ответе вероятно эффективны высокие дозы ПИФН; • При рецидивах вероятно эффективны высокие дозы рибавирина и большая длительность терапии

РЕАЛЬНО ЛИ ДОБИТЬСЯ ЭЛИМИНАЦИИ ВГС ? • Более реально, чем при ХГВ. Хотя сегодня отсутствуют признаки элиминации вируса из печени и внепеченочных регионов, длительное наблюдение (7 -8 лет) обнаружило отсутствие РНК ВГС более чем у 95% больных с устойчивым вирусологическим ответом (Lok A. S. F. , 2003)

Оценка безопасности противовирусной терапии ХВГ В и ХВГ С • Общий анализ крови - через 2, 4 недели от начала лечения, далее каждые 4 недели; • Печеночные пробы – через 2, 4 недели от начала терапии, затем каждые 4 недели; • Концентрацию РНК, ДНК вируса – до лечения, через 12 недель, в конце терапии и через 6 мес. ; • Гормоны щитовидной железы-до лечения и далее по показаниям; • Коррекция выявленных нежелательных явлений

Патогенетическая терапия ХВГ • Должна быть максимально взвешанной и щадящей • Объем терапии определяется не этиологией, а степенью тяжести и периодом заболевания • Терапия направлена на купирование основных клинико-патогенетических синдромов (цитолиза, холестаза, аутоиммунного синдрома)

При наличии цитолитического синдрома показаны • Гепатопротекторы – препараты, защищающие печень от повреждающего воздействия экзогенных или эндогенных факторов и ускоряющие ее регенерацию • Инфузионная дезинтоксикационная терапия (глюкозо-солевые растворы, аминокислотные смеси, альбумин, ингибиторы протеаз)

Классификация гепатопротекторов по механизму действия: • Восстанавливающие целостность мембран гепатоцитов (эссенциальные фосфолипиды); • Антиоксиданты (вит Е, тыквеол, хофитол, силибор) • Стимуляторы метаболических процессов, повышающие регенерацию печеночной паренхимы (гептрал, калия оротат); • Нормализующие детоксикационную функцию печени (гепа-мерц, урсосан, гепасол А); • Гомеопатические препараты с гепатопротективным действием (галстена, холестам);

При наличии синдрома холестаза показаны • Производные желчных кислот (урсосан, урсофальк, гептрал) • Адсорбенты желчных кислот (холестирамин, билигнин, полифепан и др. ) • Липотропные средства (жирорастворимые витамины А и Е, липостабил, липоевая кислота), аналоги альфа-липоевой кислоты берлитион, тиогамма) • Холеретики с наступлением билирубинового криза (холензим, хофитол, холагол и др. ) • Не показаны глюкокортикоиды, ЭФЛ

При наличии аутоиммунного синдрома на фоне ХВГ • Иммунодепрессанты (лучше делагил, кортикостероиды, азатиоприн) до 3 мес. • Неспецифические противовоспалительные препараты • Экстракорпоральная гемокоррекция (плазмаферез, плазмосорбция) • При активной репликации вируса после иммуносупрессивной терапии назначается ИФН с осторожностью

Подходы к терапии цирроза печени • Патогенетическая терапия имеет ведущее значение • Этиотропная терапия применяется ограниченно, только в стадии компенсации

Препараты, нормализующие детоксикационную функцию печени • Гептрал: 800 -1600 мг вв, затем по 1 кап 2 раза в день 1 – 2 месяца Гепа-мерц : 10 -20 мл в сутки в/в или в/м – 510 дней, затем по 3 -6 г 2 раза в день после еды; Урсосан: 1 капсула 2 -3 раза в день – 23 месяца; Альбумин 10%, аминокислотные смеси, СЗП

Коррекция портальной гипертензии • Бета-адреноблокаторы (обзидан по 10 -20 мг 3 р/сут) • Вазодилятаторы (нитросорбид 10 -20 мг 4 р/сут, эуфиллин 2, 4% 10 мл/сут • Мочегонные (верошпирон 100 мг/сут, триампур, лазикс и др. ) • Антисекреторные средства (омепразол, фамотидин), антациды • Спазмолитики (дюспаталин, но-шпа)

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!