В В Афанасьев Кафедра скорой помощи СЗ БМУ

В. В. Афанасьев, Кафедра скорой помощи СЗ БМУ имени И. И. Мечникова Отдел ангионеврологии ФЦКСЭ им. В. А. Алмазова Александровская б-ца СПб, 2012

Контроль системной гемодинамикой: (гиповолемия, ↓АД, поддержание адекватной перфузии) Контроль водных секторов и осмоярности: (↑Na > 150; ↑Росм > 320 – гипертоническая дегидратация) ↓Na < 130; ↓Росм < 280 – гипотоническая гипергидратация) Контроль КОС: (↓Ра. СО 2 – вазоконстрикция, ↓Рсмж; отека) Контроль углеводного обмена: (↓глюкозы→↓сознания, АД; ↑глюкозы→↑Росм Контроль функции тазовых органов; и тд Регламентируется показаниями и противопоказаниями

Взаимодействия цитопротекторов различных функциональных классов Взаимодействия с препаратами других фармакологических групп

Са 2+ М Н -и. ХЭ; -Цитофлавина; -БОЗС (особенно) М Н -Питающая перфузия; -метболотропные АГ

Престариум Конкор Гипотиазид Аторвастатин Тромбоасс Триметазидин Глибурид ? Инсульт ЧМТ Реабилитация ЕТОН УКД Своя кинетика Свой вектор действия Свои ПЭ Гипертензия Диабет Ожирение Энцефалопатия Гепатит И т. д.

1. ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЭНЕРГООБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ СИСТЕМЫ КЛЕТОК (ГЛИКОЛИЗЫ В ГЛИЕ И НЕЙРОНАХ): -Инфузионные антигипоксанты: ЦИТОФЛАВИН, МЕКСИДОЛ, РЕМАКСОЛ, МАФУСОЛ, АКТОВЕГИН, НЕОТОН и т. д. ; - Синаптотропные средства с метаболическим компонентом действия: ГЛИАТИЛИН, КАВИНТОН, КАРНИТИН, ИНСТЕНОН, МИЛДРОНАТ и т. д. ); -Коферменты дегидрогеназ ТИАМИН, ПИРИДОКСИН, БЕРЛИТИОН, РИБОФЛАВИН и т. д. ; -Гликолитические средства ПАНАНГИН, РИБОКСИН и т. д.

2. ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ОКСИДАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ В МЕМБРАНАХ КЛЕТОК: -Липидергичские средства: ЦИТИКОЛИН, РЕМАКСОЛ и т. д. ; -Образующие редокс-системы: БЕРЛИТИОН, ТОКОФЕРОЛ и т. д 3. ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА МЕДИАТОРНЫЕ ДИСБАЛАНСЫ: -Блокаторы NMDA-R: НООДЖЕРОН, Mg. S 04; --Блокаторы AMPA-R: КАВИНТОН; --Блокаторы вольтаж-зависимых каналов Са 2+: НИМОТОП; --Холинергические средства: ГЛИАТИЛИН; --Пептидергические средства: СЕМАКС, ЦЕРЕБРОЛИЗИН; --ГАМК-ергические средства: МЕКСИДОЛ, ЛАМОТРИДЖИН 4. ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦИТОКИНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ И ФАКТОРЫ РОСТА: -Цитокиномиметики: -Цитокиноблокаторы: --Нейротрофиномиметики: ЦИКЛОФЕРОН и т. д. ; ИНФЛИКСИМАБ и т. д. ЦЕРЕБРОЛИЗИН

Са++ m. GLu-R Са++ ГЛИКОЛИЗ А-Ко. А малат АМРА-R малат фумарат сукцинат Ац. Х m. Glu-R ПЭС m. Glu-R ЭТ-1 m. Glu-R ГЭС m. Glu-R

Тиамин; Риофлавин; Пиридоксин; Берлитион (ЛК) ЛК S-S S-H дигидро. ЛК ↓ пероксиды в ЛМ печени ПВК – лактат; ПВК – Ацетил-Ко. А; ПВК – малат (Suzuki, 1992) головного мозга (Prehn et al, 1992). ά-КГ – глютамин сопряжение окисления и фосфорилирования «Аланиновый» шунт

глюкоза К+ ПВК + С 02 оксолоацетат Na+ - С 02 МК малат Ацетил-Ко. А Cl- + холин = Ац. Х

Контроль: р. С 02!!!!! р02 ! Г(5) [теплая] рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг м. т. ) панангин (10 -20 мл на 70 кг м. т. ) + цитофлавин (10 – 20 мл) + тиамин (200 – 300 мг) пиридоксин (100 мг) пиридоксин берлитион (лк) + ЦЕРАКСОН + ГЛИАТИЛИН 0 10 мин 15 мин 25 мин 45 мин

1 Лечение метаболических нарушений Лечение цитокинового дисбаланса 4 2 Лечение оксидативных нарушений Лечение медиаторных нарушений Лечение транскрипционных нарушений 3 5 ингредиенты которой следует назначать в определенной последовательности, руководствуясь показателями фармакокинетики ее ингредиентов (р. Ка, Сmax, tmax, T 0, 5).

метаболический стимуляция ФР NMDA ХРС оксидативный медиаторный Холинергический метаболотропный препарат Нейротрофиномиметик АРС Блокатор NMDA-R (активированного) Липидергический препарат, донатор пиримидино i. Са 2+

эуфиллин рибоксин А 1, А 2 а, А 3 R ↓тонуса ↑тонуса пропранолол β -А R ↓ЧСС атропин М-хр. R ↑ЧСС

О совпадении векторов нужного действия Увеличение эффективности действия комбинации О совпадении векторов не нужного действия цитопротектора и препаратов, назначенных в предшествующей терапии Источник побочных эффектов Не только препараты (кофакторы, ферменты и т. д. ) могут изменять силу действия препарата «А» , ее изменяют р02, р. С 02, КОС и т. д.

глиатилин мезатон золпидем цитофлавин эналаприл М-холинергическое действие ά-1 -адренергическое ГАМК-А ергическое действие Пуринергическое цитихолин нимодипин цефтриаксон действие эуфиллин ά-1 -адренергическое действие ГАМК-А литическое действие ц. АМФ-ергическое действие ↓ ЧСС действие μ-блокирующее налоксон Ангиотензин-21 блокирующее Адренергическое ↑ЧСС

Са 2+ М Н Са 2+ (+) М Cl- Гамк-А Н Na+ АМПА (-) (+)

ГЛИКОЛИЗ А-Ко. А малат ( -) М Н Ca 2+ m. Glu-R Na+ (+) (+++) АМРА-R ( -) (+)

( -) Са 2 + (+) Ca++ m. Glu. R Na+ Неблагоприятная комбинация ↓ АД ↓↑ ЧСС → x ритма АМПА Gi ц. АМФ ц. ГМФ ФДЭ-1 R ФДЭ-5 R ↑эрекции ↓↓↓АД Неблагоприятная комбинация ОКС (+) ц. АМФ ц. ГМФ Gi ФДЭ-1 R М-ХР ↑эрекции Благоприятная комбинация ОКС

Б-й А 32 лет в анамнезе рассеянный склероз дальше рассказать слова (+) Гамк-А К+ Гамк-В (+) Cl -

2. Моделирование структуры и сравнительного физико- химического поведения изолированных молекул на моделях, представленных биофазами биологических мембран определяющими массоперенос (методами молекулярной фармакологии и квантовой механики) (П. П. Якуцени, 2011) возможность определить последовательность введения: А + Б = ? Б + А = ?

А А. Цитиколин структурирует Цитиколин гидрофобную часть мембраны (вводится вторым); Б. Берлитион секвестрирует Берлитион радикалы в интерфазе мембраны (вводится третьим); Б В В. Токоферол формирует каркас в Токоферол гилрофобной части мембраны и взаимодействует с радикалами, образующимися в ней (вводится первым); Цит: П. П. Якуцени, Н. В. Петрова, 2011

2. Расчет фармакогенеза препаратов

Однонаправленное действие комбинации В одной системе Разнонаправленное действие комбинации В одной системе Однонаправленное действие комбинации В разных системах Ранонаправленное действие комбинации В разных системах

Однонаправленное действие в разных системах (взаимодействие глиатилина и цитофлавина) Б-ная неизвестная, ~ 60 – 70 лет (без документов), найдена на улице, госпитализирована БСМП в неврологическое отделение многопрофильной б-цы, с диагнозом ОНМК. Анамнез собрать не представляется возможным. Об-но: состояние средней тяжести, в сознании (рост 165, вес ~ 80 кг, Ps = 100/мин, АД 170/110 мм. рт. ст, ЧД = 20). Тоны сердца ритмичные, 1 ый тон сохранен, грубый систолический шум с макс на аорте. В легких дыхание везикулярное, живот мягкий, периферических отеков нет. Неврологич. статус: реагирует на оклик, следит за осмотром опущен правый угол рта, правосторонний гемипарез с преобладаем в руке. Грубая моторная и умеренная сенсорная афазия. Терапия: глиатилин (2 г в/в, капельно на 200, 0 0 на 9% - Na. Cl + (Г 5% – 200, 0 + KCl 10% 10, 0 + Mg. S 04 25%-5, 0 + цитофлавин 10 мл) на протяжении 5 суток. На фоне проводимого лечения на 5 -е сутки полностью восстановились движения в ноге, сохраняется умеренный парез в руке, с преобладанием в кисти. Полное восстановление сенсорной функции и значительное восстановление речи. В дополнение к анамнезу: б-ная страдает ГБ 2, гипотензивные препараты регулярно не принимала. Последнее время отмечала периодическое затруднение речи.

О Н МК правосторонний гемипарез грубая моторная и умеренная сенсорная афазия Глиатилин 2 г в/в Цитофлавин 20, 0 мл G(5) -200, 0 KCl 10% -10, 0 Mg. S 04 25%-5, 0 1 2 3 Глиатилин 400 мг РО Цитофлавин 2 т х 3 4 5 6 дни

Предполагаемое объяснение Глиатилин – нейротропный препарат с метаболотропным компонентом действия Цитофлавин – метаболотропный препарат с нейротропным компонентом действия При ИИ оба компонента двух препаратов работают в одном ключе: -нейротропный компонент комбинации противодействует эксайтотоксичности -метаболотропный компонент комбинации оказывает противогипоксическое действие, реализуемое через гликолиз, Ас. Ко. А и окислительное фосфорилирование Холинергическая система Gi Пуринергическая система Предполагаемый способ усиления действия комбинации инсуфляция кислорода, берлитион, тиамин, пиридоксин

3. Клиническая оценка (пилотные или другие исследования)

Пуринергическая активность Прекурсоры пуринергических систем Усиление гликолиза Активация АОС (GSSH) Блокада FAS-R Активация гликлиза, цикла Кребса и окислительного фосфорилирования Активация АОС (SOD) Блокада каспазы-3 Активация окислительного фосфорилирования КОЭРГИЗМ АНТИГИПОКСИЧЕСКОГО И АНТИОКСИДАНТНОГО ДЕЙСТВИЯ

Холинергическая активность сукцинат Движение ацетилхолина ↑гликолиза Пептидергическа я модуляция Блокада FASR ↓NMDA-Ri ↓NMDA-Rm Ко-трансмиссия по холинергическому и пептидергическому действию Условия: гликолиз (цитофлавин), уровень ОП, уровень р02 арт, .

↑ потребление глюкозы; ↓ пирувата ↑ потребление глюкозы; ↓ лактата Самостоятельная редокссистема и ↑ SS групп Усиление активности системы СОД ↓ ФНО-ά и NF-Kβ ↓ каспазы-3 ∑ эффекта по интенсификации гликолиза, утилизации лактата в пируватном шунте (ПВК – Ац-Ко. А) Коэргизм антиоксидантной активности; NB! ускорение гликолиза достигается сочетанным назначением калия хлорида (панангина), рибоксина. Области применения: ПОЛИНЕЙРОПАТИИ: алкогольная, уремическая, токсическая, Наседственные, васкулитная, хроническая воспалительная полирадикулоневропатия; С-м Геенна – Барре, ПН при дискразиях крови, ПН автономной нервной системы, паранеопластическая ПН, при боковом амиотрофический склерозе.

Сохранение композиции мембран Сохранение массоперено са через мембраны Замещение сукцината Кругооборот цикла Кребса Блокада эндотелинер гических рецепторов Снижение эндотелиаль ного отека. Блокада в/к отека Снижение вне- и внутриклеточного отека ткани ГМ, обеспечение промежуточного обмена веществ. Условия: комбинации – панангин Цит: В. В. Никонов. 2007

АК было Сохранение каркасности мембраны ↑тирозин гидроксилазы H+ K+ стало K+ Na+ Блокада КК, (более успешная На фоне цитиколина ↓восходящей волновой деполяризации Са 2+ И 3 Ф нимодипин Сенс. Н-ХРС А К Стабилизация АД Снг/мл С (мкмоль/Л) Сss Сэфф = 20 мкмоль/Л 1 2 3 4 5 Tч Дн = 1 г + Дп = 0, 008 г/мин 50 20 10 ЗОНА БЕЗОПАСНОСТИ 5’ 10’ 60’ Са 2+

Пуринергическая активность Холинергическая активность сукцинат Пируватный шунт ↑гликолиза коэргизм антигипоксического и эксайтотоксического действия Условия: гликолиз (папангин, рибоксин), р02 арт, тиамин; (в проекте мембраны, пептиды)

Последовательное применение цитопротекторов на ДГЭ (расчет последовательности введения по Смах и Т 0, 5) [В. В. Афанасьев, С. А. Румянцева, В. А. Ступин, Е. В. Силина, Е. Р. Баранцевич, 2007 -2010]) Г(5) + KCl + Mg. S 04 B-1 ИИ ЛК рибоксин Цитофлавин 10(20) мл Глиатилин 4 мл 6 -и компонентная комбинация 1, 5 ч 2, 5 ч

Динамика шкалы ком Глазго при лечении ИИ; (ДГЭ, цитофлавин; цитофлавин + Динамика шкалы NIH при лечении ИИ; (ДГЭ, цитофлавин; цитофлавин + глиатилин; М ± m [f ÷ f]) Динамика шкалы Бартеля при лечении ИИ; (ДГЭ, цитофлавин; цитофлавин + глиатилин; М ± m [f ÷ f])

С. А. Румянцева В. А. Ступин В. В. Афанасьев Москва-СПб, 2011

Подарок С. А. Румянцевой

Цитиколин; Цитофлавин; Мексидол; Р-ры аминокислот; глюкоза; Неотон; Коферменты; Токоферол. Тиамин (>200 мг); Холиномиметики; Реланиум; Рибоксин (>1 г); БОЗС; Наркотические Анальгетики; Глиатилин. Гликозиды Глибурид Дигоксин

ПОМНИТЕ! аденозиноблокаторы снижают эффективность цитофлавина (карбамазепин, эфиллин, кофеин) а циклоферон ее увеличивает Цитиколин; Актовегин; Мексидол; Цитохром С; Токоферол. Реамберин Аскорбиновая к-та Фумаровая к-та Глиатилин Липоевая к-та Никотинамид Соли калия, магния Пиридоксин Натрия оксибутират Тиамин Оротовая к-та Гипогликемические средства; Антиаритмические средства. Противоопухолевые средства. Левомицетин Кофеин Карбамазепин

Церебролизин Цитофлавин Мексидол Цитиколин Ирбисартан Эналаприл Рибоксин u u Тиамин Актовегин Холиномиметики Реланиум Рибоксин более 1 г Гликозиды Нимодипин Эуфиллин Прямые ГАМК-А блокаторы: бикукулин, пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, имипенем, , налидиксовая кислота Прямые блокаторы ГАМК-Б: факлофен Блокаторы пиридоксин киназы: изониазид, гидразины, компоненты ракетного топлива Блокаторы декарбоксилазы альфакетоглютаровой кислоты: гидразины, гептил, изониазид

актовегин Аддитивное действие (усиление цитопротекторного эффекта цитиколина), за счет стабилизации мембраны и ингибирования каспазной активности. ацидоз Снижение скорости образования фосфотилилхолина (увеличить дозу Ц) Анти оксиданты Аддитивное мембраностабилизирующее действие НПВС Усиление антифосфолипазной активности цитиколина Метил преднизолон Снижение интенсивности реакций арахидонового каскада таксолы Снижение эффективности цитиколина за счет блокады активности тубулин статины Усиление мембраностабилизирующего действия цитиколина

Церебролизин Цитофлавин Мексидол Цитиколин Ирбисартан Эналаприл Рибоксин Тиамин Актовегин Холиномиметики Реланиум Рибоксин более 1 г Гликозиды Нимодипин Эуфиллин Тотальные блокаторы ФДЭ

Церебролизин (до 20 мл) Цитофлавин (до 10 мл) Эссенциале Цитиколин Ремаксол Рибоксин (до 5 мг/кг) Транквилизаторы Триметазиин Пентоксифиллин Тиамин (более 200 мг) Актовегин (более 4 г) Холиномиметики Реланиум (быстрое в/в введение) Рибоксин более 1 г Карбамазепин Другие блокаторы подтипов ФДЭ Панангин Гликозиды Нимодипин Гипогликемианты Цитостатики Кордарон Мерказолил Цизаприд Амитриптилин Гепарин

1. Взаимодействия цитопротекторов подчиняются законам общей фармакологии. 2. Назначение цитопротекторов должно быть комбинированным, т. к. каждый из препаратов имеет свое «лицо» . 3. При назначении препаратов необходимо определить: -векторы главного действия ингредиентов комбинации (должны быть однонаправленными); -векторы побочного действия; - последовательность назначения ингредиентов комбинации, которая определяется по основным показателям их фармакометрии (Т 0, 5; Смах и ЕД 50). 4. На силу эффекта цитопротекторов оказывают действие многие факторы внутренней среды, поэтому очень важно создавать условия для «раскрытия» возможностей для работы препаратов и их комбинаций, хотя бы по р. К, р. Н, р02 и р. С 02

Благодарю за внимание

Классические исследования Д. Н. Лазаревой в области патологической фармакологии составили основу монографии “Действие лекарственных веществ при патологических состояниях” (1976, 1990).

Благодарю за внимание 7 больных с УКН, получающие глиатилин (400 мг х 2 р. д. ) + семакс (0, 1%) один раз/день, утром (поликлиническое назначение); В дополнении терапии назначен мексидол (5 мл/250 мг, в/в в составе 5% - 200 мл р-ра глюкозы. В группе наблюдения (n=3) применен НЕФАРМАКОЛОГИ ЧЕСКИй МЕТОД ВОЗДЕЙСТВИЯ на протяжении инфузии мексидола больным.

Дигоксин 0, 25 х 2 р. д. Эналаприл 10 х 2 р. д. Гипотиазид 12, 5 х 1 р. д. ИИ + почему 0, 9% р-р Na. Cl Глиатилин 2 г Глицин 1 15 ? брадикардия блоки проведения гипотензия 30 Дигоксин Энап Гипотиазид Глиатилин Глицин Время/мин -ЧСС +ЧСС -ЧСС ∑ 4/1