В этом человеке ложно не его наружное

«В этом человеке ложно не его наружное, а его внутреннее: он не хочет казаться пустой поверхностью, какую он представляет из себя на самом деле» ЛЕКЦИЯ № 7 НИЦШЕ Ф. НК

НАРКОТИКИ основные понятия и определения См. Учебник, гл. 6 CD НК

Наркоманией называется группа заболеваний, которые проявляются влечением к постоянному приему в возрастающих количествах наркотических средств вследствие стойкой психической и физической зависимости от них с развитием абстиненции. В нашей стране к наркомании относят патологическое пристрастие к веществам, которые согласно списку ПККН, отнесены к наркотическим средствам. Злоупотребления другими веществами обозначаются как токсикомании. НК

Термин «наркотическое вещество» включает в себя три критерия: Ø медицинский, Ø социальный, Ø юридический НК

Социальный аспект подразумевает, что немедицинское применение средства или вещества приобретает масштабы социального значения. НК

Юридический аспект Все контролируемые средства и вещества должны быть перечислены в документах (перечнях и списках) органов, законодательно уполномоченных на выполнение указанной функции/ см. CD/. НК

Медицинский аспект Для отнесения к наркотикам средство или вещество должно оказывать специфическое воздействие на организм человека одного из трех типов: Ø Ø Ø стимулирующего, седативного, галлюциногенного, которое вызывает их немедицинское потребление, обусловливающее развитие зависимости от этого вещества. НК

Злоупотребление химическим веществом диагностируется как «неправильное употребление химического вещества» , ведущее к ухудшению состояния или заболеванию, требующему клинического лечения Согласно диагностической системе по психическим заболеваниям и расстройствам Американской психиатрической ассоциации (APA) DSM-IV 2001 г. НК

Признаки злоупотребления : –невозможность выполнять важные социальные обязательства /учиться, работать или вести домашнее хозяйство/; –периодическое употребление химического вещества в ситуациях, когда это опасно для жизни /вождение автомобиля или работа на станке в состоянии опьянения/; –периодические проблемы с законом, связанные с употреблением вещества; –постоянные или регулярные социальные или межличностные проблемы. НК

Зависимость от химического вещества Диагностируется как «неправильное употребление химического вещества, ведущее к ухудшению состояния или заболеванию, которое требует клинического лечения» . НК

Три /или более/ признаков, зафиксированные в двенадцатимесячный период: –толерантность; –абстиненция; –химическое вещество принимается часто и в больших количествах или в течение более продолжительного периода, чем предписано врачом; –устойчивое желание или неудачные попытки прекратить или сократить прием химического вещества; НК

Зависимость от химического вещества [продолжение] – больным тратится очень много времени на приобретение химического вещества; – из-за употребления химического вещества прекращаются или уменьшаются занятия, связанные с общественной или профессиональной деятельностью, а также деятельностью, направленной на отдых; – продолжительное употребление вещества, несмотря на осознаваемые постоянные или регулярные физиологические или психические проблемы, вызываемые или обостряемые этим веществом. НК

Виды зависимости и наркотическое опьянение Ø Под психической зависимостью понимается состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения, психического подъема и которое требует периодически возобновляемого или постоянного введения лекарственного средства для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта. НК

ØФизической зависимостью обозначается состояние, которое проявляется интенсивными физическими расстройствами, связанными с нарушениями многих функций организма вплоть до смертельного исхода, когда прекращается введение соответствующего лекарственного средства. Это синдром абстиненции, или лишения. НК

ØНаркотическое опьянение представляет состояние, возникающее после приема наркотических средств и включающее определенные психические и соматические симптомы. НК

Состояние психики в наркотическом опьянении выражается эйфорией. Эйфория слагается из эмоциональных проявлений, психических и соматических ощущений. Для каждой группы наркотиков : стимуляторы, седативные средства, галлюциногены свойственна своя особая эйфория НК

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПАВ /психоактивных веществ/ Нейромодулирующий каскад удовольствий НК

В последние годы была предложена модель, описывающая комплекс нейроанатомических структур и нейрохимических реакций, участвующих в формировании механизма удовольствия мозга, названная «нейромодулирующим каскадом удовольствий» ("the neuromodulator reward cascade"). НК

Нейрохимический дефицит медиаторов, характеризующий «каскад удовольствий» , является результатом злоупотребления ПАВ и приводит к неконтролируемому поведению (страстному желанию) как у людей, так и у животных. НК

Медиаторные структуры мозга человека, участвующие в образовании химической зависимости НК

Нейрон НК

Синапс НК

Межсинаптическая щель НК

Влияние ПАВ на нейрохимические процессы мозга является основой развития синдрома зависимости. Каждое из ПАВ имеет свой фармакологический спектр действия. НК

Однако у всех веществ, способных вызвать синдром зависимости, имеется общее звено фармакологического действия – это характерное влияние на катехоламиновую нейромедиацию в лимбических структурах мозга, в частности в «системе подкрепления» . НК

Эта система участвует в обеспечении регуляции lэмоционального состояния, lнастроения, l мотивационной сферы, lпсихофизического тонуса, lповедения человека в целом, lего адаптации к окружающей среде. НК

НК

Основной мишенью терапевтического воздействия при всех типах зависимости от ПАВ является регуляция и нормализация функций мезолимбической ДА системы мозга. НК

Каждый тип наркомании требует использования дополнительных лекарственных средств для лечения нарушений, свойственных только данному заболеванию. НК

НК

НАРКОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА МАКА СНОТВОРНОГО НК

ИЗ ИСТОРИИ ОПИАТОВ l l l Применение опиатов датируется периодом Шумерской цивилизации (5000 лет) Гомер описал снотворное действие опиума (греческое слово «опион» -млечный сок) в «Илиаде» и «Одиссее» (850 г. до н. э. ) Гиппократ прописывал сок млечного мака для нормализации работы кишечника (460 -357 г. до н. э. ) А. Македонский в 330 году до н. э. завез опийный мак в Индию и Персию Арабские купцы способствовали распространению опия обратно на восток НК

l И в Европе, и Азии опий стали курить ради удовольствия в XVI веке после того как Колумбом был завезен табак и способ его курения через трубку В 1805 году немецкий фармацевт Фридрих Штернер изолировал и описал алкалоид опия, который назвал морфином l В 1832 году был синтезирован кодеин, а в 1848 году папаверин l l В 1856 году появились шприцы В 1874 году был синтезирован героин и в 1898 году немецкой фармацевтической кампанией Bayer был зарегистрирован как лекарственный препарат l НК

В 1866 в США янки выпустили 10 миллионов пилюль опия; Результатом было появление опиомании, получившее название «армейская болезнь» или «болезнь солдата» . l В 1870 г был синтезирован «не вызывающий привыкания» заменитель морфина -диацетилированный морфин. l l В 1898 немецкая фармацевтическая компания Bayer первой в больших количествах выпустила на рынок новое лекарственное средство: 3, 6 диацетилморфин, под названием героин. НК

l l В 19 -м веке популярность препаратов опия была чрезвычайно высока. «Лаудан» (опий, смешанный с алкоголем) был более дешев, чем пиво или вино. В результате наркотик распространился в Великобритании, Европе и Соединенных Штатах Америки. Медики, особенно в Англии, повсеместно использовали при родах препараты опия как панацею от боли. Активно использовался опий в педиатрии. НК

l l В декабре 1914 Конгресс Соединенных Штатов принял Акт Гаррисона по противодействию распространению наркотиков, который вводил контроль над каждой фазой получения и распределения опия, морфина, героина, кокаина и любого другого вещества, которое могло иметь подобные их свойства. Этот Акт вводил запрет на владение наркотиком. Контроль за медицинским потреблением опия и его компонентов и препаратов, а также запрет на использование героина подтверждены Международными конвенциями ООН 1961, 1972 и 1988 гг. НК

l. В России опий, героин и морфин к разряду наркотических средств были отнесены в 1912 году, героин был полностью запрещен для медицинского применения с 1954 года Характерной особенностью морфиновой и героиновой наркомании является развитие абстиненции. Наркоманы, у которых абстиненция ярко выражена, принимают наркотики уже не для ощущения эйфории, а для того, чтобы подавить абстиненцию и быть работоспособными Регулярное использование приводит к толерантности потребности во все больших количествах наркотика. НК

Опиатная эйфория слагается из ощущения соматического наслаждения и эмоционального фона покоя, блаженства, расслабленности, отрешенности от реального мира ( «нирвана» ). Внешние признаки наркотического опьянения: сужение зрачков, бледность кожных покровов, сухость слизистых и кожи, гипотония, угнетение дыхания, пониженная активность кишечника. НК

Опиатные молекулы воздействуют на клеточные рецепторы в центре удовольствия мозга и вызывают энкефалиноподобные болеутоляющие эффекты. Типы опиатных рецепторов Существуют три особых подтипа опиатных рецепторов: мю, каппа и дельта. Мю-рецепторы связывают морфии и находятся в областях, вовлеченных в аналгезию. Этот рецептор участвует в процессах развития эйфории, миоза и угнетения дыхания. l НК

l. Лигандами для каппа-рецептора являются другие бензоморфановые препараты. Активация таких рецепторов приводит к спинальной аналгезии, миозу и седативному действию. Дельта-рецептор имеет высокое сродство к энкефалинам. l Энкефалины-нейромедиаторы образуются при расщеплении гормона белковой природы β-липотропина, вырабатываемого гипофизом человека. Каппа- и дельта-рецепторы также участвуют в процессах аналгезии, в развитии миоза и гипотензии. НК

Вследствие более высокой липофильности героин, дионин, кодеин всасываются и преодолевают гематоэнцефалический барьер быстрее, чем морфин, что усиливает их воздействие на ЦНС. Достигая мозга, героин метаболизируется до морфина. НК

МЕТАБОЛИЗМ ОПИАТОВ Основным метаболитом героина является 6 моноацетилморфин или 6 -МАМ, обеспечивающий анальгетическое и наркотическое действие героина. 6 -МАМ – метаболит, характерный только для героина, поэтому может служить маркером его употребления в отличие от морфина и кодеина. l НК

НК

СПОСОБЫ УПОТРЕБЛЕНИЯ l ОПИАТОВ l l l Оральный (прием внутрь) Интраназальный (вдыхание и втягивание в через нос) Курение Инъекции (внутривенные, подкожные, внутримышечные) НК

ДОЗИРОВКА ОПИАТОВ РАЗОВЫЕ ДОЗЫ В МГ Морфин 10 – 30 -- при толерантности 250 мг в день и выше Кодеин Героин Опий 10 – 50 5 – 10 -- наркотическое опьянение 10 – 40 -- «обычная» уличная доза до 100 -- для наркоманов с сильной толерантностью Обычно курят НК

ЛЕТАЛЬНЫЕ ДОЗЫ ОПИАТОВ симптомы острого отравления l Морфин Кодеин Героин 200 мг 800 мг 60 – 200 мг l l l l l Цианоз Суженные в точку зрачки Гипотония Спазм желудочно-кишечного тракта Снижение температуры тела, влажная липкая кожа Угнетение дыхания Нитевидный пульс Потеря сознания Кома Смерть от паралича дыхания через 2 -4 часа при подкожном или пероральном введении сверхдозы и мгновенно – при внутривенном. НК

l l l Эффективность действия (биодоступность) обусловливается способом его введения. Биодоступность составляет 100% для ВВ и ВМ введения и около 20 -30% для перорального применения морфина и 70 % кодеина, так как происходит интенсивный метаболизм морфина в печени и, в меньшей степени, - в стенке кишечника. При внутривенном (ВВ) введении морфина максимальная концентрация в плазме крови достигается за 2 -15 мин. , при внутримышечном (ВМ)- за 7, 5 -20 мин. , приеме внутрь за-30 -120 мин. Морфин быстро покидает кровеносное русло, перераспределяясь в паренхиматозные органы /печень, почки, легкие, селезенка, мозг (в 2 -5 раз выше концентрация чем в крови)/, в скелетные мышцы и миокард. НК

l. Основной механизм метаболизма - коньюгация с образованием сульфатов и глюкуронидов. l. Основные метаболиты: морфин-3 -о- глюкуронид, морфин-3 -о-сульфат, морфин-6 -оглюкуронид, норморфинглюкуронид. l. Экскреция метаболитов морфина, а также неизменных молекул, происходит путем выведения с мочой. За 8 часов выводится 80% введенной дозы, за 24 часа- 64 -90%, через 72 -100 часов в моче определяются лишь следы морфина. НК

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Тесты с общеалколоидными реактивами Чувствительность реакций 0, 25 – 0, 5 мкг l Реактив Марки: 8 -10 капель 40% раствора формальдегида растворяются в 10 мл концентрированной серной кислоты. l Реактив Мекке: 0, 25 г селенистой кислоты растворяются в 25 мл концентрированной серной кислоты. l Реактив Фреде: 50 мг молибденовой кислоты или молибдата натрия растворяют при нагревании в 10 мл концентрированной серной кислоты. l l Подкисленный реактив калия йодплатината Реактив Драгендорфа НК

Окрашивание опийных алкалоидов общеалкалоидными реактивами(см. CD) Вещество Марки Пурпурнофиолетовый Пурпурнофиолетовый Нет окраски Мекке Фриде Темно. Пурпурный Героин зеленый серый/пурпурный Темно. Пурпурный Морфин зеленый серый/пурпурный Зеленый/син Кодеин Синий/зеленый ий Темно 6 -МАМ Желтый/зеленый Ацетилкоде Темно. Пурпурный ин зеленый палевый Папаверин Темно-синий Светло зеленый Зеленый/син Носкапин Ярко-желтый Вишнево - красный ий НК

ИК-СПЕКТРОСКОПИЯ См. учебник, гл. 5 и 6 НК

ИК спектр морфина гидрохлорида НК

КАПИЛЛЯРНЫЙ ЭЛЕКТРОФОРЕЗ Для исследования опиатов рекомендуется режим мицеллярной электрокинетической хроматографии. /См. учебник, гл. 5 и 6 / Условия разделения: • кварцевый капилляр с внутренним диаметром 50 микрометров и длиной 64, 5 см Для обнаружения и идентификации соединений: • УФ детектор с диодной матрицей, позволяющей производить измерение поглощения и запись УФ спектра без остановки разделения. НК

КАПИЛЛЯРНЫЙ ЭЛЕКТРОФОРЕЗ УФ-спектры опиатов и кокаина НК

Фореграмма образца опия НК

ГАЗОВАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ: « уличный героин» См. учебник, гл. 5 и 6 НК

В ЭЖ Х ГЕРОИНА См. учебник, гл. 5 и 6 НК

l l l ГАЗОВАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ / МАСССПЕКТРОМЕТРИЯ См. учебник, гл. 5 и 6 Метод ГХ/МС в варианте масс-спектрометрии электронного удара широко используется для идентификации и количественного определения опиатов. Наиболее часто применяют хроматографы с квадрупольным масс-селективным детектором (МСД) или с детектором типа «ионная» ловушка и др. Обычно используют кварцевые капиллярные колонки с привитыми неполярными или малополярными стационарными фазами: поперечно-сшитый метилсиликон или аналогичный метил-5%-фенилсиликон. НК

l. Температурные режимы термостата колонок, как правило, программируются с начальной температурой 50 - 150°С до конечной 280 - 300°С, со скоростью 10 -50°С/мин. В изотермическом режиме поддерживается температура 230 -240°С. l. Температура инжектора 250 -280°С. Температура интерфейса 250 -290°С (чтобы не допустить конденсацию компонентов пробы, температура поддерживается на 10°С выше конечной температуры колонки). НК

ГАЗОВАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ / МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ Героин и идентифицированные в нем вещества Name Диэтил фталат Меконин Изобензофуран-1, 3 -дион, 4, 5 диметокси 5. 592 Гидрокотарнин 5. 657 Кофеин 5. 869 Метилфенобарбитал 5. 936 Дибутил фталат 6. 066 Фенобарбитал 6. 993 Бензил бутил фталат 7. 033 3, 6 -диметокси-4, 5 эпоксифенантрен 7. 454 Диизооктил фталат 7. 539 3, 6 -диметокси-4 -фенантрол (тебаол) 7. 606 Ацетилкодеин 7. 653 6 -МАМ (6 МОНОАЦЕТИЛМОРФИН) 7. 993 ГЕРОИН 8. 693 Папаверин 9. 110 Тебаол ацетат 9. 269 Papaverine-M isomer-4 AC P 1774 Scan #3688 9. 554 3, 6 -ДИМЕТОКСИ-4 -АЦЕТОКСИ 8[2 -(NМЕТИЛАЦЕТАМИДО)ЭТИЛ]ФЕНА НТРЕН 9. 962 3 -метокси-4, 8 -диацетокси-5 -(Nметил-2 ацетамидоэтил)фенантрен 10. 941 Носкапин R. T. 5. 283 5. 338 5. 448 НК

БЛОК-СХЕМА ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ МОЧИ НК

Предварительное исследование мочи проводят различными иммунными методами / см. лекция 5/ Кислотный и энзимный гидролиз могут вызыватьдеацетилирование диацетил-морфина и моноацетил-морфина в мо поэтому для анализа метаболитов героина 6 -МАМ и 3 -МАМ используют пробы мочи, не подвергавшиеся гидролизу

МЕТОДЫ ГИДРОЛИЗА Применяют два способа гидролиза: неспецифический кислотный и специфический ферментативный (энзимный) СМ. лекцию№ 4 и учебник, гл. 4 и 6 НК

Кислотный гидролиз имеет: l короткое время инкубации, l прост в осуществлении. Однако 1. вследствие не специфичности реакции расщепления ковалентной связи, 2. довольно жестких условий проведения гидролиза в среде концентрированной кислоты при кипячении или при нагревании в автоклаве под давлением, он сопровождается образованием большого количества побочных продуктов. НК

Энзимный гидролиз l под действием смеси ферментов -глюкуронидазы и -сульфатазы является специфичным, l проходит в мягких условиях, l уменьшает образование побочных продуктов, в результате чего гидролизованный образец получается более чистым. l Недостатки : 1. необходимость строгого соблюдения условий 2. (р. Н , температура, состав буфера, активность фермента), 3. длительное время инкубирования (12 -20 час), изменение активности фермента в зависимости от происхождения и сроков хранения 4. ингибирование фермента веществами, присутствующими в пробе (солями). НК

МЕТОД ТВЕРДОФАЗНОЙ ЭКСТРАКЦИИ Метод ТФЭ выполняется с применением микроколонок, заполненных твердыми сорбентами. СМ. лекцию№ 4 и учебник, гл. 4 и 6 l l l Система для вакуумирования позволяет одновременно анализировать серию (8 - 30) образцов и поддерживать одинаковые условия изолирования. Метод требует гораздо меньше времени для выполнения и обеспечивает получение более чистого фона элюата, чем в случае ЖЖЭ. НК

l Влияния матричных элементов биожидкостей практически не наблюдается, основными примесями, дающими высокоинтенсивные пики на хроматограммах (ВЭЖХ и ГХ/МС) являются пластификаторы (фталаты) и привитые группы сорбента l Основным недостатком ТФЭ является неоднородность распределения частиц сорбентов по размеру , что ведет к значительной вариабельности скорости потока жидкости через сорбент. l Эффективность экстракции варьирует от 30 - 50 % до 95% извлечении морфина и 6 -МАМ из плазмы и мочи. НК

l Потери веществ на отдельных стадиях пробоподготовки (определенные с помощью меченых соединений С-14) возрастают : 1. с увеличением объема растворителя при экстракции, 2. из-за соосаждения при введении стадии высаливания, 3. за счет потерь летучих соединений на стадии удаления растворителя (упаривания). Фильтрование ведет к потере до 20% вещества, его заменяют центрифугированием. НК

ЖИДКОСТЬ-ЖИДКОСТНАЯ ЭКСТРАКЦИЯ СМ. лекцию№ 4 и учебник, гл. 4 и 6 • Для изолирования морфина из мочи методом ЖЖЭ оптимальная величина р. Н в интервале 8 - 9. • Для регулирования величины р. Н используют щелочные и буферные растворы, твердые соли (карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов). Экстрагенты: 1) изопропанол: хлороформом 1: 9; 2) изопропанол: этилацетат 1: 9; 3) н-бутанол: хлороформ 1: 9. • Эффективность извлечения морфина составляет от 70 до 90 и более %. НК

ТОНКОСЛОЙНАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ Рекомендованные системы растворителей 1. Толуол: Ацетон: Этанол: конц. Аммиак 45: 7: 3 2. Этилацетат: Метанол: конц. Аммиак 3. Метанол: конц. Аммиак 85: 10: 5 100: 1, 5 4. Хлороформ: Гексан: Триэтиламин 5. Хлороформ: Ацетон: Этанол: конц. Аммиак 1 Пластины: СОРБТОН, 9: 1: 1 20: 3: СОРБФИЛ, Кизельгель G 60 СИСТЕМА TOXILAB СМ. лекцию № 5 и учебник, гл. 5 и 6 CD НК

Перед проявлением пластины должны быть хорошо высушены при комнатной температуре или в шкафу при температуре не более 120ºС или в токе горячего воздуха. Для получения правильной окраски необходимо избавиться от следов аммиака на пластине. Проявление пятен рекомендовано по следующей схеме: 1. УФ-свет при 254 и 366 нм при наличии флуоресцентного индикатора на пластине. 2. Реактив Драгендорфа с опиатами дает кирпично-красную окраску пятен на желтом фоне 3. 10% раствор серной кислоты с небольшим нагреванием убирает окраску фона 4. 1% раствор перменганата калия при нагревании 5. Подкисленный реактив йодплатината дает синие или пурпурные пятна опиатов. НК

«…я по - прежнему утверждаю, что запретами ничего не добьешься. Если вы хотите победить эту болезнь, дайте людям пищу для ума, установите шкалу преуспевания, несводимую к некоторой сумме в долларах, а основанную на вечных ценностях, одним словом – образовывайте их» . АЛИСТЕР КРОУЛИ НК «Дневник наркомана»