В. Д. Шерман Отделение муковисцидоза ГБУЗ «ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова ДЗМ» г. Москва
МУКОВИСЦИДОЗ Наследственное заболевание, наиболее распространенное среди белого населения 1: 2 500 новорожденных (в РФ 1: 10 000) 4% носителей Аутосомно-рецессивный тип наследования (гомозиготы, компаунды) Локализация мутации - длинное плечо 7 хромосомы
КЛАССЫ МУТАЦИЙ
Диагностика муковисцидоза Один из характерных клинических симптомов или Случай МВ в семье или Положительный неонатальный скрининг по иммунореактивному трипсину Повышенная концентрация хлоридов пота (>60 ммоль/л) или Две идентифицированные мутации или Значение разности назальных потенциалов в пределах от -40 до 90 м. V
АНАЛИЗ КРОВИ НА ИРТ (доношенные – 4 -5 день, недоношенные – 7 -8 день) ИРТ<70 нг/мл - норма ИРТ ≥ 70 нг/мл РЕТЕСТ ИРТ - 21 -28 день ИРТ <40 нг/мл - норма ИРТ>40 нг/мл Отрицательная <60 ммоль/л ПОТОВАЯ ПРОБА Пограничная 60 -80 ммоль/л Наблюдение по м/ж Консультация в 1 год Нет мутаций ДНК - АНАЛИЗ Наблюдение в центре МВ, Эластаза 1, повторные потовые пробы Положительная >80 ммоль/л Nanoduct, Macroduct 2 мутации 1 мутация МВ
ПОТОВЫЙ ТЕСТ (1953 год) MACRODUCT + SWEAT CHEK NANODUCT
Частота МВ В РФ по данным скрининга Год Обследовано нов-ных МВ Частота 2007 1 297 676 129 1: 10 059 2008 1 417 722 142 1: 9 983 2009 2010 1 444 623 145 1: 9 962 1 742 728 166 1: 10 498 2011 1 654 229 193 1: 8 571 Охват программой скрининга в 2011 г. - 93%
Частота МВ по данным неонатального скрининга в России Регион 2004 -2007 Центральный 1: 8 764 2011 1: 9 499 Приволжский 1: 10 265 1: 7 455 Уральский 1: 10 561 1: 10 364 Сибирский 1: 9 122 1: 7 181 Д. -Восточный 1: 8 507 1: 7 369 Сев. -Западный 1: 11 148 1: 8 770 Южный 1 : 12 972 1: 7 473 Сев. -Кавказский 1: 14762
Клинические проявления муковисцидоза Синуситы Гастроэзофагеальный рефлюкс Легочное сердце Билиарный цирроз печени Эквивалент мекониального илеуса Барабанные палочки Мужское бесплодие Полипы носа Повторные респираторные эпизоды (ОРВИ, бронхиты, пневмонии), приводящие к хроническому бронхолегочному процессу Недостаточность поджелудочной железы МВ-зависимый сахарный диабет Выпадение прямой кишки
H 2 O Cl- Na+ H 2 O Na+ Cl. Cl- Ca 2+ K+ K+ Na+ c. AMP 2 Cl K+ Na+ -
H 2 O Cl- Na+ H 2 O Na+ Cl. Cl- Ca 2+ K+ K+ Na+ c. AMP 2 Cl K+ Na+ -
Структурные изменения легочной ткани у детей с МВ в возрасте 3 -х месяцев
Снижение вязкости мокроты Pulmozyme® (Пульмозим) • • • Создан по рекомбинантной технологии Фермент, способный расщеплять внеклеточную ДНК Полностью соответствует человеческой ДНазе Расщепляет водородные связи высокомолекулярной ДНК Вызывает быстрое и значительное уменьшение вязкости гнойной мокроты у больных муковисцидозом Улучшает мукоциллиарный транспорт у больных муковисцидозом
Гипертонический раствор – 7% Na. Cl Основной механизм действия - регидратация бронхолегочного секрета, что приводит к улучшению мукоцилиарного клиренса. Достоверно показано, что гипертонический раствор хорошо переносится (именно 7%, более высокие концентрации вызывают обструкцию, низкие – менее эффективны), улучшает функцию легких, снижает количество обострений бронхолегочного процесса, улучшает качество жизни пациентов.
N-ацетилцистеин – группа тиолов – разрыв дисульфидных связей гликопротеинов мокроты – антиоксидантный эффект 30 мг/кг/сут – внутрь, внутривенно, ингаляционно per rectum – микроклизмы с 0, 9% р-ром Na. Cl
Амброксолгидрохлорид – стимулятор выработки сурфактанта • деполимеризация молекул муцина • стимуляция синтеза сурфактанта • усиление активности мерцательного эпителия • противовоспалительное действие • иммуномодулирующее действие 1 -2 мг/кг/сут – внутрь 3 -5 мг/кг/сут - внутривенно
Микробная флора у больных муковисцидозом в зависимости от возраста 100 90 P aeruginosa 80 70 % 60 50 40 S aureus H influenzae 30 20 10 S maltophilia 0 0 -1 2 -5 B cepacia 6 -10 11 -17 18 -24 25 -34 35 -44 45+ Возраст (годы) P aeruginosa, 57. 8% S aureus, 49. 7% H influenzae, 16. 3% S maltophilia, 9. 4% A xylosoxidans, 5. 2% B cepacia, 3. 1% Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual Data Report. 2002.
Антисинегнойная а/б терапия при МВ антибиотик Суточная доза Путь введения Число приемов амикацин 20 -30 мг/кг в/в 1 тобрамицин 10 -12 мг/кг в/в 1 ципрофлоксацин 30 -40 мг/кг Per os 2 цефтазидим 150 -300 мг/кг в/в 2 -3 цефепим 150 -200 мг/кг в/в 2 -3 меропенем 100 -120 мг/кг в/в 3 имипенем 75 мг/кг в/в 3 -4 пиперациллин/ тазобактам 90 -100 мг/кг в/в 4 тикарциллин/ клавуланат 200 -400 мг/кг в/в 4 карбенициллин 500 мг/кг в/в 4 колимицин 50 тыс Ед/кг в/в 3
Преимущества ингаляционной антибактериальной терапии • Более высокая концентрация антибиотика в бронхиальном секрете • Непосредственная доставка препарата в очаг инфекции • Низкое системное всасывание препаратов • Минимальная возможность токсического воздействия
Тобрамицин для ингаляций в лечении пациентов МВ и инфекцией Pseudomonas aeruginosa ОФВ 1 247 больных МВ ≥ 6 лет: РКИ (Венгрия, Польша, Россия) Брамитоб vs плацебо 24 нед Капранов и кол. Пульмонология 2008; № 3: 2026
Ингаляционный порошок тобрамицина (Тоби Подхалер) инновационная порошковая технология доставки* û Технология Пульмосфер® Тело ингалятора Мундштук û Капсулы содержат 28 мг тобрамицина û Дважды в день по 4 капсулы û Среднее время ингаляции 4, 9 мин. û Хранение при комнатной температуре û Нет необходимости в чистке и дезинфекции Кнопка Распределение (%) Легкие Ротоглотка Устройство Выдыхается Доза препарата попадающая в легкие * D. Geller, J. Weers, S. Heuerding, , Development of an Inhaled Dry-Powder Formulation of Weers, Heuerding, , Tobramycin Using Pulmo. Sphere Technology J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 24 (2011) 1 -8 Капсула ТИП 112 мг (Ингалятор Т-326)1 34. 2% 43. 6% 21. 7% 0. 2% ТОБИ 300 мг (PARI-LC® Plus)1 9, 2% 16. 0% 43. 5% 28. 3% 27. 4 мг 27. 3 мг
Cayston® (Кайстон) (ингаляционный азтреонам) Проявляет активность в отношении мультирезистентной P. aeruginosa и при умеренной концентрации в мокроте активен в отношении штаммов Burkholderia cepacia complex с геномоварами с I по V. Колистиметат натрия В 2011 г. было закончено рандомизированное двойное слепое исследование III фазы по безопасности новой формы колистиметата натрия в виде пудры, применяемой через ингалятор (Colobreathe®, Forest Laboratories, Великобритания), и после регистрации препарата Европейским медицинским агентством в 2012 г. он начал применяться в Европе
Противовоспалительная терапия при муковисцидозе Стероиды НПВС Макролиды системные ингаляционные ибупрофен нимесулид кларитромицин азитромицин Дорназа альфа Передерко Л. В. , 2007 Радионович А. М. , 2005 Воронкова А. Ю. , 2004
Эффективность противовоспалительной терапии при муковисцидозе 1. Преднизолон в лечебной дозе 1 -2 мг/кг в сутки назначается пациентам с муковисцидозом при острых состояниях с выраженной дыхательной недостаточностью (стойкий обструктивный с-м, ателектазы, бронхиальная астма, аллергический бронхолегочный аспергиллез и т. д. ) с последующим переводом на альтернирующий курс малыми дозами. 2. Преднизолон альтернирующим курсом (0, 3 -0, 5 мг/кг массы тела через день) следует применять в качестве длительной поддерживающей терапии больным, получавшим до этого лечебные дозы кортикостероидов. 3. Нимесулид в дозе 3 мг/кг в сутки при МВ целесообразно назначать только как антипирогенное и обезболивающее средство. 4. Ингаляционные кортикостероиды показаны при сочетании муковисцидоза с бронхиальной астмой в стандартных дозировках.
Назначение макролидов при муковисцидозе с противовоспалительной целью при хронической Ps. aeruginosa • Азитромицин - каждый 3 день между едой • Кларитромицин -через день, вне зависимости от приема пищи - 125 мг при массе тела до 20 кг - 250 мг при массе тела 20 -40 кг - 500 мг при массе тела более 40 кг
Лечебные положения тела Кобра Занятия на мяче Банан Жираф
Vest® Airway Clearance System Экстрапульмональная высокочастотная осцилляция грудной клетки (High frequency chest wall oscillation, HFCWO)
Интрапульмональная перкуссионная вентиляция: IPV® с помощью IMP 2 • IPV® - метод кратковременной лечебной вентиляции лёгких при острых и хронических обструктивных или рестриктивных респираторных заболеваниях. • IPV® подаёт постоянный пульсирующий воздушный поток, накладывающийся на дыхательные движения самого пациента. • Перкуссия заключается в подаче пациенту части дыхательного объёма газа под низким давлением, с высокой скоростью потока и регулируемой частотой, через открытый дыхательный контур: Фазитрон
Физические упражнения с элементами спорта у детей с муковисцидозом Рекомендуемые виды спорта Осторожно Запрещено Плавание Бег Велосипед Гимнастика йоги Гимнастика УШУ Бадминтон Большой и малый теннис Волейбол Гольф Туризм Лыжи Коньки Футбол Хоккей Баскетбол Тяжелая атлетика Прыжки в воду Мотоспорт Бодибилдинг Бокс Регби Дзю-До
Патофизиология поджелудочной железы при МВ Проток Ацинус Интенсивный поток Низкая концентрация протеина Вода Анионы Слабый поток Высокая концентрация протеина Протеиновые пробки Вода Анионы G. Forstner et al, 1996
Распределение больных МВ в зависимости от показателя Эластазы 1 (n=112) Доля больных Эластаза-1 (мкг/г)
МИКРОГРАНУЛИРОВАННЫЕ ПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ ФЕРМЕНТЫ В РФ Креон 10000, 25 000, 40 000 Панцитрат 10000, 25 000 Микразим 10000, 25 000 Эрмиталь 10000, 25000, 36000
Безопасность панкреатических препаратов FDA предложило внести изменения в производимые панкреатические ферменты и провести клинические испытания для получения одобрения FDA. Препараты, получившие одобрение FDA: • Abbott (Creon®) • Johnson and Johnson (Pancreaze®) • Aptalis Pharmaceuticals (Zenpep® , Ultresa™ and Viokace™) • Digestive Care (Pertzye™)
Мультицентровое, открыто проектируемое сравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости микрогранулированного панкреатина Микразим 10000 ЕД (ОАО «СТИ-МЕД-СОРБ» , Россия) у больных с муковисцидозом с панкреатической недостаточностью Исполнители: проф. Капранов Н. И. , проф. Каширская Н. Ю. Москва -15 Всего: Саранск -5 42 больных МВ Оренбург -5 Казань -5 Саратов -4 Волгоград -5 Астрахань -3 Возраст: от 6 месяцев до 26 лет Продолжительность терапии - 3 месяца
ВЫВОДЫ • Полученные результаты исследования свидетельствуют, что препарат Микразим 10000 обладает высокой частотой 26% (11/42) серьезных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, потребовавших его отмены, и не может быть рекомендован к широкому применению у больных муковисцидозом. У всех больных, не закончивших исследования, отмечались абдоминальные боли различной интенсивности, учащение и разжижение стула 9/11 (80%), нарастание метеоризма 8/11 (72%). На фоне вышеперечисленных симптомов у одного пациента появилась рвота, у двух других - видимая стеаторея, с непроизвольным подтеканием жира из ануса у одного из них. Аллергическая сыпь, которая исчезла после отмены Микразима и дачи антигистаминных препаратов, появилась только у одного пациента.
Trizytek или ALTU-135 (Liprotamase) J Cyst Fibros 2011, Dec; 10(6): 443 -452. Epub 2011 Aug 9. International phase III trial of liprotamase efficacy and safety in pancreatic-insufficient cystic fibrosis patients. Borowitz D. , Stevens C. , Brettman LR et al. for the Liprotamase 726 Study Group J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011 Aug 26. [Epub ahead of print] International Open-Label Trial of Liprotamase Long-Term Safety And Support of Nutritional Status In Pancreatic. Insufficient Cystic Fibrosis Patients* Borowitz D. , Stevens C. , Brettman LR, Campion M, Wilchanski M, Thompson; for the Liprotamase 767 Study Group - генноинженерные технологии - достаточно одной капсулы в еду
Патогенез хронического поражения печени при муковисцидозе Эпителиальные клетки билиарного тракта Ген – регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) Нарушение протоковой секреции Медикаментозная терапия Сгущение желчи Обструкция желчных протоков • Задержка гидрофобных желчных кислот • Гены-модификаторы • Иммунные механизмы Фокальный билиарный цирроз D. Westaby. Cystic fibrosis in the 21 st Century. 2006, Vol. 34, pp. 251 -261.
ПРОЯВЛЕНИЯ ПОРАЖЕНИЙ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ: • затяжная холестатическая желтуха • холестатический гепатит • мальабсорбция жиров • гипотрофия • витамин К–зависимые геморрагические проявления В СТАРШЕМ ВОЗРАСТЕ: • транзиторное повышение трансаминаз • бессимптомная гепатомегалия • гепатоспленомегалия • гиперспленизм • кровотечение из варикознорасширенных вен пищевода • печеночная недостаточность (асцит, энцефалопатия) • пониженное питание • холелитиаз
УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА третичная желчная кислота, образующаяся эндогенным путем в организме человека Холеретическое действие Активация внутриклеточного метаболизма Вытеснение неполярных желчных кислот из желчи и формирование смешанных мицелл Стабилизация клеточных мембран Влияние на иммунологические процессы
Рекомендуемые дозы жирорастворимых витаминов при МВ (NUTRITION IN PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS: A EUROPEAN CONSENSUS, Artimino, Italy, 2001) *витамин А : МЕ х 0, 3 = мкг; **витамин Д : МЕ / 40 = мкг; *** витамин Е : МЕ / 1, 49 = мг любой; с ПН 4000 -10000 МЕ* любой; с ПН 400 -2000 МЕ** 0 – 6 мес. 6 – 12 мес. 1 – 4 года 4 – 10 лет ≥ 10 лет 25 МЕ*** 50 МЕ*** 100 – 200 МЕ*** 200 – 400 МЕ*** 0 – 1 год ≥ 1 года; с ПН С патологией печени от 1 мг в день до 10 мг в неделю 10 мг в день любой; с ПН 0, 5 -1 мг/кг, максимум 50 мг/кг
Aqu. ADEKs: Легко всасываемая пищевая добавка с высокой антиоксидантной активностью, специально разработанная для коррекции мальабсорбции жирорастворимых витаминов при МВ. По сравнению с ADEKs® и Source CF®, Aqu. ADEKs™ имеет более высокие количества витаминов D и K в водорастворимой форме. Содержит такие антиоксиданты как коэнзим Q 10, beta-каротин, gammatocopherol. С 2008 года доступен пациентам.
Синдром псевдо-Барттера (ПБС) • Частое осложнение МВ (в Москве у 20% больных) • Чаще у детей первого года жизни • Может быть первым симптомом МВ • Легко диагностируется • Хорошо лечится • Может осложнять течение МВ, в том числе легочные проявления • Потенциально фатальное состояние
Отказ от еды Метаболический алкалоз Гипокалиемия Плохая прибавка веса ПБС Гипохлоремия Тошнота, рвота Вялость Гипонатриемия Запор
Профилактика и лечение ПБС • Ранняя диагностика МВ • Информирование родителей и взрослых пациентов о возможности развития ПБС • Подсаливание пищи, особенно летом • Контроль уровня электролитов плазмы крови • Своевременное назначение растворов электролитов (Na. Cl, KCl), калийсберегающих диуретиков (вв, внутрь) • Отмена препаратов только под контролем уровня электролитов
Разработка новых подходов лечения МВ Доклини- CFTR модуляция Сохранение свойств поверхностного дыхательного эпителия Разжижжение мокроты Противовоспалительная терапия Противоинфекционная терапия Трансплантация Питание фаза Фаза ческие Генная терапия фаза 1 2 3 пациенты
Генная терапия http: //www. cfgenetherapy. org. uk/ Коррекция функциональных нарушений при МВ путем введения в клетки эпителия нормальных копий гена CFTR В 2001 году в Великобритании образован Консорциум по генной терапии для оптимизации ведения исследований и финансирования Члены Консорциума: Оксфордский Университет: Gene Medicine Group Эдинбургский Университет: Centre for Molecular Medicine и Roslin Institute Лондонский колледж: Department of Gene Therapy National Heart and Lung Institute Compacted DNA (PLASmin™): в 1 -ой фазе исследования продемонстрировано изменение тока хлоридов в назальном эпителии МВ пациентов, доказательств генной экспрессии не получено. GL 67 A/p. GM 169 - Первый продукт Консорциума для клинических исследований, это комбинация липосомы (cationic liposome) (GL 67 A) и плазмида DNA expressing CFTR (p. GM 169). В настоящий момент идет набор пациентов для клинического исследования (слепое, плацебо контролируемое). Препарат или плацебо будут вводиться 1 раз в месяц через небулайзер. Результаты – середина 2014
CFTR - модуляторы Потенциаторы – мишенью данных препаратов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III-IV классов) - Генистин; Калидеко (VX 770). Корректоры – лекарственные средства, позволяющие мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса) - 4 фенилбутират/генистин; аналог силденафила. КМ 11060; куркумин; VX-809. Rowe SM et al. , New Engl J Med 2005 Вещества, способствующие «прочитыванию» стоп-кодонов в CFTR-m. RNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка, используются при лечении пациентов, имеющих нонсенс-мутации (мутации I класса) – Аталурен (PTC 124).
«Потенциатор» - Kalydeco™ (ранее VX-770): Vertex Pharmaceuticals Первый препарат, получивший одобрение FDA (январь 2012). Показан больным муковисцидозом, старше 6 лет, имеющим мутацию G 551 D. 29 августа 2012 Американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) уведомило о потенциальной возможности развития катаракты у детей, больных муковисцидозом, которые получают препарат Калидеко (Kalydeco™).
«Корректор» - VX-809 в сочетании с Kalydeco™ Испытание Фазы 2 – 2009 -2012. На 26 -й ежегодной Североамериканской конференции по муковисцидозу в Орландо были представлены подробные данные, подтверждающие положительное влияние комбинации VX-809 и Kalydeco на функцию легких. Найдена наиболее эффективная доза препарата VX 890, 600 мг, при которой достигнуто максимальное улучшение показателя ОФВ 1. В 2013 начинается 3 фаза исследований: F 508 del// F 508 del и F 508 del/ любая другая. «Корректор» - VX-661 в сочетании с Kalydeco™ Идет набор пациентов для 2 фазы. F 508 del// F 508 del
Достижения • Рост выживаемости больных МВ в отдельных регионах • Неонатальный скрининг на муковисцидоз
Проблемы • Низкий уровень знаний о МВ у врачей • Нерегулярное и неполное лекарственное обеспечение (замена препаратов). В МО – катастрофическое • Неправильная интерпретация результатов неонатального скрининга • Стандарты медицинской помощи не утверждены • Не развиты стационар-замещающие технологии
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ www. mukoviscidoz. org www. cf-rf. ru
Скачать презентацию В Д Шерман Отделение муковисцидоза ГБУЗ ДГКБ
конференция пациентских орг._2012.ppt