Уровень заболеваемости при болезни Паркинсона Инвалидизация через 3 -5 лет Средняя продолжительность жизни – 15 лет Причины смерти: легочные инфекции, аспирация, инфекции мочевых путей тромбоэмболия легочной артерии, осложнения падений 1
Биохимический маркер болезни Паркинсона – дефицит дофамина в полосатом теле Темпы гибели нигростриарных нейронов • у здоровых пожилых 0, 5 -1 % в год • при болезни Паркинсона 5 - 10 % в год 2
Этиология и патогенез болезни Паркинсона внешние факторы возраст наследственность оксидативный стресс эксайтотоксичность дефекты митохондрий недостаточность нейротрофических факторов АПОПТОЗ гибель нигростриарных нейронов гибель других популяций нейронов гипокинезия ригидность тремор постуральные нарушения психические нарушения вегетативные нарушения сенсорные нарушения 3
Диагностика синдрома паркинсонизма наличие гипокинезии и как минимум одного из следующих симптомов: • ригидность • тремор покоя • постуральные нарушения 4
Псевдопаркинсонизм • • Эссенциальный тремор Апраксия ходьбы (лобная дисбазия) Паратония Другие варианты мышечного гипертонуса Депрессия Апатико-абулический синдром Истерия 5
Дифференциальный диагноз эссенциального тремора и болезни Паркинсона болезнь Паркинсона наследственность средний возраст начала эссенциальный тремор <5% > 50 % 62 года в любом возрасте течение прогрессирующее медленно прогрессирующее характер тремора в покое, иногда постуральный и кинетический, редко в покое вовлекаются в дрожание руки, ноги руки, голова, голос гипокинезия обязательный признак нет (редко минимальная) ригидность отмечается нет алкоголь уменьшает только постуральный компонент тремора значительно уменьшает тремор 6
Классификация паркинсонизма • Болезнь Паркинсона – 70 -80 % (идиопатический паркинсонизм) • Вторичный паркинсонизм – 10 -15 % • Паркинсонизм при мультисистемных дегенерациях ЦНС (“паркинсонизм -плюс”) – 10 -15 % 7
Критерии диагноза болезни Паркинсона (Huges, 1992) 1) наличие гипокинезии и как минимум одного из следующих симптомов: ригидность, тремор покоя, постуральные нарушения; 2) стойкий положительный эффект препаратов леводопы; 3) асимметричный дебют заболевания (стадия гемипаркинсонизма); 4) прогрессирующее течение; 5) отсутствие следующих симптомов: а) на всех стадиях заболевания: - отчетливой мозжечковой или пирамидной симптоматики, - надъядерного паралича взора, - окулогирных кризов; б) на ранних стадиях заболевания: - грубых постуральных расстройств, - грубой прогрессирующей вегетативной недостаточности, - грубой деменции. 8
Вторичный паркинсонизм - лекарственный - токсический - сосудистый - постэнцефалитический - посттравматический - при объемных процессах - при гидроцефалии 9
Критерии диагностики сосудистого паркинсонизма Признаки цереброваскулярного заболевания, а также: 1. Атипичный характер паркинсонизма - атипичные проявления паркинсонизма - наличие дополнительных симптомов - незначительный и нестойкий эффект препаратов леводопы 2. Атипичное течение паркинсонизма - острое/подострое развитие с последующей стабилизацией и/или частичным регрессом - ступенеобразное прогрессирование с периодами стабилизации и регресса симптомов - развитие паркинсонизма в течение 6 месяцев после инсульта 3. Нейровизуализационные изменения - поражение «стратегических» для развития паркинсонизма зон (скорлупы, бледного шара, подкоркового белого вещества, лобных долей, среднего мозга, таламуса) 10
Паркинсонизм при мультисистемных дегенерациях ЦНС 1. Множественная системная атрофия (8 -12 %) 2. Болезнь диффузных телец Леви (5 -12 %) 3. Прогрессирующий надъядерный паралич (2 -5 %) (синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского) 4. Кортикобазальная дегенерация 5. Лобно-височная деменция с паркинсонизмом 6. Гепатолентикулярная дегенерация 7. Болезнь Гентингтона (ювенильная форма) 11
Основные направления лечения • Нейропротекция • Симптоматическое лечение • Медико-социальная реабилитация • Нейрохирургическое лечение 12
Нейропротекция • Ингибиторы МАО-В – антиоксидантный эффект – активация антиапоптозных механизмов • Амантадин – блокада NMDA-рецепторов • Агонисты дофаминовых рецепторов – уменьшение синаптического кругооборота дофамина – антиоксидантный эффект – стимуляция аутотрофической активности нейронов – торможение эксайтотоксичности, вызванной гиперактивностью субталамического ядра 13
Симптоматическое лечение • прямая стимуляция дофаминовых рецепторов – агонисты дофаминовых рецепторов • предшественник дофамина – леводопа в комбинации с ингибиторами дофадекарбоксилазы • торможение катаболизма дофамина – ингибиторы КОМТ, ингибиторы МАО-В • подавление избыточной глутаматергической активности – амантадин • подавление избыточной холинергической активности – центральные антихолинергические препараты 14
Препараты леводопы Преимущества: • Эффективное симптоматическое средство • Увеличивает продолжительность и качество жизни Недостатки: • Не замедляет прогрессирование болезни • Не влияет на ряд симптомов (когнитивные, вегетативные и постуральные расстройства) • Вызывает дофаминергические побочные эффекты Ø периферические (гастроинтестинальные, кардиоваскулярные) Ø центральные • психозы, галлюцинации • двигательные осложнения (флуктуации, дискинезии) 15
Агонисты дофаминовых рецепторов • На ранней стадии не уступают по эффективности леводопе • Позволяют отсрочить развитие флуктуаций • Не индуцируют дискинезии • Относительно высокая антитреморная активность • Позволяют корригировать флуктуации и дискинезии • Нейропротекторный эффект 16
Проноран – агонист дофамина с 2 - норадренергической активностью Проноран способен воздействовать на симптомы: § чувствительные к леводопе § малочувствительные к леводопе 2 -норадренергические свойства Селективная стимуляция D 2/D 3 -рецепторов • Ригидность • Тремор • Брадикинезия • Память • Внимание • Гибкость мышления Двигательные нарушения Когнитивные нарушения Другие • Поза • Походка • Дискинезии • Память • Активность • Отвлекаемость • Вегетативная недостаточность Адаптировано из Breffel Courbon C, et al. CNS Drugs. 1998; 10: 189 -207. 17
ПРОНОРАН уменьшает выраженность трех основных симптомов болезни Паркинсона 2. 0 Средняя тяжесть заболевания по шкале Webster Впервые начатое лечение в монотерапии 1. 5 РИГИДНОСТЬ ТРЕМОР БРАДИКИНЕЗИЯ P<0. 001 1. 0 - 41% - 31% - 47% 0. 5 0. 0 Д 90 Д 0 N = 90 режим дозирования: средняя суточная доза - 4 таблетки ПРОНОРАНА Д 90 Rondot P. Neurol. 1992; 239 (suppl 1): S 28 -S 34. 18
Добавление Пронорана к леводопе на ранней стадии заболевания увеличивает эффективность лечения Cуммарный балл по III разделу UPDRS При недостаточной эффективности монотерапии леводопой в отношении основных двигательных нарушений при болезни Паркинсона n=273 30 25 * 20 15 35% 10 Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование Плацебо Проноран 5 0 М 6 Время (мес. ) *Р=0, 009 Проноран значительно уменьшает двигательные нарушения Kwiecinski H, et al. Neurol. 2002; 58: A 163. 19
На поздней стадии заболевания ПРОНОРАН повышает эффективность лечения леводопой Бальная оценка тяжести заболевания по шкале Beck and Holzer (%) РИГИДНОСТЬ ТРЕМОР АКИНЕЗИЯ В комбинации с L-Допой - 15% - 16% до назначения ПРОНОРАНА - 47% через 15. 2 месяца после комбинированного лечения ПРОНОРАНОМ и леводопой Truelle JL. Nouv Presse Med. 1977; 6: 2987 -2990 20
Схема лечения болезни Паркинсона в зависимости от возраста больных Возраст Начало лечения Продолжение лечения До 50 лет Агонист При ДА-рецепторов недостаточной + амантадин эффективности + холинолитик добавляют + селегилин низкие дозы леводопы (100 -200 мг/сут) 21
Схема лечения болезни Паркинсона в зависимости от возраста больных Возраст Начало лечения Продолжение лечения 50 -70 лет Агонист ДА-рецепторов + амантадин + селегилин Добавить малые дозы леводопы (300 -400 мг/сут) Леводопа Добавить агонист ДА-рецепторов, если дозу леводопы необходимо поднимать выше 400 -600 мг/сут 22
Схема лечения болезни Паркинсона в зависимости от возраста больных Возраст Начало лечения Старше Препараты 70 лет леводопы Продолжение лечения Агонист ДА-рецепторов (титрование и другие от 200 -400 до препараты - 600 -800 мг/сут) при появлении флюктуаций и дискинезий 23
Клинические особенности поздних стадий болезни Паркинсона • Моторные флюктуации • Лекарственные дискинезии • Акинетические кризы • Вегетативные расстройства • Когнитивные, эмоциональные, психотические нарушения 24
Моторные флюктуации 1. Предсказуемые “Истощение” действия дозы препаратов леводопы Ночная/ранняя утренняя акинезия Предсказуемые «включения» - «выключения» Застывания периода «выключения» 2. Непредсказуемые «выключения» Частая смена «включений» и «выключений» (yo-yoing) Застывания периода «включения» Неравномерный эффект леводопы в течение суток - замедленное «включение» - отсутствие «включения» 25
Механизмы моторных флюктуаций ранние стадии болезни поздние стадии болезни концетрация дофамина в стриатуме порог дискинезий терапевтическое окно терапевтический порог леводопа • • • 2 4 6 часов леводопа 2 4 6 часов Уменьшение числа пресинаптических терминалей Нарушение накопления дофамина Пульсирующая стимуляция рецепторов Изменение чувствительности рецепторов Изменение функционального состояния стриарных нейронов Изменение периферической фармакокинетики леводопы 26
Коррекция феномена «истощения действия дозы» • Увеличение кратности приема препаратов леводопы с уменьшением разовой дозы • Применение пролонгированных форм леводопы с интервалом не менее 4 часа • Оптимизация всасывания леводопы – прием за 30 -45 мин до еды – модификация диеты – применение препаратов, усиливающих моторику ЖКТ • Добавление агониста дофаминовых рецепторов • Добавление ингибитора МАО-В • Добавление ингибитора КОМТ 27
Коррекция феномена «включения-выключения» • Добавление агонистов ДА-рецепторов • Увеличение кратности приема и дозы препаратов леводопы • Добавление ингибиторов МАО-В или КОМТ 28
Дискинезии у больных с моторными флюктуациями Фаза возникновения Тип гиперкинеза Дискинезии периода Дистония, акатизия «выключения» Дискинезиии пика дозы и лечебного плато Хорея, баллизм, дистония, акатизия, стереотипии, миоклонии Двухфазные дискинезии Хорея, баллизм, стереотипии 29
Коррекция дискинезии пика дозы • Снижение разовой дозы ранние стадии болезни Дискинезии леводопы с увеличением числа приемов On • Отмена селегилина • Отмена холинолитика • Добавление агониста дофаминовых рецепторов (со Off поздние стадии болезни Дискинезии снижением дозы леводопы) On • Добавление других антидискинетических средств (амантадина, клозапина, клоназепама, холинолитиков и др. ) 30
Коррекция двухфазных дискинезий ранние стадии болезни • Увеличение разовой дозы Дискинезии леводопы с урежением числа приемов On • «Наслаивание» доз леводопы • Применение растворимой Off формы леводопы поздние стадии болезни • Добавление агониста On дофаминовых рецепторов или Дискинезия увеличение его дозы со снижением дозы или отменой Off леводопы • Другие антидискинетические средства • Модификация диеты • Нейрохирургическое лечение 31
Динамика моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий на фоне лечения Пронораном время, мин 600 500 400 300 200 100 0 до лечения "on-time" после лечения "off-time" “on-time” увеличилось на 6, 2 % “off-time” уменьшилось на 16, 5% р< 0, 05 40 35 30 25 20 15 10 5 0 до лечения после лечения дискинезии "пика"дозы дискинезии "выключения" Уменьшилась выраженность дискинезий “пика” дозы - на 34, 9% дискинезий “выключения” - на 26, 1% Эффективное антипаркинсоническое средство для коррекции моторных флюктуаций и дискинезий Федорова Н. В. с соавт. Ж-л невр. и психиат. им. С. С. Корсакова. 2003; № 9 т. 103: 71 -72. 32
Проноран при недостаточной эффективности проводимой терапии 1. Позволяет снизить суточную дозу леводопы 2. Оказывает дополнительное действие при недостаточной эффективности леводопы 3. Уменьшает малочувствительные к леводопе двигательные расстройства (постуральная нестабильность, поза и походка) 4. Уменьшает дискинезии и флюктуации, вызванные леводопой 5. Улучшает когнитивные функции …таким образом продлевая эффективность антипаркинсонического лечения 33
Скачать презентацию Уровень заболеваемости при болезни Паркинсона Инвалидизация через 3
слайд-сетБП 2005.PPT