УПОТРЕБЛЕНИЕ НПВП ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛИ НОВОЕ Обзор Сентябрь

УПОТРЕБЛЕНИЕ НПВП ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛИ. НОВОЕ Обзор. Сентябрь, 2016 Москва Дмитрий М. Арбух, MD Президент и Главный Врач, Поликлиника Индианы Клинический профессор психиатрии, медицины и лечения боли Indiana University School of Medicine, Marian University College of Osteopathic Medicine, Indianapolis, IN; and Lecom Bradenton College of Osteopathic Medicine Bradenton, FL www. Indiana. Polyclinic. com 1

Конфликт интересов Лектор: для фармкомпаний Insys, Iroko, Takeda, Teva, Консультант: для Insys, Quest Diagnostic 2

Цели лечения боли • Снижение боли • Увеличение функции • Использование лекарств с как можно меньшими побочными эффектами, включая развитие зависимости 3

Цели этой презентации • Понимание употребления НПВП для лечения боли • Улучшение знаний по поводу положительных и отрицательных действий различных НПВП • Накопление знаний в области лечения боли без опиоидов 4

Опиоиды: Использовать с крайней осторожностью! • Употребление опиоидов при лечении острой боли эффективно, но хроническое использование лучше обходить • Опиоидные препараты вызывают зависимость и злоупотребление • Необходимы государственые программы контроля • Например: http: //www. in. gov/pla/inspect/ 5

Смертность, вызванная НПВП • В США регистрируется примерно 16. 500 смертельных случаев в год в результате желудочно-кишечрых кровотечений вызванных НПВП Data from the Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System, 1999 • Альтернативный анализ показывает 3. 200 ежегодных смертей Cryer B. NSAID-associated deaths: the rise and fall of NSAID-associated GI mortality. Am J Gastroenterol. 2005; 100(8): 1694 -1695 Tarone RE, Blot WJ, Mc. Laughlin JK. Nonselective nonaspirin nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastrointestinal bleeding: relative and absolute risk estimates from recent epidemiologic studies. Am J Ther. 2004; 11(1): 17 -25 • Смертельные случаи оцениваются в 48/1, 000 в год употребления НПВП по сравнению с 75/1, 000 в год употребления опиоидов Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ, Lee J, Levin R, Schneeweiss S. The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch Intern Med. 2010; 170(22): 1968 -1976 6

Опасность короткого и длительного употребления НПВП • Риск желудочно-кишечного кровотечения и сердечнососудистых осложнений начинается практически немедленно после начала приема НПВП и риск примерно одинаков вне зависимости от длительности применения. • Риск почечной недостаточнасти усиливается в по мере продолжительности према 7

Парацетамол • Использование o При легкой и средне выраженной боли o Эффективность сравнима с НПВП при некоторых заболеваниях o Часто употребляется в сочетании с другими веществами (например с гидрокодоном) • Сохранность o Немного побочных эффектов o Гепатотоксичность при употреблении больших доз (>4 гр/д) или при хроническом употреблении алкоголя • Доза o До 4 гр/д общей дозы при коротком употреблении o До 3 гр/д общей дозы при длительном употреблении o Меньше дозы в пожилом возрасте, дегидрации и при заболеваниях печени 8

Парацетамол Механизм действия • Центральный подьем порога боли • Точный механизм не известен, но включает, в частности, закись азота и NO, NMDA, субстанцию P, и антагонизм COX-2 and COX-3 enzymes Björkman R, et al. Pain. 1994; 57: 259 -264. 9

НПВП Полезные эффекты • Анальгезия • Противо-воспалительная функция • Жаропонижающий эффект • Лимитированная польза при хронической боли, и стандарт употребления при острой боли. 10

Классы НПВП • Пропионовая o Ibuprofen, naproxen, ketoprofen • Кислотная Acetic o Indomethacin, sulindac, tolmetin • Салициловая Salicylic (carboxylic) o ASA, sodium salicylate, salicylamide, diflunisal • Антраниловая Anthranilic (enolic) o Phenylbutazone, piroxicam • Пиролопироловая Pyrrolopyrroles o Ketorolac, etodolac • COX-2 inhibitors o Celecoxib o (rofecoxib, valdecoxib – удалены с рынка США) 11

НПВП Биологическая основа • Анальгезия, противо-воспалительная и жаропонижающая функция НПВП происходит путем воздействия на COX enzymes • НПВП овздействуют и на COX-1 и на COX-2 с различной селективностью • НПВП ингибиция COX-1 and COX-2 зависит от дозы 12

Механизм действия НПВП Арахидоновая кислота Неселективные НПВП COX-2 ингибиторы COX-1 Platelets Тромбоксаны (TXA 2) Вазоконстикция ↑ Аггрегация тромбоцитов Слизистая желудка Простагландины E 2/I 2 ↑ продукция слизи ↓ продукция кислоты COX-2 Эндотелий Простациклины (PGI 2) Вазодилятация ↓ Аггрегация тромбоцитов Суставы Простагландины E 2/I 2 Боль Воспаление Adapted from Atchinson J, et al. J Manag Care Pharm. 2013; 19(9 Supp A): 1 -19. 13

COX-1 Ингибиторы • Циклооксигеназа-1 это необходимые ферменты, которые отвечают за защитную функцию внутри тромбоцитов, желудка и почек • COX-1 Ингибиторы могут вызывать осложнения, связанные с ингибицией фермента COX-1 o Сюда входит продление кровотечения, язвы желудка и нарушение функции почек 14

COX-2 ингибиторы • Циклооксигеназа-2 активизируется только при заболевании и отвечает за воспалительный ответ и подавление цитогенеза (предотвращает деление клеток) • COX-2 ингибиторы производят терапевтический эффект путем торможения фермента COX-2 o Это уменьшает боль и воспаление o А так же предотвращает рост полипов в толстом кишечнике (полипоз) • COX-2 ингибиторы вызывают побочные эффекты, связанные с ингибицией COX-2 enzyme o Инфаркты миокарда, инсульты и почечные осложнения, включая почечную недостаточность. o COX-2 ингибиторы не вызывают многочисленные проблемы, связанные с COX-1 ингибиторами 15

COX-2 ингибиторы o Не нарушают аггрегацию тромбоцитов • Не удлиняют время кровотечения o Не нарушают слизистую желудка • Не связаны с язвами и желудочным кровотечением • В комбинации с даже низкой дозой аспирина это действие значительно уменьшается 16

Уровень COX-1 ингибиции 95% 89% 100% 90% 80% Inhibition % 70% 60% 53% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Meloxicam 15 mg QD Diclofenac 50 mg TID Ibuprofen 800 mg TID Naproxen 600 mg BID Reference: . Van Hecken A, et al. J Clin Pharmacol. 2000; 40(10): 1109 -1120. 17

Уровень COX-2 ингибиции 1, 2 94% 100% 90% 78% 71% 72% 80% 74% Inhibition % 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Meloxicam 15 mg QD Diclofenac 50 mg TID Ibuprofen 800 mg TID Naproxen 600 mg BID Celecoxib 200 mg BID References: 1. Van Hecken A, et al. J Clin Pharmacol. 2000; 40(10): 1109 -1120. 2. Hinz B, et al. Arthritis Rheum. 2006; 54(1): 282– 291. 18

Уровень COX избирательности среди часто применяемых НПВП 3 Выше COX-1 избирательность ) el (F m xi ro ic op ro An ap fe ro ap s n) ro yn x, , V Al im ev ov e, o) In do As m et pi ha rin ci n (In do ci n) Fl ub Ke ip to ro ro fe la n c (T or ad ol ) Pi ic D (N ro xe n N Ib up ro f en (A -2 ap dv i l, M ot rin , V -1 -3 ne de ta ol ca na fe lo ec el C re re x c (V el (C ib ox ic ox el M 0 eb ic ) ob am (M 1 n) ) 2 Выше COX-2 избирательность Y-Axis = Log (IC 80 Ratio, Human Modified Whole Bloody Assay COX-2/COX-1) Adapted from Warner TD, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96(13): 7563 -7568, and from Atchinson J, et al. J Manag Care Pharm. 2013; 19(9 Supp A): 1 -19 19

В дополнение к общеизвестным механизмам действия НПВП Блокада вольтажзависимых Na++ каналов Позитивная аллостерическая модуляция K+ каналов (гиперполяризация, держащая их в открытом состоянии) Заметка: Оба этих механизма вызывают периферическую анестезию по типу лидокаина 20

Побочные явления НПВП Кардиоваскулярные 2 2. 1 2. 25 2 1. 5 1 1. 2 1 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 Days of NSAID Use 3 2. 65 2. 42 2. 5 2 1. 5 1 0. 5 0 130 0 114 15 -3 0 31 -6 0 61 -9 91 0 -1 20 0. 5 3. 5 0 1 -14 of NSAID Use 91 -180 Days 15 -30 31 -90 30 2. 5 3. 71 4 >7 3 4. 5 73 0 2. 9 1. 25 36 6 - 3. 1 Adjusted OR for MI Adjusted OR for bleed, perf, or ulcer 3. 5 1. 2 65 1. 4 4. 33 1. 39 31 -3 1. 6 Почечные 3 1. 54 ОR for Acute Renal Failure Желудочно-кишечные 1 Days of NSAID Use References: 1. Helin-Salmivaara A, et al. Scand J Gastroenterol. 2007; 42(8): 923 -932. 2. Helin-Salmivaara A, et al. Eur Heart J. 2006; 27(14): 1657 -1663. 3. Huerta C, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(3): 531 -539. Graphs adapted from Helin-Salmivaara A, et al, 2007, Helin-Salmivaara A, et al, 2006, and Huerta C, et al. 2005. 21

Побочные явления НПВП – зависимость от продолжительности приема Не зависят от продолжительности приема: желудочно-кишечные: примерно одинаковые кардио-васкулярные: примерно одинаковые Зависит от продолжительности приема: почечные: проблемы с почками увеличиваются с удлинением срока приема 22

Желудочно-кишечный риск различных НПВП • Зависит от дозы Pooled Relative Risk (log scale) 22. 0 Low Dose 2. 2 High Dose 0. 2 1. 3 0. 0 0. 6 0. 3 Ibuprofen 0. 3 0. 1 Celecoxib 0. 6 0. 4 Diclofenac 0. 9 0. 5 Indomethacin 0. 5 0. 8 Naproxen 0. 7 0. 9 Ketoprofen 0. 8 Piroxicam Castellsague J, et al. Drug Saf. 2012; 35(12): 1127 -1146. Graph adapted from Castellsague J, et al. 2012. Note: The meta-analysis in Appendix B indicates that the RRs for diclofenac are likely less than in this slide, more in line with celecoxib (Dr. James R. Miller) 23

Побочные эффекты НПВП зависят от дозы • Верхние отделы желудочно-кишечного тракта • Относительный риск x 2. 4 при низких и средних дозах x 4. 5 при высоких дозах • Кардио-васкулярная система • Относительный риск x 1. 2 при низких дозах х1. 6 при высоких дозах 24

Риск острой почечной недостаточнасти при лечении НПВП зависит от дозы препаратов Чем ниже доза, тем меньше риск Использование НПВП 3. 4 3. 5 2. 5 Относительный риск 3. 0 2. 5 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0. 0 Non-Use Low/Medium High Reference: Huerta C, et al. Am J Kidney Dis. 2005; 45(3): 531 -539. Graph adapted from Huerta C, et al. 2005. 25

НПВП и давление Не оказывают влияние ASA, sulindac (Clinoril) Незначительное повышение Celecoxib (Celebrex) Среднее повышение Ibuprofen (Advil) Значительное повышение Indomethacin, piroxicam (Feldene), naproxen (Naprosyn, Aleve) J Clin Hypertens. 2000; 2: 319 -323. 26

Побочные эффекты НПВП Желудочно-кишечные • 60 -80% кровотечений не замечаются пациентом Кардио-васкулярные • Предупреждение FDA • Среди НПВП naproxen считается самым сохранным для пациентов с повышенным кардиоваскулярным риском 27

Дополнительные побочные явления • Психические – раздражительность, тревога, психоз • Менструальные нарушения • Гемолитическая анемия (всвязи с активизацией антител к Rh антигену) 28

Частые побочные явления, на которые редко обращают внимание • Задержка жидкости и отеки • Ексфолиативный дерматит, синдром Стивена-Джонсона и эпидермальный некроз • Головная боль • Головокружение • Горячие приливы • Потеря сознания 29

НПВП и беременность 1 -й и 2 -й триместры • Категория C 3 -й триместр • Категория D Важно Даще в течение первых 6 месяцев применение НПВП должно быть крайне осторожным НПВП противопоказаны в последние 3 месяца беременности 30

НПВП и лекарственые взаимодействия Классы лекарств, которые создают лекарственые взаимодействия с НПВП: • Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE inhibitors) напр. lisinopril, benazepril – снижение эффективности, почечная недостаточность • Антикоагулянты – повышенный риск кровотечения • Блокаторы Рецепторов Ангиотензина(ARBs) напр. Atacand, Benicar, Cozaar) -снижение эффективности, почечная недостаточность 31

НПВП и лекарственые взаимодействия Классы лекарств, которые создают лекарственые взаимодействия с НПВП: • Бета-блокеры (напр. metoprolol, propranolol) снижение эффективности • Петлевые диуретики(напр. Lasix, Bumex) снижение эффективности, отеки, гипернатремия, гиперкалемия • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - повышенный риск кровотечения 32

НПВП и лекарственые взаимодействия Отдельные лекарства, которые создают лекарственые взаимодействия с НПВП: • Циклоспорин – повреждение печени и почек • Метатрексат – почечная недостаточнисть, панцитопения • Литий – повышение уровня в крови, токсикоз 33

Исторический подход к уменьшению 1 -4 побочных эффектов НПВП Enteric Coating Pro-Drug (ex: nabumetone) NSAIDs + Gastro-protective Agents Уменьшает проблемы с верхним отделом ЖК тракта, но не защищает нижний отдел ЖК тракта, не предотвращает проблемы с кардио-васкулярной системой и почками. COX-2 Inhibitors Topical NSAIDs Уменьшает Ж-К проблемы, но может повышать сердечный и почечный риск Точная доставка, но использование ограничивается локализацией проблемы Уменьшение дозы без уменьшения эффективности – следующий шаг развития References: 1. Castellsague J, et al. Drug Saf. 2012; 35(12): 1127 -1146 2. García Rodríguez LA, et al. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(20): 1628 -1636. 3. Zhang J, et al. JAMA. 2006; 296(13): 1619 -1632. 4. RTI Cost Effectiveness Report. Iroko Pharmaceuticals, LLC. 34

Уменьшение риска для верхнего отдела ЖКТ 1. Наиболее сохранно: Целекоксиб + PPI (ингибиторы протонной помпы) 2. Второе по сохранности: Целекоксиб 3. Третье по сохранности: НПВП+ PPI Yuan JQ , Tsoi KKF , Yang M et al. Systematic review with network metaanalysis: comparative effectiveness and safety of strategies for preventing NSAID-associated gastrointestinal toxicity. Aliment. Pharmacol. and Therapeut. 2016; 43(12): 1262 -1275 35

Уменьшение риска • Лимитировать употребление НПВП у пациентов высокого риска – у пожилых людей, с застойной сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, гипертонией, почечной недостаточностью и циррозом печени 36

Уменьшение риска - Употреблять минимальную дозу • Нужна IC (inhibitory concentration) 50 -80 чтобы лечить боль • Diclofenac 75 mg два раза в день = 99% COX-2 inhibition 37

Уменьшение риска НПВП с более коротким полураспадом (Т 1/2)более сохранны Более короткий полураспад в основном ассоциируется с уменьшением ЖКТ побочных явлений Длинный T-1/2 Короткий T-1/2 • 2 h Diclofenac (Voltaren) • 12 -17 h Naproxen (Aleve, Naprosyn, etc. ) 15 -20 h Meloxicam (Mobic) • 2 -6 h Ketorolac (Toradol) • • 3 -4 h Ibuprofen (Advil, Motrin) • 50 h Piroxicam (Feldene) Note: In addition to half-life, the risk associated with a particular NSAID can be influenced by its dosage, its duration of use, and its relative selectivity for the COX-1 versus COX-2 enzymes. 38

Уменьшение риска Осторожно с комбинацией препаратов! • Комбинация НПВП и аспирина значительно увеличивает ЖКТ риск (Необходим 2 х часовой интервал между приемом этих лекарств) • Нужно знать и обходить вероятные проблемы комбинирования с другими лекарствами • Тестирование циптогептадина П-450 • Что говорит история пациента? 39

Июль 2015 • FDA усилил предупреждение по поводу лекарств, доступных без рецепта ( напр Motrin, Advil и Aleve) • Эти лекарства могут вызывать серьезные проблемы даже в самом начале лечения “Нет безопасного периода употребления, ” сказала Dr. Judy Racoosin, FDA’s директор анестезии, анальгезии и препаратов привыкания Люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно после недавнего инфаркта миокарда и сердечного шунтирования, находятся в самой рискованной группе • • Заметка: Среди этой категории пациентов напрохен самый безопасный Reference: *Lydia Wheeler “The Hill” 07/10/15 10: 37 AM EDT 40

Подсказка Высокое давление: • Использовать sulindac, celecoxib • Избегать naproxen, ibuprofen, indomethacin, piroxicam 41

Подсказка Сосудистый риск (инфаркты, инсульты): • Использовать naproxen • Избегать ibuprofen, diclofenac, celecoxib 42

Подсказка Желудочно-кишечные и почечные проблемы, и риск кровотечения • Использовать meloxicam, diclofenac, celecoxib • Избегать ketorolac, indomethacin, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, piroxicam 43

Подсказка Беременность: НПВП противопоказаны в последние три месяца Пациент на аспирине (включая малые дозы): Два часа промежуток между лекарствами 44