УО Гродненский государственный медицинский университет УЗ Городская клиническая

УО «Гродненский государственный медицинский университет» УЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи г. Гродно» Роль ВПЧ в патологии шейки матки г. Гродно 2017 Подготовила Врач-интерн акушер-гинеколог Савлук Вероника Васильевна

Факторы риска развития поражения слизистой оболочки шейки матки ВПЧ: Ø раннее начало половой жизни, Ø частая смена половых партнёров, Ø курение, Ø многолетнее применение гормональных контрацептивов. В настоящее время всё настойчивее подчёркивается значение длительного заражения онкогенными типами ВПЧ у мужчин как важнейший фактор риска развития рака шейки матки у женщин, с которыми они имеют регулярные половые контакты. Женщины, применяющие в течение многих лет гормональные контрацептивы, отличаются значительно более высокой половой активностью. Курение увеличивает риск развития заражения путём нарушения механизмов местного иммуного ответа.

Частота инфицирования ВПЧ наиболее высока в возрастной группе 15 -19 лет: около 40% положительных тестов, сигнализирующих о наличии ДНК ВПЧ в материале, взятом из шейки матки. 20 -24 года – более 30%, 25 -29 лет – меньше 30%. Старше 30 лет - 15 -17% популяции. Заражение вирусами папилломы человека у женщин в постменопаузальном периоде, как правило, имеет характер длительно персистирующей инфекции. Это весьма опасно, с точки зрения возникновения молекулярных изменений, ведущих к инициации процесса канцерогенеза У женщин после менопаузы папилломавирусная инфекция встречается очень редко, но имеет важное прогностическое значение в связи с риском развития патологии шейки матки.

Развитие дисплазии шейки матки, а за ней и рака происходит при достаточно долгом персистировании вируса внутри клеток эпителия шейки матки. Персистенция Длительное существование Определение одного и того же вируса 2 и более раз в организме одного пациента

Считается, что более 50% женщин, ведущих активную половую жизнь, столкнулись с одним, а чаще с несколькими типами ВПЧ. Исходя из онкогенного потенциала, выделено 15 типов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82), которые с высокой степенью вероятности инициируют процесс новообразования в клетках многослойного плоского неороговевающего эпителия шейки матки.

Низкоонкогенные штамы кондиломы 18, 45 тип аденокарцинома 16, 31, 33 плоскоклеточный рак

Вирус папилломы человека имеет высокую тропность к многослойному плоскому эпителию Схема строения многослойного плоского эпителия слизистой оболочки влагалища женщины репродуктивного возраста: А — базальный слой (а — базальные клетки, б — парабазальные клетки), Б — промежуточный слой, В — поверхностный слой; справа изображены отдельные клетки соответствующих слоев эпителия влагалища.

Инфицирование ВПЧ половых органов, так же как и кожных покровов, происходит при наличии микротравм, при этом резервуаром ВПЧ-инфекции служат уретра, бартолиниевы железы, семенная жидкость.

Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей Интеграция ВПЧ высокого риска в клеточный геном хозяина усиливает продукцию двух онкопротеинов — Е 6 и Е 7, взаимодействующих с эндогенными клеточными регуляторными белками, ведущими к дерегуляции цикла клеточной прогрессии, что является разрешающим моментом в формировании цервикальной неоплазии, образованию плоских кондилом, невидимых вооруженным глазом ВПЧ инфицирует стволовые клетки базального слоя, которые затем являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток Вирусы инфицируют делящиеся незрелые клетки базальноклеточного слоя, находящиеся близко к поверхности, что во многом объясняет частоту инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы Интегрированная форма ВПЧ способна к злокачественной трансформации, поскольку вирусная ДНК начинает контролировать клеточный генетический материал для воспроизводства ВПЧкодированных белков Вирусная ДНК включается в ядерный материал клетки хозяина

После интеграции вирусной ДНК в геном хозяина происходит неконтролируемый синтез вирусных онкопротеинов Е 6 и Е 7. Они могут вступать в реакцию с регулятором клеточного цикла р53, который является продуктом генов супрессии опухолевой трансформации. Белок р53 участвует в регуляции клеточного цикла, апоптозе, а также починке ДНК Способность образования комплекса Е 6 -АР-р53 является исключительной способностью ВПЧ высокого онкогенного риска В клетках, заражённых ВПЧ, происходит деградация р53 при участии вирусного белка Е 6 Это достигается путём протеолиза комплекса онкопротеина Е 6 ВПЧ и белка р53. Для того, чтобы это произошло, обязательным является участие ассоциированного белка АР (associated protein).

Клетка, поражённая вирусом, таким путём теряет основной регулятор клеточного цикла, отвечающий за процесс опухолевой трансформации, апоптоз и исправление ошибок в ДНК Интеграция вирусного генетического материала в геном клетки хозяина также может быть причиной активации клеточного протоонкогена, а также инактивации супрессорных генов ВПЧ Канцерогенное влияние заражения ВПЧ является дезориентация биологических часов и замедление процесса старения, что даёт клетке неограниченную и неконтролируемую возможность деления

Однако по мнению В. А. Молочкова и соавт. (2004), инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является необходимым, но не достаточным событием для развития рака. Для формирования необратимой неоплазии необходимы следующие факторы: 1. Активная экспрессия генов Е 6 и Е 7, причем высокоонкогенных типов ВПЧ-16 и 18; 2. Индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16 -ОН; 3. индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.

В жизненном цикле вируса выделяют три фазы: Скрытая Субклиническая Клиническая На любом из этих этапов инфекция может подвергнуться самопроизвольной регрессии, прогрессированию, либо перейти в латентную форму.

Вирус может находиться в двух состояниях: 1. Эписомальный 2. Интегрированный

При скрытой форме протекания вирусного заражения отсутствуют какие либо клинические проявления.

В субклинической фазе макроскопически преобладают плоские кондиломы

Клиническая фаза заражения ВПЧ манифестирует характерными проявлениями, такими как остроконечные и плоские кондиломы Остроконечные кондиломы шейки матки Остроконечные кондиломы вульвы

При субклиническом и клиническом протекании заболевания происходит рост содержания вирусной ДНК в клетках поверхностных слоёв эпителия Рост ДНК ВПЧ

При клинической и субклинической инфекции имеются резко или слабо выраженные изменения эпителиальных клеток. В мазках с поверхности эпителия обнаруживаются измененные (инфицированые вирусом паппиломы) клетки, т. н. койлоциты - клетки по своим размерам меньше нормальных и имеют перинуклеарный светлый ободок (клетки выглядят как бы "пустыми", отсюда и происходит их название: «koilos» -пустой) Клеточная пролиферация и дифференцировка, сопровождаемые репликацией вирусного генома, транскрипцией и трансляцией вирусных белков и сборкой вирионов, морфологически проявляются в виде койлоцитоза и появления визуально наблюдаемых папиллом и кондилом.

Клеточная пролиферация и дифференцировка, сопровождаемые репликацией вирусного генома, транскрипцией и трансляцией вирусных белков и сборкой вирионов, морфологически проявляются в виде койлоцитоза и появления визуально наблюдаемых папиллом и кондилом.

Развитие новообразования является многоэтапным процессом, началом которого являются мутации в генах, контролирующих деление клеток и их дифференцировку Для развития рака не достаточно одиночной точечной мутации Онкогенное воздействие канцерогенов кумулируется во времени, вызывая нарушение правильного функционирования 3 – 5 генов

Морфологические признаки дисплазии: Ø изменения в строении ядер(полиморфизм, гиперхроматоз, увеличение количества ядер в клетке) Ø нарушение архитектоники эпителия Ø стирание границ слоёв многослойного плоского неороговевающего эпителия. Это является результатом нарушенного созревания эпителиальных клеток.

2 раза один и тот же вирус = персистенция вируса Есть вирус, а нет клиники = латентная фаза Койлоциты – это признак размножения вируса (потребление и накопление белков в клетке хозяина) = период продуктивной фазы (не требует лечения) Встраивание ВПЧ в ядро дисплазия

Частота колонизации генитального тракта условнопатогенными и патогенными микроорганизмами значительно выше у носительниц высокоонкогенных типов ВПЧ по сравнению с неинфицированными ВПЧ женщинами. Коинфекция ВПЧ болезни влагалища и шейки матки 16, 18, 33 -го типов, цитомегаловирусом и хламидиями является конфаундинг-фактором развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки высокой степени Ассоциация ВПЧ с другими генитальными инфекциями существенно увеличивает риск развития цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений.

Считается, что примерно у 70% молодых женщин ВПЧ инфекция самопроизвольно исчезает по истечении 12 месяцев с момента обнаружения вирусной ДНК В течение 6 последующих месяцев инфекция элиминируется у 80% заражённых Длительное сохранение вирусной ДНК связано, в основном, с инфицированием высокоонкогенными типами ВПЧ (преимущественно ВПЧ 16)

Для элиминации вирус-инфицированных клеток необходимо распознавание ВПЧантигенов продуктами генов основного комплекса гистосовместимости HLA I и II классов.

Поняв процесс развития рака шейки матки, как «болезнь генов» , мы приблизимся к диагностике первичных изменений, происходящих на молекулярном уровне, приводящих к развитию рака

Участники СНО, поздравляю вас с наступающими праздниками!!! Берегите свое здоровье!!! Спасибо за внимание!!!