UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTE A National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center Важность Приоритета Профилактики в Крупных Академических Онкологических Центрах Рональд Б. Герберман, врач, Онкологический Институт Питтсбургского Университета (ОИПУ) http: //www. upmccancercenters. com Март 2009
Существующая Исследовательская Парадигма в большинстве Академических Онкологических Центров l Основное внимание уделяется: – – – l Созданию и улучшению лечебных методик Карциногенезу Раннему выявлению Недостаточное внимание профилактике рака или снижению риска
Традиционные пути профилактики рака в Академических Онкологических Центрах(1) l Исследования Здорового образа жизни – – l Стратегии сокращения привычек, неблагоприятных для здоровья Профилактика курения; физические нагрузки; сбалансированное питание; снижение калорийности пищи Исследования карциногенеза на молекулярном уровне (Взаимодействие генов и среды) – – Выявление генов, увеличивающих риск рака Выявление факторов риска в окружающей среде
Традиционные пути профилактики рака в Академических Онкологических Центрах(2) l l l Популяционный скрининг для выявления генетических факторов риска и генетическое консультирование лиц с генетическим риском Исследования по разработке новых, более чувствительных и специфичных биомаркеров для раннего выявления рака Популяционный скрининг для раннего выявления определенных видов рака
Профилактика обеспечивает мощное воздействие на широкий спектр заболеваний l l Величайшим достижением Общественного здоровья в 19 и 20 веках была профилактика инфекционных заболеваний Ключевое воздействие на Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) оказало широкое применение статинов для снижения риска Важнейшее значение оказало применения ремней безопасности и шлемов на снижение травматических повреждений Применение профилактических, снижающих риск стратегий очевидно окажет значительное влияние на снижение бремени онкологичесикх заболеваний
Сердечно-сосудистые заболевания(ССЗ) демонстрируют превосходный пример успешной профилактики За последние 30 лет произошло значительное снижение ССЗ 50% этого снижения связано со стратегиями использования лекарственных профилактических средств Фармакологические вмешательства с использованием препаратов, снижающих холестерин и артериальное давление использовались в профилактике атерогенеза.
ОИПУ и Онкологические центры в рамках Медицинских Центров Питтсбургского Университета: Интеграция центров в соответсвии с планом борьбы с онкологическими заболеваниями для улучшения оказания помощи больным [источник: Современный План контроля онкологических заболеваний в Пенсильвании, Декабрь, 2003]
Эпидемиологический подход к 4 уровням профилактики рака l l Базовая или общественная Профилактика – Предотвращение непредвиденных ситуаций и организация общественной, экономической и культурной жизни общества для предотвращения повышенного риска заболеваний на основе накопленного опыта Первичная профилактика – Контроль причин и факторов риска l Презервативы, одноразовое применение игл или вакцин для профилактики распространения Спида, Гепатита В и вируса папилломы Вторичная профилактика (от момента начала заболевания до диагноза) – Развитие безопасных точных методов определения (на самых ранних стадиях, когда уже возможно лечение) и создание профилактических лекарств и вакцин Третичная профилактика – Снижение заболеваемости и смертности (как только диагноз установлен) • Раннее выявление вторичных случаев первичного рака
Наследумые дефекты Генов не могут объяснить весь риск онкологических заболеваний Менее чем 1 случай из 10 при раке молочной железы возникает у женщин с врожденными генетическими дефектами -Национальный Институт Рака -
Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные стратегии профилактики рака (1) l Исследования Средовых факторов риска – – – l l Оценка географичеких областей с вероятными воздействиями для определения факторов риска и влияния на здоровье Базовые исследования для выявления связей между воздействием и раком включая механизм действия Определение биомаркеров для идентификации людей с высоким риском Исследования по развитию действий для снижения и устранения средовых факторов риска Определение эффективных путей блокирования канцерогенных эффектов средовых канцерогенов – – Открытие и разработка радиопротективных веществ Открытие и разработка свободнорадикальных утилизаторов для предотвращения повреждений ДНК и подходов к улучшению репарации ДНК
Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные стратегии профилактики рака (2) l l l Находить эффективные пути изменения общественного, экономического и культурного укладов жизни, которые известны вкладом в повышенный риск заболевания Обеспечивать современные, с использованием уже имеющейся информации в онкологических центрах, междисциплинарные подходы для идентификации контролируемых или избегаемых причин рака, связанных с окружающей средой и стратегий для снижения риска Развивать и обосновывать вмешательства, которые информируют, образовывают и изменяют привычки индивидуума и его окружения, ассоциированные с повышенным риском
Академические Онкологические Центры способны разрабатывать более эффективные стратегии профилактики рака (3) l Разработка эффективных вмешательств для профилактики рака – – – l Открытие и разработка средств химиопрофилактики для лиц с повышенным риском онкологических заболеваний Исследования нутрацевтиков Разработка и улучшение профилактических вакцин Развитие и обоснование улучшенных стратегий раннего выявления – Внедрение улучшенных и удобных биомаркеров (в крови или моче) для скрининга и раннего выявления
Профилактика рака в ОИПУ • Центр “Онкология и Среда” • Программа Биохимиопрофилактики • Биомаркеры воздействия, повышенного риска и ранних стадий рака
Что такое “Средовая Онкология” l l Клиническая онкология обнаруживает и лечит болезнь “Средовая Онкология” ведет поиск для идентификации причин болезни для предсказания и предотвращения рака – – – Определяет, разрабатывает и оценивает биомаркеры воздействия и восприимчивости Выясняет механизм восприимчивости Разрабатывает и применяет вмешательства для снижения риска у людей, подвергающимся воздействию при наличии высокого риска
Центр Средовой Онкологии (ЦСО) Открыт в июле 2004 в ОИПУ l Фокус на Средовые риски, воздействия, исследования эффектов на здоровье и популяционное образование – – – Обеспечение современного, базирующегося в уже признанных онкоцентрах, кросс-дисциплинарного подхода для обнаружения контролирумых или избегаемых причин рака, связанных со средой Развитие и пропаганда ключевых изменений в “средовой” политике для снижения факторов риска Создание и обоснование вмешательств, которые информируют, образовывают и изменяют образ жизни и привычки поведения, в том числе и в окружении/популяции или имеют потенциал для снижения рака у лиц с повышенным риском
4 отделения Центра Средовой Онкологии Фундаментальные исследования Распространение, Образование, и Общественная Политика Генетическая, Средовая, и Клиническая Эпидемиология Оценка Среды и Контроль
Стратегические области l Фундаментальные исследования – l Генетическая, Средовая и Клиническая Эпидемиология – l – Поведенческие изменения Биохимиопрофилактика Средовая Оценка, мониторинг и контроль – l Выполнение общественных и клинических исследований для обнаружения фактов и трендов заболеваний связанных со средовыми воздействиями Профилактические вмешательства, базирующиеся на эпидемиологических фактах для лиц с высоким риском – l Обеспечение научных доказательств средовых карциногенов, взаимодействий генов со средой, а также биомаркеров средовых карциногенов Развитие Протоколов для мониторинга и контроля загрязнения воздуха для больниц и популяции Популяционное и профессиональное Образование и общественная Политика – Разъяснение связей между средой и раком и развитие плана действий для снижения риска рака для индивидуумов и организаций
Доказательства, поддерживающие Средовые воздействия как Причину Рака l l Экспериментальные Эпидемиологические Исследования Случай-Контроль Тренды заболеваемости Раком
Профессии с повышенным риском заболеваемости раком молочной железы l l l Работники лабораторий Химики Медсестры и врачи Зубные врачи Художники Парикмахеры
Оценка риска воздействия и меры предосторожности при работе с педиатрическими сканерами головы CT Scans-2008 l Воздействие – – – l l Педиатрические CT Scans - метод выбора при неотложной помощи Врачи не осознают уровень радиации при этом сканировании Педиатрическое CT scans может быть эквивалентом 200 6, 000 рентгеновских снимков легких Семинар проведен ОИПУ – 26 Марта, 2008 с участием национальных экспертов Подготовлен проект, освещающий риски, преимущества и лучшие способы работы при неотложных состояниях со сниженным риском рака, учитывая рекомендации по снижению уровня радиации
Длительное использование сотовых телефонов и опухоли головного мозга–Предварительные данные l Исследования случай-контроль ((Hardell et al Int. J of Oncology. 28: 509 -518, 2006) – – l Слуховая неврома: OR=2. 9 (CI 2. 0 -4. 3; аналоговые сотовые телефоны), OR=1. 5 (CI 1. 1 -2. 1; цифровые сотовые телефоны); OR=1. 5 -fold (CI 1. 04 -2. 0, телефоны без шнура) Слуховая неврома > 15 years: OR=3. 8 (CI 1. 4 -10; аналоговые сотовые телефоны) Обзор 11 публикаций по исследованиям случай-контроль с > 10 летним использованием сотовых телефонов (Hardell et al. Occ Env Med. 64: 626 -632, 2007. – – – Возрастание случаев слуховой невромы (4 исследования статистически достоверны) Рост глиом (во всех исследованиях возрастание шансов, 4 статистически достоверны) Мета-анализ l l l Мета-анализ (Hardell et al. Int J of Oncology, 32: 1097 -1103, 2008) – – l 6 исследований глиомы: задержка > 10 лет, 4 исследования ипсилатеральное положение OR=2. 0 (CI 1. 2 -3. 4) 4 исследований слуховой невромы : задержка > 10 лет, ипсилатеральное положение OR=2. 4 (CI 1. 1 -5. 3) Мета-анализ (Kan et al. J Neurooncol 86: 71 -78, 2008, UTAH study) – l Слуховая неврома (ипсилатеральное положение) OR=2. 4 (CI 1. 1 - 5. 3) Глиома (ипсилатеральное положение) OR 2. 0 (CI 1. 2 -3. 4) 5 исследований случай-контроль с использованием сотовых телефонов > 10 лет: опухоли мозга OR=1. 25 (CI 1. 01 -1. 54) Интер. Фон исследование (данные на 2008 год) - Глиома, ипсилатераная OR=1. 39 (CI 1. 01 -1. 92); Nordic study (Lahkola et al, 2007)
Радиоволны от сотовых телефонов более глубоко поглощаются детским мозгом Оценка степени поглощения электромагнитной радиации от сотового телефона в зависимости от возраста (Частота GSM 900 мгц (цветная шкала справа показывает степень поглощения in W/кг) Gandhi, O. P. G. Lazzi, and C. M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques, 1996. 44(10): p. 1884 -1897
Гипотеза: если исследования долговременного использования сотовых телефонов правильно указывают на растущий риск рака мозга, то заболеваемость детей и подростков этим видом рака должна возрастать
SLER Регистры для Глиом возрастноспецифическая заболеваемость, 0 -39 лет 5 Incidence (per 100, 000) 4 0 -9 3 10 -19 20 -29 30 -39 2 1 0 1975 1980 1985 1990 Год диагноза 1995 2000 2005
Оценка риска воздействия и предосторожности использования сотовых телефонов; Наблюдения l l Июль, 2008: Рональд Герберман, после консультаций в ОИПУ и с международными экспертами, включая эпидемиологов и нейрохирургов, разослал Е-мейл с предостережением о более безопасном использовании сотовых телефонов и поднял вопрос о проведении исследований для более точного определения риска пользования сотовыми телефонами. Пресса восприняла это предостережение и новость облетела мир в основном правдиво передав суть предостережения, но не без неточностей – l l Другие страны поддержали предостережение (Франция, Индия, Израиль, Канада) Октябрь 2008: Рональд Герберман был приглашен для дачи разьяснения Конгрессу по научным фактам риска использования сотовых телефонов, рациональности его советов и необходимости дальнейшего узучения вопроса Октябрь 2008 : анализ возрастно-специфических опухолей мозга показал возрастание случаев глиом особенно в молодом возрасте – статья подана в печать Сентябрь, 2009: Началось планирование семинара, на базе ОИПУ, в координации с Конгрессом, по сотовым телефонам и потенциальному риску рака Разрабатываются планы по будующим исследованиям в области способности радиочастотной радиации вызывать повреждения ДНК и определению механизмов этого процесса.
Идентификация риска и стратегий по его снижению (примеры) l l l Педиатрическое CT Scans – пропаганда знаний, что CT радиационное воздействие для головного сканирования у детей может быть эквивалентом от 200 до 6000 рентгенологических исследований грудной клетки – Национальный семинар, проведенный в Питтсбургском Университете, весной 2008 года привел к разработке проект протокола с рекомендациями для врачей неотложной помощи, использующих сканирование. Сотовые телефоны и опухоли мозга – Обзор литературы и внимание ко множеству отчетов, связывающих длительное использование сотовых телефонов с возрастающим риском глиом и слуховых невром – Распространение предостерегающей информации для работников ОИПУ и онкологических центров в системе Медицинских центров Питтсбургского Университета. – Обеспечение разьяснений на слушаниях в Конгрессе для запроса необходимости исследований безопасности сотовых телефонов. Пассивное курение в Округе Аллгени – призыв к запрещению курения в общественных зданиях, включая бары и рестораны – – l Обьяснения для ведущих политиков в округе Аллгени ОИПУ и Питтсбургский Университет стали зонами без курения в 2007 году Округ Аллгени одобрил запрет курения в 2007 в ресторанах и барах, что одновременно принесло значительный процент прибыли от заказов пищи. Штат Пенсильвания одобрил аналогичный запрет на территории всего штата в 2008 году Сдерживатели распространения огня в постельном белье и компьютерах – пропаганда на национальном и интернациональном уровнях осознания ненужности химических сдерживателей огня и повышения знаний о токсичности этих веществ – Блокировка правил использования сдерживателей огня на национальном и интернациональном уровнях
Биологические эффекты Средовых Ксеноэстрагенов • Оценка эффекта роста эстрогензависимых клеток при раке молочной железы • Обоснование анализов скрининга эстрогенов, которые показывают сродство к рецепторам и эффект роста клеток Talal El-Hefnawy
Эстрогенные агенты вызывают разрастание клеток рака молочной железы Количественные Brd. U анализы, темные пятна показывают высокий синтез ДНК Talal El-Hefnawy
Биохимическая программа профилактики Институт рака при Университете Питтсбурга
Продолжение исследований по доклинической профилактике рака (1) l Профилактика рака с помощью извлеченных из чеснока органических серосодержащих компонентов – – l Профилактика рака с выделенными из крестоцветных овощей изотиоционатами – – – l Рак простаты (Singh) Табачные карциногены и рак легкого (Singh) Рак простаты (Singh, Dhir, Nelson) Рак молочной железы (Singh and Vogel) Рак поджелудочной железы (Srivastava) Рак головы и шеи (Grandis and Singh) Рак мочевого пузыря (Singh) Меланома (Brown and Singh) Сосудистая профилактика – – “Ресвератрол” (красное вино) плюс статины (Li) Изотиоционаты и “органосульфиды” (Singh)
Продолжение исследований по доклинической профилактике рака (2) l Профилактика рака толстой кишки с помощью нестероидных противовоспалительных средств (Zhang) l Профилактика рака традиционными аюрведическими средствами (Singh) l Профилактика рака путем вакцинации или другими путями воздействия на иммунитет (Finn, Gorelik) l Профилактика рака путем комбинаций “малых молекул” и “биологиков” (Gorelik, Li)
Торможение роста PC-3 Xenograft путем приема извлеченного из чеснока “Диаллил” Трисульфида (DATS) A B C DATS (5 ммоль) прием внутрь три раза в неделю *P < 0. 05 by Student’s t-test. Shivendra Singh
“Ресвератрол” является профилактическим химическим агентом, получаемым из натуральных источников Натуральные источники: Виноград (50 -100 g/g) Красное вино (1 -3 mg/L) Арахис TCM Polygoum cuspidatum Фитоалексин Ресвератрол Shivendra Singh
Эксперименты показали, что ресвератрол предотвращает возникновение рака DMBA-induced skin cancer model. 0, 1, 5, 10, or 25 µmol of RSVL plus 5 µmol of TPA Copied from Jang et al, Science, 1997 Shivendra Singh
Химиопрофилактика для остановки прогрессии презлокачественных или нарушений на стадии 0 • ОИПУ исследования – NSABP - профилактическое исследование полипов – Оценка “Целекоксиба” как химиопрофилактического агента рака молочной железы с межклеточными биомаркерами – Серийная оценка дуктального эпителия – NSABP STAR исследование – Muc 1 вакцина для профилактики кишечных полипов
Биомаркеры, которые оценивались в исследовании Целекоксиба по профилактике рака молочной железы • Изменения в цитологии • Изменения в биологических маркерах COX • 2, ароматазе и эстрадиоле Изменения во фракционном мутационном индексе (определяемом как число смутировавших маркеров разделенное на сумму всех информативных маркеров среди 20 выбранных генов)
MUC 1 -Poly ICLC (Hiltonol. TM) Вакцина у лиц аденомой кишечника (Colorectal Adenoma) Robert Schoen & Olivera Finn
Смысл • Химиопрофилактика аденом с помощью– ASA, COX 2, витаминов • Иммунотерапия • нетоксична • высокоспецифична • Стимулирует или улучшает собственную иммунную функцию → предотвращает прогрессию к озлокачествлению • Вакцина потенциально более эффективна до момента супрессии иммунного ответа опухолью
Метаанализ: Muc 1 Иммунотерапия при CRC • 32 исследования, 527 пациента • Мягкая токсичность – симптомы гриппа, реакция в области иньекции • Гуморальный иммунный ответ 59%, клеточный иммунитет – 44% • Клинический ответ 10 -14% Nagorsen, Clin CA Res 2006; 12: 3064
Зачем изучать аденому? • “Цель” для CRC скрининга • Более высокий риск для последующего рака • Высокий показатель возврата аденомы: следующий за q 3 yr выживаемостью • Незадействованная иммунная система • ↑ экспрессии Muc 1 • Основной кандидат для использования вакцины
Цели Первичная • Оценить иммунный ответ на MUC 1 -Poly ICLC Вторичные • Мониторинг MUC 1 изотипов: Ig. G, Ig. M • Мониторинг побочных эффектов • Оценить корреляцию между противо- MUC 1 ответом и возвращением аденомы (не усиленная к этой конечной точке)
Плазма и Ткань - связанные открытия биомаркеров – что необходимо • Сравнительныераспределительные протеомика и метаболомика – Обнаружить и охарактеризовать белковые образцы, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля с использованием этих биологических образцов – Обнаружить и охарактеризовать гормоны или другие метаболиты, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля Сравнительныераспределительные геномы – v Обнаружить и охарактеризовать изменения в ДНК и ядерной ДНК как и образцы белковой метиляции, которые разделяют лиц с полученным воздействием от здорового контроля с использованием биологических образцов Применение: идентификация биомаркеров воздействия, включая: 1. Клеточные подписи, помеченные токсическими воздействиями 2. Эпигенетические изменения, связанные с измененной экспрессией генов 3. Метаболиты гормонов и риск рака
Открытие Биомаркеров в ОИПУ • • • Создание тканевых и плазменных коллекций с высоким качеством образцов от здоровых индивидуумов и больных раком Поддержка Биоинформатики как для тканевых аннотаций так и анализа последующих данных Развитие и поддержка интегрированного центра Онкологических Биомаркеров для анализа образцов • • • Платформы для анализа генома, включая технологию, базирующуюся на ряде чипов со множественным генотипированием Платформы для высокопроизводительного протеомического анализа Платформы для современного метаболомического анализа
Плазма “против” Мочи при раке яичников Плазменные 4 биомаркера SN=90% SP=98% Мочевые 3 биомаркера SN=100% SP=100% Анна Локшин
ROC кривая для классификации эндометриального рака SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94% Prolactin, HE 4, CA 72 -4, MMP-3, and Fas. L Анна Локшин
Ожидаемые результаты в Академических Онкологических Центрах Фокус на 4 уровня профилактики рака l l l Быстрая идентификация средовых факторов и подходов для снижения воздействий Развитие доказательности для приоритезации значимой стратегии контроля рака Улучшенные стратегии для раннего вывления и биохимиопрофилактики Создание региональных масштабных сетей для облегчения применения эффективного образования и основанных на профилактике вмешательств Идентификация ресурсов и их более эффективное использование путем сотрудничества для более эффективного распространения профилактических стратегий
Скачать презентацию UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTE A National Cancer
c6b84386325db9c41a0a033e9e7872cd.ppt