UMC Utrecht consists of the University Hospital Utrecht

UMC Utrecht consists of the University Hospital Utrecht the Medical Faculty Utrecht the Wilhelmina Children’s Hospital

Voortgang in de DNA diagnostiek T. G. W. Letteboer, Klinisch Geneticus Afdeling Medische Genetica, UMC U 9 november 2013 09 -11 -2013 Afdeling Medische Genetica

DNA diagnostiek HHT 1, HHT 2, HHT-JP, en toen…. Nieuwe technieken voor bekende families zonder mutatie Conclusie

23 chromosomen van iedere ouder

DNA, chromosomen en genen celkern chromosoom cel DNA-basen dubbele helix

HHT 3 HHT 4 HHT 1 HHT 2 JP-HHT

HHT 1 en HHT 2 verschillende genen HHT 1 HHT 2 - chromosoom 9 - gen: ENG - chromosoom 12 - gen: ACVRL 1 (ALK 1) vaker PAVM, CAVM vaker HAVM

HHT-JP en HHT? Weer andere genen HHT-JP - chromosoom 18 - gen: SMAD 4 HHT? - chromosoom 5 of 7 of ? - gen: onbekend

En de families zonder mutatie? ? • 10 -15% van de families hebben geen mutatie in ENG, ACVRL 1 (ALK 1) of SMAD 4 • Mogelijke verklaringen zijn: • andere genen veroorzaken HHT • onze technieken pikken niet alle mutaties op (in ENG, ACVRL 1 en SMAD 4)

Vooruitgang in technieken GATC GTTGCTTGTTTATCACCTGT 1990 2. 500 per 3 dagen 1 ste 2000 25. 000 per ochtend 2 de 2010 50. 000 per uur 3 de

Op weg naar het individuele genoom bron: Science, 17 maart 2006 2000: $300. 000 (? ) 2007: $1. 000 2009: $10. 000

Recent een nieuw gen ontdekt: BMP 9

BMP 9 mutatie veroorzaakt HHT beeld • Ontdekt in 3 personen met HHT • Teleangiectasien en bloedneuzen § (AVMs niet goed onderzocht, wrs 1 HAVMs) • Maar: § Ontdekt in 3 van de 197 onderzochte personen

Onbekende families worden onderzocht op BMP 9 • Mogelijk dat andere landen (Nederland) BMP 9 vaker voor komt dan in Canada • Zo veel mogelijk familie’s zonder mutatie onderzoeken op mutaties in BMP 9

Mutaties in niet-coderend gebied 5'cap 5’ UTR Promoter poly Asignaal splice site gt ag Intron AATAAA Intron 3’ UTR

Zijn onze technieken niet toereikend? ? • Mogelijk niet…. • In samenwerking met Hubrecht laboratorium bij aantal families kijken of er met andere techniek mutaties worden gevonden in de bekende genen

We zijn hard bezig de families in kaart te brengen, zonder gen afwijking voor de HHT