Új több támadáspontú innovatív fájdalomcsillapító fejlesztése hatástani preklinikai

Új, több támadáspontú innovatív fájdalomcsillapító fejlesztése: hatástani, preklinikai és humán fázis I. vizsgálatok K+F versenyképességi és kiválósági együttműködések GINOP-2. 2. 1 -15 -2016 -00020 TOXI-COOP Toxikológiai Kutató Központ Zrt. PTE & Ad. Ware Research Kft. 2016 -2020 Helyes Zsuzsanna, Mátyus Péter & Hirka Gábor PTE Innovációs Nap 2016. szeptember 19.

Toxicological Research Center 2

Resources 108 employees 2, 500 m 2 of state-of-the-art laboratories 54 air-conditioned animal rooms 3

GLP Certification

Business sectors By industries By countries 5

Acute toxicology Acute oral toxicity Fixed dose OECD 420 Acute toxic class procedure OECD 423 Up and down procedure OECD 425 Acute dermal toxicity OECD 402 Acute inhalation toxicity OECD 403 Skin irritation / corrosion In vivo in rabbits OECD 404 In vitro OECD 431, OECD 439 Eye irritation / corrosion In vivo in rabbits OECD 405 In vitro method OECD 438 Skin sensitisation In vivo in guinea pigs OECD 406 LLNA OECD 429 6

Repeated dose toxicology Subacute / subchronic toxicity studies 28 -days repeated dose OECD 407, OECD 410 90 -days repeated dose OECD 408, OECD 409, OECD 411 Combined repeated dose / reproduction study OECD 422 Chronic / carcinogenicity studies Carcinogenicity study OECD 451 Chronic toxicity study OECD 452 Combined chronic toxicity / carcinogenicity study OECD 453 7

Repeated dose toxicology Reproduction / developmental toxicity Reproduction / developmental screening test OECD 421 Prenatal developmental toxicity study OECD 414 One-generation reproduction toxicity study OECD 415 Extended one-generation reproductive toxicity study OECD 443 Two-generation reproduction toxicity study OECD 416 8

Safety Pharmacology Testing ICH S 7 A and S 7 B guidelines for the conduct of safety pharmacology evaluations recommend a core battery of studies on three vital organ systems (cardiovascular, respiratory and central nervous system) to assess the potential risks of novel pharmaceuticals for human use. Toxi-Coop is capable of performing the required ICH core battery studies, containing the following measurements after single or repeated exposure: Respiratory system Cardiovascular system Central nervous system (CNS) Toxicological Research Center 9

Genetic toxicity Bacterial reverse mutation AMES test OECD 471 Chromosome aberration In vitro mammalian cell cytogenetic test OECD 473 In vivo bone marrow chromosome aberration OECD 475 Micronucleus assay In vivo in mouse OECD 474 In vitro OECD 487 Comet assay § In vitro and in vivo OECD 489 In vitro gene mutation HPRT cells OECD 476 Mouse lymphoma cells OECD 490 10

Endocrine disruptor activity testing OECD FW level 2 Xenoscreen YES assay (ER Binding) Xenoscreen YAS assay (AR binding) H 295 steroidogenesis assay OECD 456 Aromatase assay OPPTS 890. 1200 OECD FW level 3 Uterotrophic bioassay in rodents OECD 440 Hersberger bioassay OECD 441 Optional: T 3 / T 4 serum levels and thyroid histopathology OECD FW level 4 Enhanced OECD 407 Enhanced OECD 415, 416 11

ADME Studies Overview § ADME studies with non-labeled and radio-labeled items • In vitro • In vivo § Bioanalytical method development, validation § Bioanalytical support for in vitro assays, pharmacokinetic, toxicokinetic and clinical studies § Formulation analytics Toxicological Research Center 12

In-house support Pathology Histopathology Clinical pathology Bioanalytics Analytical chemistry Formulation analytics Dispensary Project management Archive Quality assurance / Quality control Toxicological Research Center 13

Ecotoxicology Aquatic ecotoxicology Acute toxicity to fish OECD 203 Microbial ecotoxicology Activated sludge, respiration inhibition Test OECD 209 Prolonged toxicity to fish OECD 204 Chronic toxicity test on juvenile fish OECD 215 Fish early life stage toxicity test OECD 210 Bioconcentration in fish OECD 305 Daphnia acute immobilisation OECD 202 Daphnia reproduction OECD 211 Effects on algal growth OECD 201 Effects on Lemna sp. OECD 221 Effects on Myriophyllum sp. OECD 239 Effects on sediment dwelling organisms, Chyronomus ssp. OECD 235 (under validation) Microcosm study 14

Terrestrial ecotoxicology Effects on bees Acute oral and contact toxicity OECD 213, OECD 214 Residue test Bee brood feeding study (Ooment et al) Tunnel test EPPO 170 Chronic toxicity Larval toxicity OECD 237 (under validation) Effects on earthworms and other soil non-target macro -organisms Earthworm acute toxicity OECD 207 Earthworm reproduction test OECD 222 Hypoaspis aculeifer reproduction test OECD 226 Collembolan reproduction test OECD 232 Effects on arthropods other than bees Laboratory and extended trial on parasitic wasp (Aphidius ropalosiphi) Laboratory and extended trial on green lacewing (Chrysoperla carnea) Laboratory and extended trial on predatory mite (Typhlodromus pyri) 15

Fate and Behavior in the Environment Route and rate of degradation Adsorption-desorption using batch equilibrium OECD 106 Abiotic degradation in water (Hydrolysis; OECD 111) Aerobic and anaerobic transformation in soil OECD 307 Ready biodegradability OECD 301 C (MITI) Ready biodegradability OECD 301 D (closed bottle) Ready biodegradability OECD 301 B (CO 2 evolution, under validation) Toxicological Research Center 16

17

18

Azonosító: Tárgy: GINOP-2. 2. 1. -15 -2016 -00020 Több támadáspontú innovatív fájdalomcsillapító fejlesztése: hatástani, preklinikai és humán fázis I. Vizsgálatok Kezdő időpont: 2016. 06. 20 Befejezés tervezett időpontja: 2020. 06. 19 Projekt összköltsége: 1 398 214 395 HUF Támogatás összege: 1 123 912 395 HUF Támogatás intenzitása: 80, 38%

Projekt célja Igazolni a szabadalom tárgyát képező, több támadáspontú SZ-1287 fájdalomcsillapító hatású vegyület előnyös hatását neuropátiás és gyulladásos fájdalom modelleken, valamint biztonságosságát preklinikai GLP vizsgálatokban Humán Fázis I. vizsgálat elvégzése

A projekt mérföldkövei, tervezett eredmények 1. 2016. 06. 19 szintézis -SZ-1287+3 potenciálisan aktív metabolit analitika, és stabilitás vizsgálatok dokumentációja formulázás – technológiai leiratok és stabilitási adatok dokumentációja kinetikai és toxikológiai vizsgálatok dokumentációja pre-klinikai dosszié elkészítése és benyújtása az OÉGYI-hoz 2. 2020. 06. 19 Fázis I. klinikai vizsgálatok lezárása, dokumentáció elkészítése, OÉGYI-hoz benyújtása A vegyület egyéb hatásmechanizmusainak feltérképezése, melyek fontos információkat szolgáltatnak a későbbi Humán II. vizsgálatokhoz. Pontos indikációs területek és célcsoportok meghatározása

Köszönöm a megtisztelő figyelmet!