Учреждение образования «Гомельский государственный

Учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет» Кафедра нормальной физиологии Основы межклеточной коммуникации Системный принцип регуляции физиологических функций Лекция для студентов 2 курса Лектор зав. каф. Штаненко Н. И

ПЛАН ЛЕКЦИИ • 1. Основы межклеточной коммуникации, информационного обмена и регуляции физиологических функций клетки • 1. 1. Классификация, структура и функции молекулярных рецепторов. Виды сигнальных молекул (лигандов). • 1. 2. Лиганд-рецепторное взаимодействия. Понятие о сигнальных механизмах регуляции физиологических функций. • 2. Системный принцип регуляции функций. • 2. 1. Нервный и гуморальный механизмы регуляции функций организма и их взаимоотношения. Понятие о системном принципе организации и регуляции функций. • 2. 2. Функциональная система (П. К. Анохин) принцип саморегуляции. Аппараты управления ФУС. • Структура ФУС и мультипараметрический принцип взаимодействия

Информация - это обзначение содержания сигналов, получаемых из внешнего и внутреннего мира в процессе адаптации к нему нас и наших органов чувств Сигнал- это разнообразные виды вещества и энергии, передающие информацию

Основные категории информации сигналов • Химической природы: • молекула вкусовых веществ; • молекулы пахучих веществ; • гормоны; • нейромедиаторы; • цитокины; • факторы роста; • эйкозаноиды и др. • Физической природы: • свет, звук, Р, Т, электрические потенциалы. • Физико-химической природы: Росм; напряжение О 2/СО 2, концентрация некоторых ионов. • Сигналы, обозначающие сложные события- интегрирующие факторы звук, запах, слово, как сигналов.

Клетки тела человека понимают друга, так как связаны с помощью химических и электрических сигналов

Раздражимость и возбудимость Раздражимость -это неспецифическое свойство всех живых клеток отвечать на действия раздражителей (физи-ческой, химической или электрической природы) изменением структуры мембран, обмена веществ и деления клеток. Триггерная раздражимость - обусловлена внутренними процессами на мембранах под влиянием внешних воздействий. Раздражитель, действуя постепенно, доводит молекулярные изменения в мембране до критического уровня, после которого мембрана резко изменяет свои протоплазматические свойства и чувствительность к раздражителям. Избирательная раздражимость - проявляется по отношению к химическим и, в частности, лекарственным веществам и обусловлена На мембранах клеток есть рецепторы – это участки, чувствительные к действию строго определённых химических веществ. Химические раздражители могут взаимодействовать с рецептором на мембране или проникать внутрь клетки и изменять её свойства.

Возбудимость – это свойство высокоорганизованных тканей (нервной, мышечной и железистой) реагировать на действие раздражителей специфическим ответом. qсокращением qпроведением возбуждения по нерву qвыделением секрета

Способы восприятия сигнала • 1. Сигнализация без участия рецепторов (между клетками в пределах одной ткани) • 2. Сигнализация с участием рецепторов (между клетками как в пределах одной ткани, так и между разными)) сигнал рецептор (посредник) ответ

Межклеточные взаимодействия • Механизмы обеспечивающие соединение клеток и межклеточный обмен информацией, сформировались в процессе эволюционного перехода от одноклеточного организма к многоклеточному. • Межклеточные взаимодействия необходимы для координаци активности, дифференцировки, подвижности и роста клеток в составе тканей и органов • Специализированные межклеточные контакты, или клеточные структуры, скрепляют клетки между собой и создают барьеры проницаемости и служат межклеточной коммуникации.

Межклеточные взаимодействия • Специализированные контакты подразделяются: на простые (обеспечивают адгезивное • I кл. взаимодействие, ; роль барьеров) сложные(плотные-замыкающие и коммуникационные--проводящие 1. Формообразующие • II кл. 2. Информационные • III кл. По функциям: Адгезивные (десмосома) • Замыкающие (плотный контакт) • Коммуникационные контакты: • 1. Щелевые контакты • 2. Синапсы

Имеется несколько видов межклеточных взаимодействий • Механическое • Электрическое • Химическое

Механические соединения 1. Плотный контакт образован плотно соприкасающимися наружными поверхностями плазматических мембран различных клеток для формирования барьера проницаемости, например, для того, чтобы разделить разные по химическому составу среды (внеклеточную и внутриклеточную). С помощью плотных контактов соединены эпителиальные клетки мочевого пузыря, пищеварительного тракта, альвеолоциты, эндотелий капиляров.

Плотный контакт

Механические соединения Адгезию обеспечивают специальные молекулы- гликопротеины- кадгерин , ламинин, коннексин. Интегрины прикрепляющие клетку к матриксу- имеются в лекоцитах и тромбоцитах 2. Десмосома- межклеточный контакт шириной 10 -20 нм, состоит из 2 электронно-плотных половин плазмолеммы соседних клеток, напоминающий по форме круглую заклепку. Десмосомы встречаются в тонком кишечнике, эпителии кожи, миокарде и матке.

Механические соединения 3. Щелевые контакты получили такое название потому, что в местах их расположения мембраны соседних клеток не соприкасаются вплотную друг с другом, в этих местах между мембранами имеется «щель» - пространство (30 нм) заполненное жидким веществом. Щелевые контакты представляют собой белковые каналы между плазматическими мембранами диаметром 2 -4 нм. Белок, образующий канал, имеет цилиндрическую форму и называется коннексон.

Щелевые контакты

Виды транспорта Пассивный транспорт Активный транспорт Перемещение веществ, идущее без затрат энергии идущее с затратами энергии

Щелевые контакты • 3. Обеспечивают электрическое и метаболическое сопряжение контактирующих клеток- преход ионов между мышечными клетками миокарда , матки и и гладкомышечными клетками сосудов и внутренних полых органов. • Они имеются между β-клетками островкового аппарата эндокринной части поджелудочной железы, клетками печени(гепатоцитами) и леммоцитами в составе оболочек нервных волокон.

Электрическое взаимодействие • Осуществляется с помощью щелевых контактов, например, в миокарде.

Нарушение передачи сигналов: • Играет роль в патогенезе развития сердечной недостаточности, слабости сокращения матки; • Опухолевые клетки могут синтезировать и экскретировать различные онкогенные вещества, которые связываясь срецепторами на поверхности этих клеток стимулируют их рост, деление. • Лежит в основе патогенеза многих заболеваний - нейроэндокринных, нейроиммунных, психонейроэндокринных

Химическое взаимодействие (химический сигналинг) Различают четыре типа химической сигнализации: • Локальная сигнализация – 1. - аутокринный 2. - паракринный. • Дистантная сигнализация: 3. -эндокринный 4. -нервный механизмы

Локальная химическая регуляция

Дистантная сигнализация 3. Эндокринная регуляция Специализированные эндокринные клетки секретируют гормоны, которые разносятся кровью и влияют на клетки-мишени, которые могут находиться в самых различных частях организма. Такое взаимодействие клеток называется гормональной регуляцией. Каналом передачи гормонов является локальный и системный кровоток.

Схема гормональной регуляции

Дистантная сигнализация 4. Нервная регуляция

Рефлекторная дуга

Особенности нервной регуляции • Произвольная (с участием коры) – ЦНС (соматическая). • Непроизвольная (автономная) – ВНС. ЦНС – осуществляет пусковые функции(инициация), интеграция, координация, модуляция, энцефализация (иерархия) всех функций организма.

Регуляция ( regulo , это лат. – направлять, упорядочивать) – процесс активного подчинения одной структуры или функции другой структуре или функции для обеспечения требуемого обмена веществ, параметра гомеостаза или оптимального функционирования систем органов с целью достижения полезного для организма результата. Регуляция осуществляется нервной системой (нервная регуляция) или через растворенные в крови, лимфе, спинномозговой жидкости химические вещества (гуморальная регуляция (humor, лат. – жидкость)). Нервная регуляция эволюционно более молодая и обеспечивает быстрый и локальный способ воздействия на ключевые структуры. Гуморальная регуляция эволюционно более древняя, она более инертна и не всегда локальна. К гуморальным веществам относятся гормоны, медиаторы, олигопептиды, некоторые метаболиты и биологически активные вещества, синтезируемые в тканях. Наиболее совершенной формой гуморальной регуляции является гормональная. Обычно обе регуляции действуют совместно, поэтому говорят о нейрогуморальной регуляции.

Нейрогуморальная регуляция

Виды межклеточных связей Межклеточные Синапс Паракриния Эндокриния Нейроэндокриния контакты Передача прямо от через посредство посредств через кровь, информации клетки синаптическу м диффузии ом лимфу ю щель в циркулиру интерстици ю-щих альной жидкостей жидкости Локальный или локальный локальная общий ответ диффузия Специфичность анатомической рецепторов лиганда зависит от локализации и рецепторов

Клеточная молекулярная рецепция • Рецепция - процессы восприятия и трансформации(преобразования) механической, термической, электромагнитной и химической энергии в нервный сигнал или сложную последовательность мембранных и цитоплазматических процессов. • Функцию рецепции выполняют специальные чувствительные образования, условно разделяемые по особенностям организации, характеру и механизмам взаимодействия с сигналами на 2 гуппы: • клеточные и сенсорные рецепторы

Рецепторы Клеточные рецепторы Сенсорные рецепторы (молекулярные) Рецептор – это генетически детерминированные макромолекулярные сенсоры (белки, глико-, липопротеины), локализованные в специализированных частях клетки (плазматическая мембрана, цитоплазма, ядро). ( доказывают методы радиолигандного анализа и молекулярно-генетические исследования) ХIХ – век П. Эрлих - развитие рецепторной теории; 1971 г. Э. Сазерленд- Нобел. премия- за открытие «вторичных посредников» 1994 г А. Гилмен и М. Родбелл за открытие G- белков- их роли в молекулярной рецепции и передаче сигналов в клетке

Молекулярные рецепторы предназначены: 1. - для специфического взаимодействия с сигналами химической или физической природы; 2. - для восприятия, трансформации и передачи информации, заключенной в сигналах напострецепторные структуры; 3. - для инициации каскада биохимических и/или физико-химических процессов, составляющих основу конкретной ответной реакции клетки- мишени на воспринятый сигнал.

Взаимодействие гормонов или других сигнальных молекул с рецепторами будет вызывать ответную реакцию клеток: - изменение метаболизма ( или ) - изменение абсорбции или секреции - адгезия, миграция, сокращение, расслабление клеток - возникновение биопотенциалов - синтез белков (ферментов, переносчиков) - деление, созревание, дифференцировку, регенерацию или запрограммированную гибель клеток (апоптоз)

Классификация рецепторов. • 1 - интегрированные в клеточную мембрану: рецепторы связанные с ионными каналами (Na+, К +, Са 2+ , Сl-); • Н-холинорецепторы, ГАМК • 2 - рецепторы сопряженные с G белками; • 3. рецепторы ассоциированные с ферментативной активностью

Классификация рецепторов. Мембранные рецепторы: • 7 ТМС рецепторы (7 -TMSRs) • 1 ТМС рецепторы (1 -TMSRs) – рецепторы со свойствами гуанилатциклазы – рецепторы со свойствами тирозинкиназы – рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами – рецепторы со свойствами протеинфосфатаз – рецепторы со свойствами СЕР/ТРЕ протеинкиназ • Ионные каналы – лигандзависимые (ЛЗИК) – потенциалзависимые (ПЗИК) – щелевые контакты Внутриклеточные рецепторы: -цитозольные -ядерные

• Рецепторы, связанные с ионными каналами, влияют на проницаемость ионных каналов через вторые посредники. • К ним относятся адренорецепторы, мускариновые холинорецепторы, рецепторы серотонина, дофамина. • Рецепторы этого типа — метаботропные рецепторы, они активируются в клетке– мишени в результате различных метаболических процессов, происходящих после образования комплекса «лиганд–рецептор» .

ЛЗИК –лиганд зависимый ионный канал – формируется белковыми макромолекулами, которые одновременно выполняют функцию ионных каналов и рецепторную. ЛЗИК открываются при взаимодействии рецепторной части с лигандом (сигналом). + +Изменяют проницаемость для Na и K , + -для K , для Cl Локализованы: - в постсинаптических мембранах нервных клеток - в постсинаптических мембранах мышечных клеток Лиганды: ацетилхолин, глутамат, аспартат, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), Глицин (токсины, лекарства) Дефекты каналов могут приводить к развитию неврологических и психических нарушений

1 ТМС - (1 TMSRs –single Лиганды: инсулин, transmembranesegment receptors) факторы роста, Белковая макромолекула, цитокины состоящая из трех частей: внеклеточного домена, одного трансмембранного сегмента и внутриклеточного домена. Лиганды: инсулин, факторы роста, цитокины ●Внеклеточный домен узнает и связывает молекулу-лиганд. • Внутриклеточный домен не связан с G-белком и сам проявляет каталитическую Односегментные трансмембранные рецепторы активность в ответ на Рецепторы, обладающие тирозинкиназной образование лиганд-рецепторного активностью, на них действуют: инсулин, комплекса или активирует инсулиноподобный фактор роста, цитокины внутриклеточный фермент рецепторы, обладающие иной, не тирозинкиназной активностью, например, серин- и гуанилатциклазной и т. п. , на них действуют: атриопептид, NO.

7 ТМС рецепторы (более 250 видов). 7 -TMSRs– 7 trans-membrane segment receptors или GPCRs –G-protein-coupled receptors рецептор ассоциированный с G-белком. - Это белковые макромолекулы, формирующие внеклеточную, трансмембранную и внутриклеточную части рецептора. Лиганды: адреналин, норадреналин, ацетилхолин

Рецепторы, связанные с G‑белком • полипептидные цепочки, расположенные в плазматической мембране клетки–мишени таким образом, что полипептид пронизывает мембрану 7 раз, образуя при этом по 3 находящихся кнаружи и кнутри от мембраны петли. Внеклеточный (N-конец) полипептида содержит связывающий лиганд участок, внутриклеточный (C-конец) расположен в цитозоле, а одна из обращённых внутрь клетки петель связывает G‑белок.

Общая схема строения рецептора к G -белку

Внеклеточная часть представлена гидрофильными петлями, с которыми Взаимодействуют лиганды • Трансмембранная часть представлена семью спиральными сегментами белковой макромолекулы, вплетенными в структуру липидного слоя, может выполнять функцию Важнейшая функция G-белка –дальнейшая распознавания и связывания с передача внеклеточного сигнала на лигандом. пострецепторные структуры, с • Внутриклеточная часть помощью которых формируется ответ представлена гидрофильными клетки на воспринятый сигнал. петлями, погруженнымив цитоплазму и связанас G- белком. •

Некоторые лиганды для рецепторов, сцепленных с G‑белками Классы Лиганды Нейромедиаторы Аденозин, адреналин, ацетилхолин, гистамин, дофамин, норадреналин, серотонин Тахикинины Вещество P, нейрокинины A и B Различные пептиды Ангиотензин II, вазоинтестинальный пептид (VIP), гастрин-РГ, ТТГ-РГ, вазопрессин Гликопротеины ЛГ, ТТГ, ФСГ, ХГТ Эйкозаноиды Тромбоксан А 2 Другие вещества Каннабиноиды, одоранты, фактор активации тромбоцитов, эндотелины

Активация G-белка (а и б- стадии процесса) G‑белок — тример, т. е. состоит из трёх субъединиц (СЕ) — a, b и g (рис. 4– 12). В покое (рецептор не связан с лигандом) СЕ G‑белка объединены и не контактируют с цитоплазматической петлёй рецептора, при этом a‑СЕ связана с гуанозиндифосфатом. При активации G‑белка вследствие взаимодействия G‑белка с комплексом «лиганд–рецептор» гуанозиндифосфат отделяется от a‑СЕ, а место ГДФ занимает ГТФ. В результате G‑белок активируется и диссоциирует. При этом a‑СЕ с ГТФ перемещается и связывается с эффектором (активируемые соединения и структуры).

Инактивация G- белка Затем a‑СЕ катализирует переход ГТФ в ГДФ, инактивируется и вновь объединяется с другими СЕ G‑белка.

Рецепторы, связанные с G‑белком • 1. Выключенное состояние: a‑СЕ связана с гуанозиндифосфатом (ГДФ) и не контактирует с рецептором; • 2. При взаимодействии лиганда с рецептором ГДФ заменяется на ГТФ, G‑белок активируется; • 3. G‑белок диссоциирует, несущая ГТФ a‑СЕ перемещается в мембране, связывается с эффектором и активирует его; • 4. a‑СЕ превращает ГТФ в ГДФ, инактивируется и объединяется с другими СЕ G‑белка.

Вторичные посредники • – вещества, которые образуются внутри клетки или высвобождаются из внутриклеточных белков после действия первичных сигналов. Вторичные мессенджеры передают информацию на внутриклеточные структуры. • Примеры вторичных посредников: • ц. АМФ; ц. ГМФ ; ИФ 3 ; Са 2+; ДАГ. • Первичные посредники – сами сигналы.

Рецепторы ассоциированные с ферментативной активностью • Каталитические рецепторы — трансмембранные белки, наружная часть которых содержит связывающий лиганд участок, а цитоплазматическая часть либо сама функционирует как активный центр фермента, либо тесно связана с молекулой фермента. • - рецепторы со свойствами гуанилатциклазы • – рецепторы со свойствами тирозинкиназы • – рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами • – рецепторы со свойствами протеинфосфатаз • – рецепторы со свойствами СЕР/ТРЕ протеинкиназ

Рецепторные гуанилатциклазы • катализируют образование ц. ГМФ из ГТФ. • К таким мембранным рецепторным белкам- ферментам относятся 2 рецептора предсердного натриуретического фактора. • Своеобразным рецептором освобождаемого из эндотелия фактора вазодилатации — оксида азота (NO) — является цитоплазматическая (растворимая) гуанилатциклаза ГМК стенки кровеносных сосудов. • NO легко диффундирует через клеточные мембраны и активирует гуанилатциклазу, в результате внутриклеточная концентрация ц. ГМФ повышается в десятки раз, что и приводит к расслаблению ГМК.

Рецептор инсулина встроен в плазматическую мембрану клетки– Рецепторные мишени, этот тетрамер состоит из двух идентичных пар СЕ (a и b): тирозинкиназы a‑СЕ связывают молекулы инсулина, а b‑СЕ обладают активностью тирозинкиназы. При взаимодействии инсулина с a‑СЕ происходят конформационные изменения рецептора. В результате рецепторная тирозинкиназа b‑СЕ обеспечивает присоединение фосфата к себе самой (аутофосфорилирование), а также к белкам, находящимся в цитоплазме (фосфорилирование). Фосфорилирование является одним из важнейших внутриклеточных сигнальных механизмов . -S-S- — дисульфидные мостики между СЕ, Рецепторные тирозинкиназы фосфорилируют P — фосфатная группа, Tyr — остатки тирозина как самого белка-рецептора тирозил в составе полипептида. (автофосфорилирование), так и разных внутриклеточных белков К этой группе рецепторов относятся рецептор инсулина и рецепторы многих факторов роста (фибробластов, нервов, инсулиноподобного I).

Механизм действия гормонов через рецепторы расположенные на клеточной мембране

Мембранная рецепция пептидных гормонов

Механизм действия гормонов через рецепторы расположенные в цитоплазме клетки цитозольные – рецепторы к стероидным гормонам (женские и мужские половые гормоны, Vit D 3, гормоны коры надпочечников)

Внутриклеточные рецепторы (цитозольные и ядерные) Лиганды –молекулы гидрофобной природы, легко проникают в клетку через плазматическую мембрану: -Стероидные -Тиреоидные -Витамин D 3 -Ретиноевая кислота Н-р: Рецепторами тиреоидных гормонов являются негистоновые белки, непосредственно в ядре клетки. Тиреоидные гормоны связываются с рецепторами локализованными в ядре и регулируют траскрипционную активность генов

Спасибо за внимание! Мы Вас любим!