УЧЕНИЕ ОБ ИНФЕКЦИИ Роль микроорганизмов в инфекционном процессе

1. Характер взаимоотношений хозяина и микроорганизма • Симбиоз – состояние, при котором микроорганизмы и организм хозяина получают адаптивные преимущества, извлекая из сожительства взаимную пользу. • Комменсализм – форма отношений, при которой микроорганизмы питаются за счет организма хозяина не нанося последнему вреда, при этом отмечается активация специфической и неспецифической резистентности. • Паразитизм – форма отношений, при которой микроорганизмы используют организм хозяина в качестве среды обитания, источника пищи и наносят ему вред.

Выделяют следующие группы микроорганизмов по их роли в патологии 1. Облигатно-патогенные (болезнетворные) микроорганизмы способные проникать во внутреннюю среду организма человека, закономерно вызывать болезни. 2. Условно-патогенные микроорганизмы. Представители нормальной микрофлоры тела человека и свободноживущие микроорганизмы, которые при определенных условиях могут вызывать инфекционные заболевания. 3. Сапрофиты - микроорганизмы, не имеющие значения в инфекционной патологии, поскольку условия для их существования в организме человека отсутствуют.

Исходы взаимодействия микро- и макроорганизмов

2. Инфекционный процесс • Инфекция (inficio, infectum – отравлять, заражать) – это процесс взаимодействия между микроорганизмами и макроорганизмом, протекающий в определенных условиях внешней и социальной среды. • Инфекционный процесс – это совокупность физиологических и патологических реакций, которые развиваются в макроорганизме в процессе инфекции.

• Инфекционная болезнь - это клиническое проявление инфекционного процесса, возникающее в результате повреждений макроорганизма.

Возникновение, течение и исход инфекционного процесса определяется • Качественными и количественными характеристиками м/о-возбудителей; • Состоянием макроорганизма, степенью его восприимчивости к м/о; • Действием факторов окружающей среды

Стадии инфекционного процесса 1. Проникновение м/о в макроорганизм - внедрение и адаптация (adaptatio, лат. – приспособление в месте входных ворот – ткани о органы, через кот. м/о попадают в организм); - заражение (инфицирование); - адгезия (прилипание) м/о к клеткам 2. Колонизация (colonia, лат - поселение) – горизонтальное заселение кожных покровов и слизистых оболочек в месте входных ворот. Может быть и расселение в глубину тканей (пенетрация).

Стадии инфекционного процесса 3. Диссеминация (disseminare, лат – рассеивать, распространять) – распространение м/о за пределы первичного очага внедрения и колонизации м/о лимфогематогенным путем, бронхогенно или периневрально, по ходу нервных стволов. Это приводит к генерализации ИП. 4. Мобилизация защитных факторов макроорганизма - специф. и неспециф. Факторов иммунитета, направленных на нейтрализацию м/о и их токсинов, на восстановление гемостаза.

Стадии инфекционного процесса 5. Окончание и исход ИП. q санация макроорганизма (sanative, англ. – целебныйц, оздоравливающий) – полное освобождение от м/о и формирование иммунитета; q микробоносительство – установление равновесия между м/о и макроорганизмом; q летальный исход.

ИП может закончиться на любой стадии, может быть абортивным. Часто заканчивается на стадии колонизации (гонорея, дифтерия) – в макроорганизм проникают только токсины, но не сами м/о. Внутриклеточные паразиты вызывают ИП только при проникновении в клетки макроорганизма.

3. Свойства патогенных м/о • Патогенность – потенциальная способность вызывать развитие инфекционного процесса • Вирулентность – мера патогенности. Измеряется в условных единицах – DLM (Dosis letalis mininma), DL 50, Dc. L • Контагиозность – способность передаваться от одного хозяина другому

1) Патогенность (болезнетворность) – потенциальная способность м/о вызывать ИП. Это видовой, генетически детерминированный признак. Реализация патогенности происходит только в определенных условиях.

Для патогенности м/о характерны (в основе лежит рецепторное взаимодействие): а) нозологическая специфичность – каждый вид патогенных м/о вызывает только для него характерный ИП в любом восприимчивом макроорганизме, что позволяет проводит клиническую диагностику. Отсутствует у условнопатогенных м/о. б) органотропность (за небольшим исключением) – поражение клеток, тканей и органов, наиболее им подходящих для жизнедеятельности по б/х свойствам. в) патогенные м/о должны проникать в опр. инфицирующей дозе, которая необходима для

Важную роль в патогенности играет скорость размножения м/о. Высокая скорость размножения способствует накоплению мутаций и отбору более адаптированных к макроорганизму особей. Yersinia pestis (возбудитель чумы) – самая патогенная из всех бактерий (очень высокая скорость размножения) – короткий инкубационный период (часы - 9 дней), острое и тяжелое течение ИЗ с высокой летальностью.

2) Вирулентность Так как патогенность м/о подвержена фенотипическим изменениям, для обозначения степени патогенности ввели понятие вирулентность (virulentis, лат - ядовитый). Это динамичное индивидуальное свойство штамма м/о вызывать развитие ИП различной силы (тяжести, выраженности). По этому признаку штаммы патогенных м/о делят на высоко-, умеренно-, слабо-, авирулентные. В вирусологии вместо термина вирулентность часто используют термин инфекционность.

Единицы измерения вирулентности Вирулентность измеряют в летальных или инфицирующих дозах. LD – летальная доза – минимальное количество живого возбудителя, вызывающее в опр. срок гибель конкретного количества (в %) лабораторных животных, взятых в опыт. Dcl (dosis certa letalis) – 100% Dlm (dosis letalis minima) – 95% LD 50 – 50%/ ID – инфицирующая доза – минимальное количество живых м/о, способное вызвать ИЗ у опр. количества животных, взятых в опыт. По аналогии: ID 100, ID 50/

Для определения LD и ID используют генетически управляемые линии инбредных животных (линейные гомозиготные животные, полученные при скрещивании близкородственных особей на протяжении 20 и более поколений, генетически однородны, 100% гомозиготны). Снижение вирулентности (аттенуация): длит. Культивирование в исск. пит. среде или в организме маловосприимчивых животных. Повышение вирулентности: мутации, рекомбинации, лизогения, пассажи через организм высоковосприимчивых животных.

4. Факторы патогенности микроорганизмов Это свойства м/о, позволяющие им вызывать ИП. Патогенные м/о должны обладать способностью проникать в макроорганизм, к адгезии, колонизации, инвазивностью, пенетрацией, агрессивностью (способностью противостоять факторам иммунитета), оказывать токсическое действие на макроорганизм. Эти функции они реализуют с помощью специализированных структур (макромолекул) – материальных носителей патогенности.

а) Факторы, обуславливающие адгезию и колонизацию Адгезия – начальный этап любого ИП. Это не механический процесс, она ведет к активации сигнальных систем клетки образование воспалительных цитокинов стимуляция синтеза интегринов на поверхности клеток (проводят сигналы внутрь клеток макроорганизма). Т. е включаются механизмы, обуславливающие проникновение м/о внутрь клеток.

АДГЕЗИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ обусловлена электростатическими силами, гидрофобными взаимодействиями, силами Ван-дер. Ваальса обусловлена лиганд-рецепторными взаимодействиями

Адгезины (лиганды) - поверхностные структуры микроорганизмов и макромолекулы, входящие в их состав, часто это белкилектины, способные связываться с углеводами. Рецепторы располагаются на поверхности эукариотических клеток, представляют собой углеводы или белки и являются комплементарными адгезинам A R

Адгезины грамотрицательных микроорганизмов: 1) фимбриальные (входят в состав ворсинок) Адгезины грамположительных микроорганизмов: 2) афимбриальные 1) афимбриальные (белки и липотейхоевые кислоты)

б) Факторы, обуславливающие инвазивность и агрессивность Инвазия - это способность проникать во внутреннюю среду организма. Осуществляется за счет ферментов патогенности и механизмов пассивной и активной инвазии.

Механизмы пассивной и активной инвазии Пассивная инвазия Обусловлена способностью некоторых микроорганизмов сохранять жизнеспособность внутри фагоцитов

Активная инвазия Благодаря некоторым поверхностным структурам (инвазинам), бактериальные клетки проникают внутрь эукариотических клеток, не являющихся «профессиональными» фагоцитами. Такой стратегией пользуются шигеллы, сальмонеллы, иерсинии.

Механизм активной инвазии Связывание инвазинов с интегринами Изменение цитоскелета, появление псевдоподий Поглощение бактерий эукариотической клеткой

Ферменты агрессии Распространяться по макроорганизму и противостоять его защитным факторам помогают ферменты патогенности (агрессии), синтезируемые м/о, которые: q разрушают клетки и ткани (нейраминидаза, гиалуронидаза, фибринолизин), q усиливают действие токсинов, q действуют как токсины (уреаза, декарбоксилаза, аденилатциклаза).

Примеры ферментов агрессии q гиалуронидаза – расщепляет гиалуроновую кислоту (основной компонент соединительной ткани), q нейраминидаза (сиалидаза) – расщепляет сиаловую кислоту (входит в состав поверхн. рецепторов клетки, слизистый муцинозный слой), q фибринолизин – растворяет сгустки фибрина, которые появляются в очаге воспаления (в норме препятствуют распространению м/о), q плазмокоагулаза – коагулирует плазму (вокруг м/о образуется защитная капсула, препятствующая фагоцитозу м/о),

Примеры ферментов агрессии q ДНКаза – деполимеризует ДНК, кот. выделяется при гибели клеток в среду, снижая вязкость среды, q коллагеназа – разрушает коллаген мышечных волокон, q лецитиназа (фосфолипиза) - разрушает лецитин (фосфоглицериды), входящий в состав мембран. Т. о. ферменты агрессии облегчают проникновение м/о через межклеточные пространства и поставляют м/о питательный субстрат (низкомолекулярные продукты распада клеток), обуславливая истощение макроорганизма.

в) факторы патогенности, обладающие фагоцитарной активностью q наличие слизистых капсул, чехлов. Выполняют роль механических барьеров, маскируя рецепторы «узнавания» мо для фагоцитирующих клеток макроорганизма препятствует распознаванию и поглощению м/о фагоцитами. Капсульные м/о вызывают более тяжелые заболевания (эшерихиозы, сальмонеллезы, шигеллезы, сибирская язва )

q вещества, подавляющие хемотаксис фагоцитов, разрушающие фагоциты, инактивирующие перекисные радикалы фагоцитов, индуцирующие их апоптоз, q некоторые м/о вызывают незавершенный фагоцитоз, размножаются в фагоцитирующих клетках и распространяются по всему макроорганизму с их помощью, q ферменты м/о разрушают Ig. A-антитела.

г) другие факторы q жгутики препятствуют фагоцитозу, q многие м/о обладают разнообразным набором антигенов (антигенные варианты - серовары), q антигенная мимикрия – антигены некоторых м/о имеют сходные участки (детерминатны) с антигенами макроорганизма, что затрудняет их распознавание клетками иммунной системы. Пример: антигены возбудителя чумы и эритроциты людей с 1 группой крови, менингококков и гликопептидов головного мозга.

д) Токсины Это продукты жизнедеятельности бактерий, непосредственно оказывающие токсическое действие на клетки макроорганизма или индуцирующие образование токсический веществ. Вызывают местные и системные эффекты Экзотоксины белки, продуцируются грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами Эндотоксины – липополисахариды, синтезируются грамотрицательными микроорганизмами

Эндотоксины qне обладают специфичностью действия; qтермостабильны; qслабые иммуногены; qнакапливаются в среде при отмирании микроорганизмов.

Экзотоксины q являются антигенами, индуцируют в организме выработку антител; q высокотоксичны; q обладают специфичностью действия; q накапливаются в фазе активного роста микроорганизмов; q выделяются микроорганизмами во внутреннюю среду макроорганизма.

Экзотоксины По степени связывания с клеткой м/о бывают трех типов: q Класс А – секретируются во внешнюю среду (гистотоксин возбудителя дифтерии), q Класс В – частично связаны с клеткой м/о, частично выделяются в окр. среду (тетаноспазмин возб. столбняка, нейротоксин возб. ботулизма), q Класс С – связаны с клеткой, попадают в окр. среду только после гибели м/о (шига-токсин возбудителя дизентерии).

Экзотоксины По строению делятся на простые и сложные. Простые – состоят из одной полипептидной цепи, которая часто неактивна и под действием протеаз м/о или макроорганизма переходит в бифункциональную В-А структуру (экзотоксин возбудителя ботулизма): В – компонент нетоксичен, выполняет транспортную функцию, отвечает за проникновение в клетку А-компонента. А – компонент токсичен, обладает ферментной активностью, активен только в присутствии Вкомпонента.

Экзотоксины Сложные - готовая сложная бифункциональная система, состоящая из 1 или нескольких В-субъединиц и одной Асубъединицы (экзотоксин холерного вибриона - 5 В-субъединиц)

Стадии действия белковых токсинов q токсин за счет абордажных молекул фиксируется на поверхности клетки, взаимодействуя со специфическим рецептором, q токсин активируется под действием протеаз (по типу ограниченного протеолиза), раскрывается каталитический центр, появляется ферментативная активность, q трансмембранная транслокация Акомпонента в цитоплазму клетки, где она нарушает б/х процессы гибель клетки.

Классификация белковых токсинов по механизму действия 1. Повреждающие клеточные мембраны с помощью ферментативного гидролиза или в результате формирования пор. Например, α-токсин Cl. рerfringens обладает активностью фосфолипазы С, гемолизин E. coli, α-токсин S. aureus; 2. Ингибирующие синтез белка (инактивируют р. РНК). Например, гистотоксин Cor. diphtheriae, экзотоксин Ps. aeruginosa.

Классификация белковых токсинов по механизму действия 3. Активирующие пути метаболизма вторичных мессенджеров (посредников), что приводит к усилению или искажению клеточных реакций на внеклеточные сигналы и нарушению внутриклеточного гомеостаза. Например, отечный фактор Bac. anthracis, холерный энтеротоксин, цитотоксический некротизирующий фактор.

Классификация белковых токсинов по механизму действия 4. Протеазы. Блокаторы группы белков, необходимых для стыковки и соединения синаптических пузырьков с пресинаптическими мембранами нарушается высвобождение нейромедиаторов. Например, ботулинический и столбнячный нейротоксины, летальный фактор возбудителя сибирской язвы. 5. Активация иммунного ответа. Относятся к суперантигенам, действуют на АПК иммунной системы и Т-лимфоциты увеличивается количество цитокинов гипотензия, повышение температуры клеток, эритематозная сыпь. Например, энтеротоксины и пирогенные экзотоксины стафилококков и стрептококков.

Значение белковых токсинов • Важная роль в экологии бактерий (сигальные молекулы, токсичны для грибов и простейших), • Токсичны для м/о- конкурентов, • Ферменты , выполняющие трофическую роль, • Полноценные антигены, на их оснве получают анатоксины – препараты для иммунопрофилактики.

5. Генетическая регуляция факторов патогенности Патогенность бактерий носит полидетерминантный характер и контролируется группой генов. Большинство генов расположено на хромосомах отдельными кластерами из функционально связанных групп. Подобные структуры найдены и на плазмидах, причем они не дублируют друга.

«Островки» патогенности – участки ДНК, обнаруженные только у патогенных бактерий, включающие дискретные гены вирулентности. Они часто содержат гены фаговых интеграз, транспозаз (мобильные генетические элементы) и способны распространяться среди родственных видов бактерий путем рекомбинации. Известны «островки патогенности» , несущие гены адгезинов, инвазинов, токсинов, лекарственной устойчивости, белков системы секреции и др.

Система секреции факторов патогенности 3 -го типа Система секреции 3 -го типа: § отвечает за одноэтапный транспорт эффекторных молекул патогенности из цитоплазмы бактерий в цитозоль клетки макроорганизма, § обеспечивает сборку на поверхности клетки м/о структур, участвующих в транспорте протеинов в клетку макроорганизма, § Секреция эффекторных белков этой системой происходит непосредственно после контакта возбудителя с клеткой макроорганизма (контактзависимая система секреции).

Циклические фенотипические изменения вирулентности происходят при смене организменной и внеорганизменной стадии существования микробов. В имунном организме и вне организма сохраняются маловирулентные резервационные штаммы. В восприимчивом макроорганизме из них формируются высоковирулентные эпидемические штаммы

Кворум сенсинг Это химический сигнальный механизм бактерий, благодаря которому, попав в новую среду обитания, они определяют количество себе подобных. Чем больше число м/о – тем больше химических сигналов они выделяют, тем больше воспринимающих их рецепторов работают. Если м/о много – они начинают синтезировать факторы патогенности и принимают воинственную вирулентную форму, способную справиться с иммунной системой. Если м/о мало – то они будут ждать благоприятного момента и «отсиживаться в засаде» .

Спасибо за внимание!