УЧЕНИЕ ОБ АНТИТЕЛАХ И МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Профессор И. П. Балмасова
ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ИММУННОГО ОТВЕТА В СООТВЕТСТВИИ С ВЕДУЩИМ МЕХАНИЗМОМ ЭЛИМИНАЦИИ АНТИГЕНА ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ → элиминация антигена происходит при посредстве антител - первичный иммунный ответ, - вторичный иммунный ответ, - секреторный иммунный ответ, - гиперчувствительность немедленного типа КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ → элиминация антигена происходит при участии лимфоцитов с цитотоксическими свойствами - гиперчувствительность замедленного типа , - антиген-индуцированная цитотоксичность, - естественная цитотоксичность ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ → элиминации антигена не происходит - естественная (врожденная) толерантность, - приобретенная толерантность, - регуляторная толерантность
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Ig. D, Ig. M +АГ Мф B ДК Пролиферация B B памяти Ig. G +АГ Кон такт Цитокины и другие медиаторы Провоспалительные, противоопухолевые, иммуномодулирующие и противомикробные эффекты, стимуляция гемопоэза, хемотаксис, элиминация антигена Цитокины Th 2 MHC-II + АГ TCR + АГ Пролиферация Th 2 памяти Th 2 эффект. ПК АТ первичного ИО ПК АТ вторичного и Секре. Торного ИО, ГНТ Прочие клетки, участвующие в регуляции иммунного ответа и элиминации антигена
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА: I фаза – презентация антигена и трехсигнальная активация антигенпрезентирующих клеток Мф Цитокинная активация: ИЛ-1α ИЛ-1β ГМ-КСФ ФНОα ИФНγ B ДК MHC-II + АГ Антигенная активация Контактная активация: СD 40 – CD 154 CD 80 – CD 28 NCRL – NCR MHC-II+АГ – TCR А к т и в а ц и я , с е к р е ц и я ц и т о к и н о в и д р. м е д и а т о р о в : ИЛ-1 ИЛ-6 Компоненты ФНО Лизо- ИФН ИЛ-8 ИЛ-12 ИЛ-15 ИЛ-18 цим комплемента Активяция Тклеток Активяция Вклеток Провоспалительные / пирогенные эффекты Факторы апоптоза Противоопухолевые и противомикробные эффекты, элиминация АГ Хемотаксис Cтимуляция гемопоэза, регуляторных эффектов Тклеток, ЕКТ, ЕК и др.
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА: II фаза – презентация антигена и трехсигнальная активация Т-хелперов 2 -го типа MHC-II TCR +АГ Мф Th 2 Антигенная активация Цитокинная активация: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-25 Активация Гемопоэз Th 0 Th 2 ИЛ-3 ИЛ-6 ИЛ-4 ИЛ-25 ИЛ-10 ИЛ-13 ИЛ-9 ИЛ-5 B Th 2 ТК Эоз Секреция ц и т о к и н о в Контактная активация: MHC-II+АГ – ТCR, СD 40 – CD 154, CD 80 – CD 28 П р о л и ф е р а ц и я Дифференцировка Th 2 Тh 2 эффекторный памяти (СD 45 RА+) (СD 45 RO+)
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА: III фаза – трехсигнальная активация В-лимфоцитов Антигенная активация Цитокинная активация: ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 B Контактная активация при презентации антигена: MHC-II+АГ – ТCR, СD 40 – CD 154, CD 80 – CD 28 Активация B Пролиферация памяти ПК Дифференцировка СD 38++ CD 21 - ПК Ig. G +АГ Синтез антител: Ig. M СD 38++ CD 21 - Синтез антител: Ig. G, Ig. A, Ig. E
МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ В-ЛИМФОЦИТОВ С УЧАСТИЕМ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КЛАССА D 5 -60 мин. 5 -15 мин. B B Присоединение АГ к BCR Пролиферация В 24 -48 час. лимфоцитов и дифференцировка в плазматичес. АПК кие клетки Эндоцитоз комплекса BCR + АГ (интернализация) B «Сшивание» BCR антигеном и костимуляция 1 -6 час. Процесинг антигена ЦК Th 2 B ЦК 8 -24 час. Контакт с активированными другими АПК Th 2, получение цитокинного стимула от Th 2 и других АПК B Экспрессия MHC-II + АГ и СD 40
РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ В-ЛИМФОЦИТОВ В-лимфоцит, активированный в результате контакта с антигеном и Т-лимфоцитом ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-2 B ПК а овк р нци ере ф иф Д B B ИЛ-2 ИЛ-1, ИЛ-10, ФНО B я ци а ер ф ли о Пр B ИЛ-6 Синтез антител Ig. M ИЛ-5 Ig. G 1, 3 ИЛ-6 Ig. G 2, 4 Ig. A Ig. E ИФН ТФР ИЛ-4
КЛАССЫ МОЛЕКУЛ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ И ИХ ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА Признаки Ig. D Ig. M Ig. G Ig. A Ig. E Тяжелая цепь Молекулярная масса, х1000 Концентрация в сыворотке крови, мг/мл Время полураспада в крови, сутки Активация комплемента по классическому пути Связывание с Fc-рецептором фагоцитов 184 0, 03 970 1, 5 (1 -4) 146 -165 13, 5 (1 -2) 160 3 ε 188 3*10 -5 3 10 21 6 2 - ++++ ++ - - ++ - + Связывание с FcεRI, Fc RII тучных кдеток и базофилов - - +/- - +++ Нейтрализация инфекционности бактерий и вирусов - + ++ ++ - Секреция через эпителий Прохождение плаценты - +++ +++ - Сигнал В-активации Первичный иммунный ответ Вторичный иммунный ответ Секреторный иммунный ответ Реагиновый механизм ГНТ Основные функции
ГЕНЫ МОЛЕКУЛ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ L V J C Структура генов легкой (L) цепи иммуноглобулинов (у человека 2 -я и 22 -я хромосомы) L 1 VH 1 L 2 VH 2 … L 51 V 51 DH 1 -27 JH 1 -6 C C C 3 C 1 φCε C 1 C 2 C 4 Cε C 2 Структура генов тяжелой (Н) цепи иммуноглобулинов (у человека 14 -я хромосома) C C C C VDJ C Cинтез Ig. M VDJ C 3 C 1 Переключение с синтеза Ig. M и Ig. D на Ig. G 3 VDJ C 3 C 1 φ Cε C 1 Переключение с синтеза Ig. G 1 на Ig. A 1
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ СТРУКТУРЫ МОЛЕКУЛ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ (АНТИТЕЛ) Антиген VH VH VL Легкие цепи (κ , λ ) Тяжелые цепи (δ , μ , γ , α , ε ) CH 1 CL S S S CH 2 VL CH 1 S S S Fab 1 и Fab 2 CL CH 2 Fc CH 3
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КЛАССА D BCR + АГ + BCR VH VL CL VH Cδ 1 Cδ 2 Ig. D АГ VL CL Ig. D CD 79 / Ig. D CD 21 (CR 2) CD 81 CD 19 TAPA-1 Cδ 3 Формирование специфического рецептора В-лимфоцита (BCR) путем образования комплекса Ig. D c 2 -мя молекулами гетеродимера CD 79 / (Ig и Ig ), который обеспечивает внутриклеточную передачу сигнала Активация зрелого В-лимфоцита: «сшивание» нескольких BCR поливалентным антигеном и реализация сигнала от костимулирующих молекул (CD 19, CD 21, CD 81) Экспрессия CD 40 и молекул MHC-II, процессинг и презентация АГ
ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ МОЛЕКУЛ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ (АНТИТЕЛ) КЛАССА Ig. M VH VL VH C 1 CL C 2 VL CL C 2 J-цепь C 3 C 4 Ig. M мембранный, экспрессируется раньше Ig. D и CD 79, блокирует у незрелых В-лимфоцитов способность отвечать на антиген Ig. M сывороточный, секретируется первым после дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки
ФУНКЦИИ СЫВОРОТОЧНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КЛАССА M КЛЕТКА ОРГАНИЗМА Активация системы комплемента C 2 J-цепь Влияние через Fc R (CD 7) на дифференцировку Т-лимфоцитов и ЕК Аггломерация корпускулярных антигенов, присоединение иммунных комплексов к эритроцитам с последующим транспортом в печень и селезенку, фагоцитоз
ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИЙ МОЛЕКУЛ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ (АНТИТЕЛ) КЛАССОВ Ig. G Дифференциальные признаки Ig. G 1 1 Ig. G 2 2 Ig. G 3 3 Ig. G 4 4 Молекулярная масса, х1000 Концентрация в сыворотке крови, мг/мл 146 9 146 3 165 1 146 0, 5 Время полураспада в крови, сутки 21 20 7 21 Активация комплемента по классическому пути ++ + +++ - Связывание с Fc-рецептором фагоцитов +++ - Связывание с FcεRI, Fc RII тучных кдеток и базофилов - - - + Нейтрализация инфекционности бактерий и вирусов ++ ++ - - +++ +++ Тяжелая цепь VH VH VL CL C 1 C 2 C 3 VL CL Ig. G Секреция через эпителий Прохождение плаценты
ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ С УЧАСТИЕМ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ G Формирование ИК в форме крупных пространственных решеток и их элиминация через фагоцитоз или с участием комплемента С участием Ig. G 1 -3 Дегрануляция C участием Ig. G 4 ТУЧНАЯ КЛЕТКА, ЭОЗИНОФИЛ Формирование ИК на поверхности тучных клеток и эозинофилов с последующим развитием воспаления
СХЕМА АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА ПО КЛАССИЧЕСКОМУ И АЛЬТЕРНАТИВНОМУ ПУТИ АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ Цитолиз Иммунный комплекс (АГ+Ig. M, Ig. G 1 -3) C 3 -конвертаза классического пути C 5 -конвертаза классического пути С 4 b 2 a 3 b С 1 qr 2 s 2 С 5 b 6789 C 3 C 4 b С 1 qr 2 s 2 C 4 a C 5 b C 2 b C 4 b 2 C 3 а C 3 b C 5 a C 5 Белки острой фазы Фактор D C 3 C 5 a Фактор В C 3 b C 6 C 7 C 8 C 9 C 5 b C 3 а С 3 b. Bb Микробные полисахариды С 3 b. Bb 3 b C 5 -конвертаза C 3 -конвертаза альтернативного пути С 5 b 6789 Цитолиз
ЭФФЕКТЫ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕ АКТИВАЦИЮ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА Продукты активации системы комплемента : С 3 а С 5 а Ингибиторы системы комплемента: С 5 b 6789 С 1 inh Дегрануляция тучных клеток Спазм гладкой мускулатуры Рост проницаемости сосудов Участие в механизмах аллергического и неаллергического воспаления Хемотаксис макрофагов и нейтрофилов, стимуляция фагоцитоза (опсонин) Мембраноатакующий комплекс, лизирующий клетки, несущие антигены и активаторы альтернативного пути Sp С 1 r 2 С 5 b-7 C 1 s 2 присоединение и ингибиция
ФУНКЦИИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КЛАССА G Ig. G 1, Ig. G 3, Ig. G 2 Обеспечение механизмов антителозависимой цитотоксичности по отношению к клеткам, несущим АГ АГ C 2 КЛЕТКА ОРГАНИЗМА C 2 Активация системы комплемента, лизис микробных и других клеток, несущих АГ Перфорин Ig. G 3, Ig. G 1 CD 16 (Fc RIII) Дегрануляция ЕСТЕСТВЕННЫЙ КИЛЛЕР CD 64 (Fc RI) CD 32 (Fc RII) ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ Присоединение иммунных комплексов (ИК) к фагоцитам через рецепторы к Fcфрагментам Ig. G 1 и Ig. G 3 I типа (СD 64 на активированных фагоцитах), II и III типа (СD 32 и СD 16 на любых фагоцитирующих клетках) с последующей элиминацией ИК путем фагоцитоза
ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ МОЛЕКУЛ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ (АНТИТЕЛ) КЛАССА Ig. A VH VL CL VL VH C 1 C 2 C 3 VL CL VH VH CL C 1 VL CL C 2 C 3 SP VH C 1 C 2 C 3 Ig. A сывороточный Ig. A секреторный C 1 V H CL VL
Э пи те л об ий ол сл оч из ки ис то й ФУНКЦИИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КЛАССА А Ig. A секреторный c преобладанием Ig. A 2 SP SP SP Ig. A сывороточный c преобладанием Ig. A 1 Препятствие для проникновения АГ во внутренние среды организма через слизистые оболочки
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КЛАССА Е VH VH VL CL Cε 1 Cε 2 Cε 3 Cε 4 Ig. E VL CL «Сшивание» молекул Ig. E на поверхности рецептирующих клеток поливалентным аллергеном и реализация внутриклеточного сигнала Присоединение Ig. E к рецепторам клеток: FcεRI – на тучных клетках, базофилах, дендритных клетках; FcεRII – на эозинофилах Ig. E Реализация иммунного ответа с участием дендритных клеток как АПК Фиксация аллергена в тканях, препятствие для его распространения в организме TK Дегрануляция тучных клеток и базофилов с выделением медиаторов воспаления и ограничением распространения аллергена Секреция белков с противопаразитарными свойствами эозинофилами
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИНТЕЗА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ РАЗНЫХ КЛАССОВ Ig. D Первичное распознавание свободного АГ, участие в активации В-лимфоцитов, участие в презентации АГ Т-лимфоцитам m. Ig. М Первичное распознавание свободного АГ, участие в регуляции пула зрелых В-клеток, роль в активации В-лимфоцитов, участие в презентации АГ Т-лимфоцитам Ig. М Нейтрализация инфекционных свойств патогенов; элиминация антигена в корпускулярной форме из кровотока с участием комплемента и путем его присоединения к поверхности эритроцитов с последующим фагоцитозом, регуляция процессов дифференцировки Т-лимфоцитов и ЕК Ig. G 1 -3 Элиминация антигена из кровотока, ЦНС: в молекулярной форформе – с участием фагоцитов, в корпускулярной форме - с участием комплемента; нейтрализация инфекционных свойств патогенов, включая вирусы; обеспечение плацентарного иммунитета; реализация антителозависимой цитотоксичности Ig. А Формирование барьера на поверхности слизистых оболочек для проникновения антигенов во внутренние среды организма, нейтрализация инфекционных свойств патогенов, в т. ч. вирусов Ig. E, G 4 Формирование тканевого барьера для распространения антигенов по организму, нейтрализация инфекционных свойств патогенов, в т. ч. гельминтов и вирусов; развитие воспаления и шока
Скачать презентацию УЧЕНИЕ ОБ АНТИТЕЛАХ И МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО
ЛЕКЦИЯ-4.ppt