УЧЕНИЕ ОБ АЛЛЕРГИИ И МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА Профессор И. П. Балмасова
АЛЛЕРГИЯ (ГИПЕРЧУВСТВИ– ТЕЛЬНОСТЬ) - форма иммунологической реактивности, проявляющаяся повышенной чувствительностью к повторному поступлению антигена во внутренние среды организма
КЛАССИФИКАЦИЯ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИИ АЛЛЕРГИЯ (ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ) ГНТгиперчувствительность немедленного типа ГЗТгиперчувствительность замедленного типа Проявления гуморального иммунного ответа Проявления клеточного иммунного ответа Тип I. Реагиновый механизм развития Тип II. Цитотоксический механизм развития Тип III. Иммунокомплекс-ный механизм развития Тип IV. Клеточноопосредованный механизм развития
ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАГИНОВОГО МЕХАНИЗМА АЛЛЕРГИИ (I ТИП) ГНТ с реагиновым механизмом развития Условия развития Патогенетические формы Клинические проявления - Полидетерминантная структура аллергена - Многократные контакты организма с аллергеном - Высокая разрешающая доза аллергена - Наличие наследственной предрасположенности Анафилаксия – острые Ig. E-опосредованные реакции на повторные поступления полноценного антигена - Системная анафилаксия (анафилактический шок) - Крапивница, ангионевротический отек - Аллергический ринит (сенная лихорадка) или риноконъюнктивит - Бронхиальная астма - Пищевая аллергия Атопия – Ig. E-опосредованные реакции на фоне наследственной предрасположенности
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ФАЗА АЛЛЕРГИИ РЕАГИНОВОГО ТИПА «Сшивание» молекул Ig. E на поверхности рецептирующих клеток поливалентным аллергеном и реализация внутриклеточного сигнала Ig. E Фиксация аллергена в тканях и препятствие для его распространения в организме Присоединение Ig. E к рецепторам клеток: FcεRI – на тучных клетках, базофилах, дендритных клетках; FcεRII – на эозинофилах Активирующее действие цитокинов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-9, ГМКСФ, ИФН , секретируемых лимфоцитами и макрофагами Реализация иммунного ответа с участием дендритных клеток как АПК Дегрануляция тучных клеток и базофилов с выделением медиаторов воспаления и ограничением для распространения аллергена TK Секреция белков с противопаразитарными и провоспалительными свойствами эозинофилами
СХЕМА АКТИВАЦИИ ТУЧНЫХ КЛЕТОК ПРИ АЛЛЕРГИИ РЕАГИНОВОГО ТИПА И ПСЕВДОАЛЛЕРГИИ Активация, опосредованная Fc RIрецептором Аллерген, анти-Ig. E, лектины Секретогены: кальциевый ионофор, соенение 48/80, меллитин Лекарственные средства Пищевые продукты Физические воздействия (тепло, холод, вибрация, УФЛ) Т К ени тупл Пос е 2+ Са С 3 а и С 5 а Анафилотоксины Ранее образованные медиаторы Вновь образованные медиаторы
МЕДИАТОРЫ ТУЧНЫХ КЛЕТОК Особенности синтеза и высвобождения из тучных клеток Ранее образованные медиаторы (после синтеза накапливаются в гранулах тучных клеток, высвобождаются при дегрануляции) Вновь образованные медиаторы (синтезируются de novo при активации тучных клеток) Группа Медиаторы медиаторов тучных клеток Вазоактивные Гистамины и Гепарин протеогликаны Хондроитинсульфат Ферме Триптаза нты Химаза Карбоксипептидаза Катепсин П Цитокины ФНО Липид Простагландины (PGD 2) ные медиаторы Тромбоксаны Лейкотриены (LTB 4, LTC 4, LTD 4, LTE 4) Липоксины Фактор, активирующий тромбоциты (PAF) ИЛ-3 ИЛ-4 ИЛ Цитокины -5 ИЛ-13 MIP-1 ГМ-КСФ
ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГИСТАМИНА ГИСТАМИН H 1 рецепторы - Расширение мелких и сужение крупных сосудов - Сокращение гладких мышц бронхов Стимуляция гладких мышц кишечника Стимуляция секреции слизи - Зуд как следствие нейромедиаторного действия Отек Падение артериального давления - Сердечная аритмия - Иммуномодуляция: усиление активности Th 1 и модуляция активности Th 2 H 2 рецепторы - Стимуляция секреторной активности слизистой желудка -Бронходилятация - Стимуляция секреции слизи - Рост уровня ц. АМФ и угнетение дегрануляции базофилов - Сердечная аритмия - Иммуномодуляция: подавление митогенеза лимфоцитов (в т. ч. Th 2), усиление продукции ИФН цитотоксическими Т-клетками и ЕК H 3 рецепторы - Угнетение синтеза и высвобождения гистамина клетками нервной системы - Угнетение нейромедиаторного ответа H 4 рецепторы - Активация лимфоцитов, эозинофилов, тучных клеток - Высвобождение ИЛ-16 из СD 8+ лимфоцитов - Сокращение гладких мышц бронхов
ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОЧИХ РАНЕЕ ОБРАЗОВАННЫХ МЕДИАТОРОВ ТУЧНЫХ КЛЕТОК ПРОТЕОГЛИКАНЫ: ГЕПАРИН, ХОНДРОИТИНСУЛЬФАТ - Связывание гистамина и нейтральных протеаз с ограничением их диффузии и инактивации после высвобождения из гранул - Связывание хемокинов на поверхности эндотелиальных клеток с последующей клеточной активацией и/или стимуляцией хемотаксиса - Антикоагулирующие эффекты гепарина ФЕРМЕНТЫ: ПТАЗА ХИМАЗА - Повреждение базальной мембраны сосудов и выход клеток крови в ткани - Разрушение обломков поврежденных клеток - Активация факторов роста, определяющих заживление ран - С 3 -активация комплемента - Расщепление вазоактивного пептида – медиатора расслабления бронхов - Стимуля- Гиперреактивция секреность бронхов ции брон- Активация хиальной фактора роста слизи фибробластов ЦИТОКИНЫ: ТРИ ФНО -Провоспалитель ный эффект: активация эндотелия, коагуляция крови, стимуляция выработки цитокинов клетками, гипертермия, стимуляция ангиогенеза - Иммуномодуляция: активация фа гоцитоза, стимуляция выработки ИФН , Th 1 -тип им мунного ответа
СИНТЕЗ DE NOVO ВНОВЬ ОБРАЗОВАННЫХ ЛИПИДНЫХ МЕДИАТОРОВ (ЭЙКОЗАНОИДОВ) ТУЧНЫХ КЛЕТОК АЦИЛ-ФОСФОЛИПИДЫ МЕМБРАНЫ АЛКИЛ-ФОСФОЛИПИДЫ МЕМБРАНЫ Фосфолипаза А 2 ЛИЗО-ФОСФАТИДИЛХОЛИН Липоксигеназа ЛЕЙКОТРИЕНЫ ЛИПОКСИНЫ Фосфолипаза А 2 АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА ЛИЗО-ТРОМБОЦИТАКТИВИРУЮЩИЙ ФАКТОР Циклоксигеназа ПРОСТАГЛАНДИНЫ ТРОМБОКСАНЫ Аминотрансфераза ТРОМБОЦИТАКТИВИРУЮЩИЙ ФАКТОР
ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВНОВЬ ОБРАЗОВАННЫХ ЛИПИДНЫХ МЕДИАТОРОВ ТУЧНЫХ КЛЕТОК ПРОСТАГЛАНДИНЫ: PGD 2 - Местное расширение сосудов и повышение их проницаемости - Выход лейкоцитов (в т. ч. лимфоцитов и моноцитов) из сосудов в ткани - Бронхоспазм - Подавление секреторной и пролиферативной активности лимфоцитов ЛЕЙКОТРИЕНЫ: LTB 4, LTC 4, LTD 4, LTE 4 - Активация и хемотаксис лейкоцитов ( «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» ) - Нарастающее стойкое сокращение гладких мышц бронхов и кишечника - Спазм мелких и крупных бронхов при минимальной концентрации LT - Расширение сосудов, рост их проницаемости - Рост секреции слизи Фармакологическая блокада синтеза PGD 2 из арахидоновой кислоты при БА усугубляет приступ бронхоспазма из-за преобладания эффектов LT ФАКТОР, АКТИВИРУЮЩИЙ ТРОМБОЦИТЫ: PAF - Стимуляция аггрегации тромбоцитов и их активация - Активация фактора Хаггемана (ХII) и стимуляция образования брадикинина - Бронхоспазм - Гиперреактивность бронхов - Расширение сосудов и повышение их проницаемости - Хемоаттракция эозинофилов и нейтрофилов
СУБПОПУЛЯЦИИ ТУЧНЫХ КЛЕТОК Дифференциальные Тучные клетки слизис. Тучные клетки соедипризнаки тых оболочек (ТКСО) нительной ткани (ТКСК) Преимущественная локализация Легкие, носовые пазухи, Кожа, кровеносные сосув организме слизистая оболочка ды, подслизистый слой кишечника бронхов и кишечника Зависимость от медиаторов Тлимфоцитов Продолжительность жизни + (ИЛ-3, ИЛ-4) < 40 суток > 40 суток Морфологические особенности Меньшие размеры, меньшее число гранул 25 * 105 + Большие размеры, большее число гранул 3 * 104 - + Хондроитинсульфат 10 пкг < 0, 04 пкг ++ Гепарин 35 пкг 4, 5 пкг Соотношение метаболитов арахидоновой кислоты LTC 4 : PGD 2 25 : 1 1 : 40 Ингибирование дегрануляции хромогликатом. Na, теофиллином - + Ингибирование кортикостероидами накопления ТК ++ + Число Fc RI Цитоплазматический Ig. E Ранее образованное содержимое гранул: - гистамин - протеогликаны - триптаза - химаза -
ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕДИАТОРОВ ГРАНУЛ ЭОЗИНОФИЛОВ В ПОЗДНЮЮ ФАЗУ АЛЛЕРГИИ ГЛАВНЫЙ БЕЛОК ЭОЗИНОФИЛОВ: ГБЭ КАТИОННЫЙ БЕЛОК ЭОЗИНОФИЛОВ: КБЭ Неферментативен, цитотоксичен, образует кристаллы Шарко-Лейдена, инактивируется гепарином - Дегрануляция тучных клеток и базофилов - Аггрегация тромбоцитов - Продукция супероксидов нейтрофилами - Сокращение гладких мышц - Торможение образования слизи Рибонуклеазная активность, цитотоксичен -Изменение секреторной активности фибробластов - Стимуляция секреции слизи в бронхах - Торможение пролиферации Т-лимфоцитов - Влияние на свертываемость крови ПЕРОКСИДАЗА ЭОЗИНОФИЛОВ: ПОЭ НЕЙРОТОКСИН ЭОЗИНОФИЛОВ: НЭП Пероксидазная активность, цитотоксичен, захватывается нейтрофилами - Дегрануляция тучных клеток и базофилов - Аггрегация тромбоцитов - Усиление адгезивности и торможение хемотаксиса нейтрофилов - Действие на опсонизированный фагоцитоз нейтрофилов Рибонуклеазная активность в 100 раз большая, чем у КБЭ, цитотоксичен - Нейротоксичность - Торможение пролиферации Т-лимфоцитов
ХАРАКТЕРИСТИКА КОМПЛЕМЕНТЗАВИСИМОГО МЕХАНИЗМА АЛЛЕРГИИ ГНТ с цитотоксическим механизмом развития Условия развития Клинические проявления - Цитофильные свойства аллергена - Высокий уровень содержания в организме Ig. M и/или Ig. G - Высокий уровень содержания в организме комплемента - Высокий уровень экспрессии рецепторов к комплементу на мембранах клеток - Сниженная продукция С 1 -эстеразы, инактивирующей комплемент - Высокая активность клеток с цитотоксической активностью (ЕК, фагоцитов) - Врожденный ангионевротический отек Квинке - Гемолитическая анемия новорожденных - Реакции переливания крови - Лекарственная аллергия - Аутоиммунная гемолитическая анемия - Холодовая и тепловая аутореактивная аллергия - Синдром Гудпасчера - Прочие аутоиммунные болезни
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ФАЗА АЛЛЕРГИИ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО (II) ТИПА КЛЕТКА-МИШЕНЬ АГ, фиксированный на мембране клетки C 5 -конвертаза классического пути (С 4 b 2 a 3 b) Повреждающие механизмы Атакующий комппекс (С 5 b 6789) ФНО Ig. G 1, Ig. G 3 Ig. M, Ig. G 1 -3 С 3 а, С 5 а -О 2 - Н 2 О 2 NО Простагландины, лейкотриены С 3 -рецептор СD 16 Оксидазный комплекс Арахидоновая кислота Синтез ФНО ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ, МАКРОФАГИ, НЕЙТРОФИЛЫ
ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОКОМПЛЕКСНОГО МЕХАНИЗМА АЛЛЕРГИИ (III ТИП) ГНТ с иммунокомплексным механизмом развития Условия развития Клинические проявления - Одномоментное попадание в организм избыточных количеств антигена Аутоантигенная стимуляция иммунных процессов - Наличие в организме микроорганизмов с антигенной мимикрией - Низкий уровень гуморального иммунного ответа при персистенции вирусов - Фиксация антигенов в тканях - Наличие наследственной предрасположенности - Сывороточная болезнь Персистирующая инфекция: лепра, малярия, геморрагическая лихорадка Денге, вирусные гепатиты, стрептококковая инфекция, эндокардиты - Аутоиммунные заболевания, включая равматоидный артрит, системную красную волчанку, полимиозиты - Фермерское легкое и другия скопления антигена - Феномен Артюса
ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ С УЧАСТИЕМ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ G В НОРМЕ И АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ИММУНОКОМПЛЕКСНОГО (III) ТИПА Формирование ИК в форме крупных пространственных решеток и их элиминация через фагоцитоз или с участием комплемента При оптимальном cоотношении АГ и Ig. G При избытке АГ При избытке Ig. G Формирование ИК в форме избытка мелких комплексов при слабо эффективной элиминации
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ФАЗА АЛЛЕРГИИ ИММУНОКОМПЛЕКСНОГО (III) ТИПА Образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) Активация системы комплемента с образованием анафилотоксинов и активацией гранулоцитов Тромбоциты АТ ЦИК АГ Комплемент С 3 а и С 5 а Вазоактивные амины Нф Бф Энзимы Повреждение сосудистой стенки энзимами и микротромбообразование Рост проницаемости сосудистой стенки, выход ЦИК из сосудов с развитием периваскулярного воспаления
ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЛОКАЛИЗАЦИЮ ЦИК ПРИ АЛЛЕРГИИ ИММУНОКОМПЛЕКСНОГО (III) ТИПА ЦИК Артерия Высокое давление, создающее турбулентность и способствующее фильтрации ЦИК присоединяются к эритроцитам через С 1 R – рецептор к С 3 b-компоненту комплемента, транспортируются эритроцитами в печень, где активно поглощаются (элиминируются) купферовскими клетками (макрофагами) печени и/или моноцитами крови в б Фильтрация а Вена Капсула Способностью выходить за пределы сосудистой стенки обладают только мелкие ЦИК (а и б), но не крупные комплексы (в)
Главные особенности аллергических реакций немедленного типа: - Иммунологический механизм развития - Опосредованность антителами - Трехфазность течения аллергических реакций: наличие иммунологической, патохимической и патофизиологическлй стадий - Наличие клинических проявлений, сопровождающих иммунный процесс
Скачать презентацию УЧЕНИЕ ОБ АЛЛЕРГИИ И МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
ЛЕКЦИЯ-5.ppt