УЧЕНИЕ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА И

УЧЕНИЕ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА И ИММУНОРЕГУЛЯЦИИ Профессор И. П. Балмасова

ОСНОВНЫЕ ТИПЫ И ВЕДУЩИЕ КЛЕТКИ-ЭФФЕКТОРЫ КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА АНТИГЕН-ИНДУЦИРОВАННАЯ (СПЕЦИФИЧЕСКАЯ) ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ АНТИТЕЛОЗАВИСИМАЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ЕСТЕСТВЕННАЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ Th 1 Tctl ЕК Т-хелперы 1 -го типа Цитотоксические Т-лимфоциты Естественные киллеры

МЕХАНИЗМЫ СПЕЦИФИЧЕСКОГО РАСПОЗНАВАНИЯ АНТИГЕНА CD 4+ Т-ЛИМФОЦИТАМИ АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮ-ЩАЯ КЛЕТКА Антиген CD 40 CD 4+ T-ЛИМФОЦИТ (Т-хелпер) CD 40 L (CD 154) СD 3 MHC-II TCR 2 1 V CD 4 Цитокины микроокружения А К Т И В А Ц И Я Пролиферация Дифференцировка в эффекторную клетку Цитокины: ИЛ-2 ИФН ФУМ ФHO

ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА (IV ТИП) ГЗТ с клеточно-опосредованным механизмом развития Условия развития Клинические проявления - Попадание в организм аллергенов в гаптенной форме - Преобладание Th 1 -активационных процессов - Развитие инфекционного процесса, сопровождающегося нарушением фагоцитоза (в т. ч. внутриклеточным размножением патогена в макрофагах) - Низкий уровень гуморального иммунного ответа - Контактная аллергия - Туберкулиновая проба - Заболевания, вызываемые прокариотами с внутриклеточным паразитированием Заболевания, вызываемые микобактериями - Грибковые инфекции - Протозойные инфекции - Сифилис

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ГЗТ АГ ИФН ЕКT ИЛ-12 R 2 ДК Th 0 Th 1 ИЛ-12 АПК ИФН Мф 40 L 0 -CD CD 4 ИЛ-2 Эпителиоидная клетка Активированный Мф Усиление антигенпрезентирующих функций и образования активных форм кмслорода; секреция факторов, стимулирующих ангиогенез и фиброз; стимуляция клеточного апоптоза через ФНО Tctl Th 1 ИЛ-2 ИЛ-15 ИЛ-21 Th 1 Гигантская многоядерная клетка ГРАНУЛЕМА Th 1 Tctl ФУМ ТНФ Ограничение подвижности клеток, стимуляция их апоптоза, активация свертывающей системы крови, пирогенные эффекты

МИКРООРГАНИЗМЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ РАЗВИТИЕ ГЗТ ПРОСТЕЙШИЕ: Plasmodium spp. Toxoplasma gondii Leishmania spp. ГРИБЫ: Сandida albicans Histoplasma Cryptococcus neoformans СПИРОХЕТЫ: Treponema pallidum Borrelia burgdorferi ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПРОКАРИОТЫ: Rickettsia prowazeki Chlamydia trachomatis БАКТЕРИИ: Mycobacteria spp. Salmonella spp. Listeria monocytogenes Legionella pneumophilia Klebsiella pneumoniae Yersinia pestis Haemophilus influenzae Moraxella catharrhalis Bifidobacterium spp. Lactobacillus spp. Streptococcus pyogenes ВИРУСЫ: - натуральной оспы - кори - краснухи - простого и опоясывающего герпеса

МЕХАНИЗМЫ СПЕЦИФИЧЕСКОГО РАСПОЗНАВАНИЯ АНТИГЕНА CD 8+ Т-ЛИМФОЦИТАМИ ОПУХОЛЕВАЯ ИЛИ ИРУС- (ПАТО ГЕН-) ИНФИЦИРОВАННАЯ КЛЕТКА Антиген СD 2 LFA-3 (СD 58) ICAM-1 (СD 54) MHC-I CD 8+ T-ЛИМФОЦИТ (цитотоксический) LFA-1 (СD 11 a/CD 18) TCR 2 m 1 V 3 2 V СD 3 CD 8 Цитокины микроокружения А К Т И В А Ц И Я Пролиферация Дифференцицировка в эффекторную клетку Цитокины и цитолизины гранул ИЛ-2 ИФН ФHO перфорин гранзимы

МЕХАНИЗМЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ СИГНАЛОВ ДЛЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ КИЛЛЕРОВ (ЕК) СD 2 LFA-3 (СD 58) Антиген LFA-1 (СD 11 a/CD 18) ICAM-1 (СD 54) ЕСТЕСТВЕННЫЙ КИЛЛЕР NCR KIR ОПУХОЛЕВАЯ ИЛИ ВИРУС(ПАТОГЕН-) ИНФИЦИРОВАННАЯ КЛЕТКА MHC-I дефектный 2 m 1 3 2 CD 16 CD 56 Цитокины А К Т И В А Ц И Я Цитокины: ИФН ФHO Цитолизины гранул: перфорин гранзимы

ХАРАКТЕРИСТИКА РЕАКЦИЙ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ Антигениндуцированная цитотоксичность Мутантная, опухолевая или инфицированная клетка Естественная / антителозависимая цитотоксичность AГ + Ig. G + CD 16 ИФН / ЕК ИФН / TCR + AГ + MHC-I ИЛ-2 Tctl ИФНγ Секреция: ИФНγ ИЛ-2 ИФНγ ФНОα Активация Т-лимфоцитов и стимуляция клеточного иммунного ответа Лиганд + CD 56 или NCR Дегрануляция: Перфорин Гранзимы Гранулин ЦИТОЛИЗ И АПОПТОЗ МИШЕНЕЙ ЕК Секреция: ИФНγ ФНОα NO Активация ЕК и стимуляция клеточного иммунного ответа

МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ У Т-ЦТЛ И ЕСТЕСТВЕННЫХ КИЛЛЕРОВ Цитотоксичность Мембранный (перфоринзависимый, гранул-ассоциированный) механизм с участием перфорина, гранзимов, гранулизина содержащихся в гранулах, в присутствии ионов Са 2+ Дезинтеграция мембраны клетки-мишени с последующей дезинтеграцией ядра Окисью азота (NO) опосредованный механизм Апоптотический механизм с участием секретируемых молекул семейства ФНОα с участием мембранных молекул семейства ФНО Fsa. L, ТRAIL Дезинтеграция ядра и клеточных органелл при сохранении целостности мембраны клеткимишени

МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ В ПРОЦЕССАХ РАЗВИТИЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ИММУНИТЕТА Элиминация с помощью АТ Адсорбция вируса на рецепторе чувствительной клетке, возможность его распознавания ЕК Проникновение вируса в клетку Раздевание вируса в клетке, высвобождение НК, синтез клеткой ИФН / В и р у с Высвобождение вируса из клетки, возможность ее цитолитического повреждения с участием ЕК и Tctl, как и других клеток с адсорбированными вирусами ИФ Н / ЕК Th 1 ИФ Н , И Л-2 // Н ИФ ИФ лиз оли з Цит о Ц т Цитолиз: перфорин, гранзимы, ФНОα/β, NO ИФН / Tctl Ци тол из Репликация вирусных компонентов в пораженной клетке Эффекты ИФН / : активация Tctl и ЕК, предотвращение размножения вируса

МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ В ПРОЦЕССАХ РАЗВИТИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУНИТЕТА Опухолевая клетка, экспрессирующая опухолевые антигены в комплексе с MHC-I в отсутствие костимулирующих молекул или при блокаде АГ антителами Анергия Tctl (Th) Пролиферация и активация прочих Т-клеток MHC-I АГ TCR Tctl Опухолевая клетка, экспрессирующая опухолевые антигены в комплексе с MHC-I в присутствии костимулирующих молекул Секреция: ИЛ-2 ИФН ФHO Опухолевая клетка, экспрессирующая опухолевые антигены при отсутствии MHC-I, наличии костимуляции В 7/CD 80 СD 28 АГ NCR Tctl KIR ЕК Дегрануляция Перфорин Гранзимы Цитолиз опухолевых мишеней, находящихся в контакте с лимфоцитом ЕК ИЛ-2 В 7/CD 80 СD 28 Секреция: ИФН ФHO ЛАК Индукция ЛАК, способных к пролиферации и лизису как ЕК-чувствительных, так и ЕК-устойчивых опухолевых клеток

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА, ОСУЩЕСТВЛЯЕМАЯ АНТИГЕНАМИ АНТИГЕНЫ Природа Доза Липидсодержащие АГ Т-зависимые АГ Полисахаридные АГ Внутриклеточные патогены Белковые АГ Растворимые АГ ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ РЕГУЛЯТОРНЫЕ РЕАКЦИИ КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ Путь поступления В ы с о к а я Искусственное введение антигена неадекватным путем (внутривенно, в форме аэрозоли и т. д), но не подкожно или внутрикожно ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ АКТИВАТОРОВ ЛИМФОЦИТОВ ПРИМЕРЫ СУПЕРАНТИГЕНОВ: ДК MHC-II V TCR + Суперантиген (не требует процессинга) T ПОЛИКЛОНАЛЬНАЯ АКТИВАЦИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ Энтеротоксин Staphylococcus аureus Токсин токсического шока Staphylococcus аureus и Streptococcus pyogenes Campilobacter spp. Mycoplasma spp. Plasmodium spp. Тимуснезависимые антигены I типа (митоген фитолакки – PWM – pokeweed mitogen) T Тимуснезависимые антигены II типа (полисахариды с повторяющимися детерминантами) ПОЛИКЛОНАЛЬНАЯ АКТИВАЦИЯ ВЛИМФОЦИТОВ

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА, ОБЕСПЕЧИВАЕМАЯ ЕКТ Антиген может иметь не только белковую, но и липидную, и липополисахаридную природу, а антигенная детерминанта по структуре близка -галактозилцерамиду Антиген презентируется преимущественно дендритными клетками с участием СD 1 d, который близок по структуре MHC-I и экспрессируется также некоторыми опухолями ЕКТ имеют морфологию больших гранулярных лимфоцитов, экспрессируют инвариантный TCR, CD 3, а также CD 56, могут быть СD 4+/CD 8 -, CD 4 -/CD 8+, CD 4 -/CD 8 ЕКТ после антигенной стимуляции секретируют цитокины в очень больших количествах, регулируя соотношение клеток, отвечающих за гуморальный и клеточный иммунный ответ Антиген – аналог -галактозилцерамида ДК 2 -m 3 1 2 CD 1 d TCR или ЕКТ ИЛ-4 / ИФН , ИЛ-10 и др.

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА, ОСУЩЕСТВЛЯЕМАЯ Т-ЛИМФОЦИТАМИ ИЛ-4 ИЛ-10 СD 4+ Т-супрессорыочевидцы (не требуют АГстимуляции, Th 3 образуются из активированных CD 4+) Т-регуляторные клетки I типа (образуются Tr 1 предположительно из CD 8+) Т-супрессосоры контактного СD 4+/ действия CD 25+ СD 8+ ТФР ИЛ-10 ИФН Th 1 ДК Мф Th 0 Th 2 Ig. M+ B Ig. A+ B

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА, ОСУЩЕСТВЛЯЕМАЯ В-ЛИМФОЦИТАМИ И ЕК B Контактное взаимодействие CD 22 -CD 45 ЕК T Т CD 45 RO CD 28+ Т-клетки памяти Мф Т CD 45 RА CD 28 неиммуные Т-клетки Т CD 25+ CD 69+ активированные Т-клетки ДК Нф ИФН ИЛ-10 ЕК

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА, ОСУЩЕСТВЛЯЕМАЯ ИММУНОГЛОБУЛИНАМИ Ig. M B T Ig. G-мономер Ig. G ЕК ДК Мф s. Ig. A Ig. E Нф

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА ЧЕРЕЗ ИДИОТИП-АНТИИДИОТИПИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОК И АНТИТЕЛ Иммунизация Взаимодействие идиотип-антиидиотип АГ АГ ё Антитела к антигену ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ Антиидиотипические антитела Конкуренция антиидиотипа с антигеном

НЕЙРО-ЭНДОКРИННЫЙ КОНТРОЛЬ ИММУННОГО ОТВЕТА Тормозящие сигналы к передней доле гипофиза: -Дофамин (из дугообразного ядра) -Соматостатин (из перивентрикулярного ядра) Стимулирующие сигналы к передней доле гипофиза: -Тиреолиберин, фоллиберин, люлиберин (из преоптической области) -Кортиколиберин (из паравентрикулярного ядра) -Соматолиберин (из дугообразного и нижнего вентромедиального ядра) Гипоталамус Тахикинины Сигналы к задней доле гипофиза: -Окситоцин Вазопрессин Передняя доля гипофиза Задняя доля гипофиза Нейромедиаторы : - адренергические - холинергические - NANC – вазоактивные интестинальные (ВИП), кишечные, опиоидные пептиды Нервные волокна Тахикинины Вазопрессин Гормон роста АКТГ Тимус Тимпоэтин Протимозин Кора надпочечников Кортикостероиды Тиреотропный гормон Щитовидная железа Тироксин Трийодтиронин Фолликулостиму. Лютеинизи. Пролаклирующий гормон тин Секреторные клетки поджелудочной железы и кишечника Инсулин ВИП и пр. Бомбезин Семенники Андрогены Яичники Прогестерон Эстрогены Лф Иннервация первичных и вторичных органов иммунной системы